• -Enthält bis zu 9,7 mg/ml Natrium (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Enthält bis zu 9.7 mg/ml Natrium (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Injektionslösung in Durchstechflaschen zu 200 mg/2 ml und 500 mg/5 ml.
• +Injektionslösung in Durchstechflaschen zu 200 mg/2 ml und 500 mg/5 ml.
• -Aufhebung der durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade bei Patienten ab 2 Jahren.
• +Aufhebung der durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade bei Patienten ab 2 Jahren.
• -Die empfohlene Dosis zur Aufhebung einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade beträgt 4,0 mg/kg Körpergewicht bei 1-2 Post-Tetanic Counts (PTC). Die mediane Zeit bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 beträgt ca. 3 Minuten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Eine Dosis von 2,0 mg/kg wird empfohlen, falls eine Spontanerholung bis zum Wiedererlangen von zwei Reizantworten (T2) stattgefunden hat. Die mediane Dauer bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 beträgt ca. 2 Minuten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Verglichen mit der durch Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade, führt die Verabreichung der empfohlenen Dosierung für die routinemässige Aufhebung bei einer durch Rocuronium induzierten Blockade zu einer etwas kürzeren medianen Dauer bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9.
• +Die empfohlene Dosis zur Aufhebung einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade beträgt 4.0 mg/kg Körpergewicht bei 1-2 Post-Tetanic Counts (PTC). Die mediane Zeit bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0.9 beträgt ca. 3 Minuten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Eine Dosis von 2.0 mg/kg wird empfohlen, falls eine Spontanerholung bis zum Wiedererlangen von zwei Reizantworten (T2) stattgefunden hat. Die mediane Dauer bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0.9 beträgt ca. 2 Minuten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Verglichen mit der durch Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade, führt die Verabreichung der empfohlenen Dosierung für die routinemässige Aufhebung bei einer durch Rocuronium induzierten Blockade zu einer etwas kürzeren medianen Dauer bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0.9.
• -Falls nach der Verabreichung von Rocuronium eine klinische Notwendigkeit zur sofortigen Aufhebung der neuromuskulären Blockade besteht, wird eine Dosis von 16,0 mg/kg Sugammadex empfohlen.
• -Nach Verabreichung von 16,0 mg/kg Sugammadex, 3 Minuten nach einer Bolusinjektion von 1,2 mg/kg Rocuroniumbromid, beträgt die mediane Dauer bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 ungefähr 1,5 Minuten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Falls nach der Verabreichung von Rocuronium eine klinische Notwendigkeit zur sofortigen Aufhebung der neuromuskulären Blockade besteht, wird eine Dosis von 16.0 mg/kg Sugammadex empfohlen.
• +Nach Verabreichung von 16.0 mg/kg Sugammadex, 3 Minuten nach einer Bolusinjektion von 1.2 mg/kg Rocuroniumbromid, beträgt die mediane Dauer bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0.9 ungefähr 1.5 Minuten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Für den seltenen Fall eines postoperativen Wiederauftretens einer neuromuskulären Blockade (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) nach einer initialen Gabe von 2 mg/kg oder 4 mg/kg Sugammadex, wird eine erneute Gabe von 4 mg/kg empfohlen. Es kann erforderlich sein, den Patienten künstlich zu beatmen. Nach einer zweiten Gabe von Sugammadex sollte der Patient eng überwacht werden, um eine dauerhafte Rückkehr der neuromuskulären Funktion sicherzustellen.
• +Für den seltenen Fall eines postoperativen Wiederauftretens einer neuromuskulären Blockade (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) nach einer initialen Gabe von 2 mg/kg oder 4 mg/kg Sugammadex, wird eine erneute Gabe von 4 mg/kg empfohlen. Es kann erforderlich sein, den Patienten künstlich zu beatmen. Nach einer zweiten Gabe von Sugammadex sollte der Patient eng überwacht werden, um eine dauerhafte Rückkehr der neuromuskulären Funktion sicherzustellen.
• -Bei adipösen Patienten, einschliesslich morbid adipöser Patienten (Body-Mass-Index ≥40 kg/m2), sollte die Sugammadex-Dosis auf dem tatsächlichen Körpergewicht basieren. Es gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene.
• +Bei adipösen Patienten, einschliesslich morbid adipöser Patienten (Body-Mass-Index ≥40 kg/m2), sollte die Sugammadex-Dosis auf dem tatsächlichen Körpergewicht basieren. Es gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene.
• -Bei leichter oder mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min) gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz einschliesslich dialysepflichtigen Patienten (CrCl<30 ml/min) wird nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei leichter oder mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min) gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz einschliesslich dialysepflichtigen Patienten (CrCl<30 ml/min) wird nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene, obwohl die Zeit bis zur Erholung bei älteren Patienten im Allgemeinen länger zu sein scheint. Nach Verabreichung von Sugammadex bei Wiedererlangen von T2 nach einer durch Rocuronium induzierten neuromuskulären Blockade, betrug die mediane Dauer bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 bei Erwachsenen (18-64 Jahre) 2,2 Minuten, bei älteren Patienten (65-74 Jahre) 2,6 Minuten und bei sehr alten Patienten (75 Jahre und mehr) 3,6 Minuten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Es gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene, obwohl die Zeit bis zur Erholung bei älteren Patienten im Allgemeinen länger zu sein scheint. Nach Verabreichung von Sugammadex bei Wiedererlangen von T2 nach einer durch Rocuronium induzierten neuromuskulären Blockade, betrug die mediane Dauer bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0.9 bei Erwachsenen (18-64 Jahre) 2.2 Minuten, bei älteren Patienten (65-74 Jahre) 2.6 Minuten und bei sehr alten Patienten (75 Jahre und mehr) 3.6 Minuten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Kinder und Jugendliche (ab 2 Jahren)
• -Sugammadex Fresenius i.v. 100 mg/ml kann auf 10 mg/ml verdünnt werden, um die Dosierungsgenauigkeit in der pädiatrischen Population zu erhöhen (siehe "Sonstige Hinweise" ).
• +Kinder und Jugendliche (ab 2 Jahren)
• +Sugammadex Fresenius i.v. 100 mg/ml kann auf 10 mg/ml verdünnt werden, um die Dosierungsgenauigkeit in der pädiatrischen Population zu erhöhen (siehe "Sonstige Hinweise" ).
• -Eine Dosis von 4 mg/kg Sugammadex wird empfohlen zur Aufhebung einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade bei 1-2 Post-Tetanic Counts (PTC).
• -Eine Dosis von 2 mg/kg Sugammadex wird empfohlen zur Aufhebung einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade bei Wiedererlangen von T2 (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Eine Dosis von 4 mg/kg Sugammadex wird empfohlen zur Aufhebung einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade bei 1-2 Post-Tetanic Counts (PTC).
• +Eine Dosis von 2 mg/kg Sugammadex wird empfohlen zur Aufhebung einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade bei Wiedererlangen von T2 (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die Erfahrung über die Anwendung von Sugammadex bei Kleinkindern (30 Tage bis 2 Jahre) ist sehr beschränkt. Eine Anwendung bei Neugeborenen (jünger als 30 Tage) wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Sugammadex bei Neugeborenen und Kleinkindern wird daher nicht empfohlen, bis weitere Daten verfügbar sind.
• +Die Anwendung von Sugammadex bei Neugeborenen und Kleinkindern ist nicht zugelassen.
• -Sugammadex sollte schnell (innerhalb von 10 Sekunden) intravenös verabreicht werden, vorzugsweise als einmalige Bolusinjektion, in einen bestehenden IV-Zugang (siehe "Sonstige Hinweise" ). In klinischen Studien wurde Sugammadex nur als einmalige Bolusinjektion verabreicht.
• +Sugammadex sollte schnell (innerhalb von 10 Sekunden) intravenös verabreicht werden, vorzugsweise als einmalige Bolusinjektion, in einen bestehenden IV-Zugang (siehe "Sonstige Hinweise" ). In klinischen Studien wurde Sugammadex nur als einmalige Bolusinjektion verabreicht.
• -In klinischen Studien bei mit Rocuronium oder Vecuronium behandelten Patienten (n=2022), in denen Sugammadex in der dem Grad der neuromuskulären Blockade empfohlenen Dosierung verabreicht wurde, wurde basierend auf der neuromuskulären Überwachung oder dem klinischen Befund ein Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade mit einer Inzidenz von 0,20% beobachtet. Tiefere Dosierungen als die empfohlenen können zu einem erhöhten Risiko für das Wiederauftreten einer neuromuskulären Blockade nach initialer Aufhebung führen und sollten deshalb nicht verwendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +In klinischen Studien bei mit Rocuronium oder Vecuronium behandelten Patienten (n=2022), in denen Sugammadex in der dem Grad der neuromuskulären Blockade empfohlenen Dosierung verabreicht wurde, wurde basierend auf der neuromuskulären Überwachung oder dem klinischen Befund ein Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade mit einer Inzidenz von 0.20% beobachtet. Tiefere Dosierungen als die empfohlenen können zu einem erhöhten Risiko für das Wiederauftreten einer neuromuskulären Blockade nach initialer Aufhebung führen und sollten deshalb nicht verwendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Tabelle 1: Erneute Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach routinemässiger Aufhebung der neuromuskulären Blockade bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (bis zu 4 mg/kg Sugammadex)
• -Minimale Wartezeit Neuromuskulärer Blocker und zu verabreichende Dosis
• -5 Minuten 1,2 mg/kg Rocuronium
• -4 Stunden 0,6 mg/kg Rocuronium oder0,1 mg/kg Vecuronium
• +Tabelle 1: Erneute Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach routinemässiger Aufhebung der neuromuskulären Blockade bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (bis zu 4 mg/kg Sugammadex)
• + Minimale Wartezeit Neuromuskulärer Blocker und zu verabreichende Dosis
• +5 Minuten 1.2 mg/kg Rocuronium
• +4 Stunden 0.6 mg/kg Rocuronium oder0.1 mg/kg Vecuronium
• - 
• -Wenn Rocuronium 1,2 mg/kg innerhalb von 30 Minuten nach Aufhebung der neuromuskulären Blockade mit Sugammadex verabreicht wird, kann das Einsetzen der neuromuskulären Blockade bis zu ca. 4 Minuten verzögert und die Dauer der neuromuskulären Blockade auf bis zu ca. 15 Minuten verkürzt sein.
• -Gemäss pharmakokinetischen Modellrechnungen sollte bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung die empfohlene Wartezeit nach der routinemässigen Aufhebung der neuromuskulären Blockade mit Sugammadex bis zur erneuten Verabreichung von 0,6 mg/kg Rocuronium oder 0,1 mg/kg Vecuronium ≥24 Stunden betragen. Falls eine kürzere Wartezeit dringend erforderlich ist, sollte die Rocuronium Dosis zur Erzielung einer erneuten neuromuskulären Blockade 1,2 mg/kg betragen.
• -Erneute Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach sofortiger Aufhebung der neuromuskulären Blockade (16 mg/kg Sugammadex):
• -Für diese sehr seltenen Fälle wird eine Wartezeit von ≥24 Stunden empfohlen.
• +Wenn Rocuronium 1.2 mg/kg innerhalb von 30 Minuten nach Aufhebung der neuromuskulären Blockade mit Sugammadex verabreicht wird, kann das Einsetzen der neuromuskulären Blockade bis zu ca. 4 Minuten verzögert und die Dauer der neuromuskulären Blockade auf bis zu ca. 15 Minuten verkürzt sein.
• +Gemäss pharmakokinetischen Modellrechnungen sollte bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung die empfohlene Wartezeit nach der routinemässigen Aufhebung der neuromuskulären Blockade mit Sugammadex bis zur erneuten Verabreichung von 0.6 mg/kg Rocuronium oder 0.1 mg/kg Vecuronium ≥24 Stunden betragen. Falls eine kürzere Wartezeit dringend erforderlich ist, sollte die Rocuronium Dosis zur Erzielung einer erneuten neuromuskulären Blockade 1.2 mg/kg betragen.
• +Erneute Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach sofortiger Aufhebung der neuromuskulären Blockade (16 mg/kg Sugammadex):
• +Für diese sehr seltenen Fälle wird eine Wartezeit von ≥24 Stunden empfohlen.
• -Die Anwendung von Sugammadex bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz einschliesslich Dialysepatienten (CrCl <30 ml/min) wird nicht empfohlen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Die Anwendung von Sugammadex bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz einschliesslich Dialysepatienten (CrCl<30 ml/min) wird nicht empfohlen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Durch die Verabreichung gewisser Arzneimittel nach Sugammadex könnten theoretisch Rocuronium oder Vecuronium aus Sugammadex verdrängt werden. Interaktionen durch Verdrängung sind derzeit nur für wenige Substanzen zu erwarten (Toremifen und Fusidinsäure, siehe "Interaktionen" ). Dies kann ein Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade zur Folge haben. In dieser Situation muss der Patient künstlich beatmet werden. Bei Infusionen sollte die Verabreichung des Arzneimittels gestoppt werden, welches die Verdrängung verursacht hat. In Situationen, in denen mögliche Wechselwirkungen zu erwarten sind, sollten Patienten nach parenteraler Verabreichung eines anderen Arzneimittels, die innerhalb von 7,5 Stunden nach Verabreichung von Sugammadex erfolgt, sorgfältig (für etwa 15 Minuten) hinsichtlich Anzeichen eines Wiederauftretens der neuromuskulären Blockade überwacht werden.
• +Durch die Verabreichung gewisser Arzneimittel nach Sugammadex könnten theoretisch Rocuronium oder Vecuronium aus Sugammadex verdrängt werden. Interaktionen durch Verdrängung sind derzeit nur für wenige Substanzen zu erwarten (Toremifen und Fusidinsäure, siehe "Interaktionen" ). Dies kann ein Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade zur Folge haben. In dieser Situation muss der Patient künstlich beatmet werden. Bei Infusionen sollte die Verabreichung des Arzneimittels gestoppt werden, welches die Verdrängung verursacht hat. In Situationen, in denen mögliche Wechselwirkungen zu erwarten sind, sollten Patienten nach parenteraler Verabreichung eines anderen Arzneimittels, die innerhalb von 7.5 Stunden nach Verabreichung von Sugammadex erfolgt, sorgfältig (für etwa 15 Minuten) hinsichtlich Anzeichen eines Wiederauftretens der neuromuskulären Blockade überwacht werden.
• -In einer Studie mit Probanden verlängerten Dosierungen von 4 mg/kg und 16 mg/kg Sugammadex die mittlere aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) maximal um 17-22% und die Prothrombinzeit (PT[INR]) um 11-22%. Diese begrenzten mittleren aPTT und PT[INR] Verlängerungen waren von kurzer Dauer (≤30 Minuten). Basierend auf klinischen Daten (n=3519) gab es keinen klinisch relevanten Effekt auf die Inzidenz von peri- oder post-operativen Blutungskomplikationen, wenn Sugammadex alleine oder in Kombination mit Antikoagulantien gegeben wurde.
• -In einer Studie bei 1184 Patienten mit einem chirurgischen Eingriff, die gleichzeitig mit einem Antikoagulans behandelt wurden, wurde ein geringer und vorübergehender Anstieg der aPTT um 5,5% bzw. der PT[INR] um 3,0% in der Stunde nach Verabreichung von Sugammadex 4 mg/kg beobachtet, was in der Studie nicht zu einem klinisch evidenten erhöhten Blutungsrisiko führte.
• +In einer Studie mit Probanden verlängerten Dosierungen von 4 mg/kg und 16 mg/kg Sugammadex die mittlere aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) maximal um 17-22% und die Prothrombinzeit (PT[INR]) um 11-22%. Diese begrenzten mittleren aPTT und PT[INR] Verlängerungen waren von kurzer Dauer (≤30 Minuten). Basierend auf klinischen Daten (n=3519) gab es keinen klinisch relevanten Effekt auf die Inzidenz von peri- oder post-operativen Blutungskomplikationen, wenn Sugammadex alleine oder in Kombination mit Antikoagulantien gegeben wurde.
• +In einer Studie bei 1184 Patienten mit einem chirurgischen Eingriff, die gleichzeitig mit einem Antikoagulans behandelt wurden, wurde ein geringer und vorübergehender Anstieg der aPTT um 5.5% bzw. der PT[INR] um 3.0% in der Stunde nach Verabreichung von Sugammadex 4 mg/kg beobachtet, was in der Studie nicht zu einem klinisch evidenten erhöhten Blutungsrisiko führte.
• -die Cumarin-Derivate erhalten und eine INR über 3,5 haben;
• -die Antikoagulantien anwenden und eine Dosierung von 16 mg/kg Sugammadex erhalten.
• +die Cumarin-Derivate erhalten und eine INR über 3.5 haben;
• +die Antikoagulantien anwenden und eine Dosierung von 16 mg/kg Sugammadex erhalten.
• -Da das Blutungsrisiko bei Sugammadex Dosierungen >4 mg/kg nicht systematisch untersucht worden ist, sollten die Koagulationsparameter bei Patienten mit bekannter Koagulopathie und antikoagulierten Patienten, die eine Sugammadex Dosis von 16 mg/kg erhalten, gemäss der routinemässigen klinischen Praxis sorgfältig überwacht werden.
• +Da das Blutungsrisiko bei Sugammadex Dosierungen >4 mg/kg nicht systematisch untersucht worden ist, sollten die Koagulationsparameter bei Patienten mit bekannter Koagulopathie und antikoagulierten Patienten, die eine Sugammadex Dosis von 16 mg/kg erhalten, gemäss der routinemässigen klinischen Praxis sorgfältig überwacht werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält bis zu 9,7 mg Natrium pro ml, entsprechend 0,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.
• +Dieses Arzneimittel enthält bis zu 9.7 mg Natrium pro ml, entsprechend 0.5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.
• -Bei Toremifen, das eine relativ hohe Bindungsaffinität für Sugammadex besitzt und bei dem relativ hohe Plasmakonzentrationen vorhanden sein können, kann eine gewisse Verdrängung von Vecuronium oder Rocuronium aus dem Komplex mit Sugammadex auftreten. Das Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 kann daher bei Patienten, welche Toremifen am gleichen Tag der Operation erhalten haben, verlängert sein.
• +Bei Toremifen, das eine relativ hohe Bindungsaffinität für Sugammadex besitzt und bei dem relativ hohe Plasmakonzentrationen vorhanden sein können, kann eine gewisse Verdrängung von Vecuronium oder Rocuronium aus dem Komplex mit Sugammadex auftreten. Das Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0.9 kann daher bei Patienten, welche Toremifen am gleichen Tag der Operation erhalten haben, verlängert sein.
• -Die Verabreichung von Fusidinsäure in der präoperativen Phase kann die Erholung der T4/T1-Ratio auf 0,9 verzögern. In der postoperativen Phase wird kein Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade erwartet, da Fusidinsäure über mehrere Stunden infundiert wird und die Blutspiegel über 2-3 Tage kumulieren. Zur erneuten Verabreichung von Sugammadex siehe "Dosierung/Anwendung" .
• +Die Verabreichung von Fusidinsäure in der präoperativen Phase kann die Erholung der T4/T1-Ratio auf 0.9 verzögern. In der postoperativen Phase wird kein Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade erwartet, da Fusidinsäure über mehrere Stunden infundiert wird und die Blutspiegel über 2-3 Tage kumulieren. Zur erneuten Verabreichung von Sugammadex siehe "Dosierung/Anwendung" .
• -In einem PK/PD-Simulationsmodell wurde festgestellt, dass bei der Gabe von 4 mg/kg Sugammadex der Gestagen-Spiegel soweit reduziert wird (34% der AUC), wie wenn eine Tagesdosis des oralen Kontrazeptivums 12 Stunden zu spät eingenommen wurde, was zu einer Wirksamkeitsabschwächung führen kann. Bei Estrogenen ist der zu erwartende Effekt geringer. Daher wird die Anwendung einer Bolusinjektion von Sugammadex als äquivalent zu einer vergessenen Tagesdosis des hormonalen oralen Kontrazeptivums (entweder kombiniert oder nur Gestagen) angesehen. Falls ein orales Kontrazeptivum am Tag der Operation verabreicht wird, sollte für Massnahmen auf die Packungsbeilage (Ratschlag hinsichtlich vergessener Dosis) des oralen Kontrazeptivums Bezug genommen werden.
• -Im Falle von nicht-oralen hormonalen Kontrazeptiva muss die Patientin eine zusätzliche barrierebildende Verhütungsmethode während den nächsten 7 Tagen anwenden. Zusätzlich soll auf die Angaben in der Packungsbeilage des Kontrazeptivums verwiesen werden.
• +In einem PK/PD-Simulationsmodell wurde festgestellt, dass bei der Gabe von 4 mg/kg Sugammadex der Gestagen-Spiegel soweit reduziert wird (34% der AUC), wie wenn eine Tagesdosis des oralen Kontrazeptivums 12 Stunden zu spät eingenommen wurde, was zu einer Wirksamkeitsabschwächung führen kann. Bei Estrogenen ist der zu erwartende Effekt geringer. Daher wird die Anwendung einer Bolusinjektion von Sugammadex als äquivalent zu einer vergessenen Tagesdosis des hormonalen oralen Kontrazeptivums (entweder kombiniert oder nur Gestagen) angesehen. Falls ein orales Kontrazeptivum am Tag der Operation verabreicht wird, sollte für Massnahmen auf die Packungsbeilage (Ratschlag hinsichtlich vergessener Dosis) des oralen Kontrazeptivums Bezug genommen werden.
• +Im Falle von nicht-oralen hormonalen Kontrazeptiva muss die Patientin eine zusätzliche barrierebildende Verhütungsmethode während den nächsten 7 Tagen anwenden. Zusätzlich soll auf die Angaben in der Packungsbeilage des Kontrazeptivums verwiesen werden.
• -Eine Beeinflussung des Serum-Progesteron-Tests wurde bei Sugammadex-Plasmakonzentrationen von 100 μg/ml (Plasmaspitzenspiegel nach Bolusinjektion von 8 mg/kg) beobachtet.
• -In einer Studie mit Probanden verlängerten Dosierungen von 4 mg/kg und 16 mg/kg Sugammadex die mittlere aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) maximal um 17-22% und die Prothrombinzeit (PT[INR]) um 11-22%. In allen Fällen war diese leichte Verlängerung von kurzer Dauer (≤30 Minuten).
• +Eine Beeinflussung des Serum-Progesteron-Tests wurde bei Sugammadex-Plasmakonzentrationen von 100 μg/ml (Plasmaspitzenspiegel nach Bolusinjektion von 8 mg/kg) beobachtet.
• +In einer Studie mit Probanden verlängerten Dosierungen von 4 mg/kg und 16 mg/kg Sugammadex die mittlere aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) maximal um 17-22% und die Prothrombinzeit (PT[INR]) um 11-22%. In allen Fällen war diese leichte Verlängerung von kurzer Dauer (≤30 Minuten).
• -Bei Ratten wird maximal 0,22% der verabreichten Sugammadex-Dosis in die Milch ausgeschieden. Mit abnehmendem Plasmaspiegel sinkt auch der Gehalt in der Milch. Mit der Milch aufgenommenes Sugammadex hat keinen Einfluss auf Überlebens-, Körpergewichts-, physische, Verhaltens- oder Entwicklungsparameter, welche bei neugeborenen Ratten in peri- und postnatalen Entwicklungsstudien untersucht wurden. Die Ausscheidung von Sugammadex in die Muttermilch bei Menschen wurde nicht geprüft. Basierend auf präklinischen Daten ist eine solche Ausscheidung allerdings zu erwarten. Die Anwendung von Sugammadex während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
• +Bei Ratten wird maximal 0.22% der verabreichten Sugammadex-Dosis in die Milch ausgeschieden. Mit abnehmendem Plasmaspiegel sinkt auch der Gehalt in der Milch. Mit der Milch aufgenommenes Sugammadex hat keinen Einfluss auf Überlebens-, Körpergewichts-, physische, Verhaltens- oder Entwicklungsparameter, welche bei neugeborenen Ratten in peri- und postnatalen Entwicklungsstudien untersucht wurden. Die Ausscheidung von Sugammadex in die Muttermilch bei Menschen wurde nicht geprüft. Basierend auf präklinischen Daten ist eine solche Ausscheidung allerdings zu erwarten. Die Anwendung von Sugammadex während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
• -Die Sicherheit von Sugammadex wurde bei 3519 Versuchspersonen anhand der gepoolten Phase I bis III Sicherheits-Datenbank evaluiert.
• -In der Untergruppe der gepoolten, Placebo-kontrollierten Studien, in denen die Versuchspersonen eine Anästhesie und/oder neuromuskuläre Blocker erhielten (1078 Patienten mit Sugammadex versus 544 mit Placebo), traten die folgenden unerwünschten Wirkungen auf:
• -Tabelle 2: Prozent der Patientenexpositionen mit unerwünschten Reaktionen mit einer Inzidenz ≥2% und mindestens doppelt so häufig im Vergleich zu Placebo, die eine Anästhesie und/oder neuromuskuläre Blocker in gepoolten, Placebo-kontrollierten Studien der Phase I bis III erhalten haben
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Sugammadex Placebo
• +Die Sicherheit von Sugammadex wurde bei 3519 Versuchspersonen anhand der gepoolten Phase I bis III Sicherheits-Datenbank evaluiert.
• +In der Untergruppe der gepoolten, Placebo-kontrollierten Studien, in denen die Versuchspersonen eine Anästhesie und/oder neuromuskuläre Blocker erhielten (1078 Patienten mit Sugammadex versus 544 mit Placebo), traten die folgenden unerwünschten Wirkungen auf:
• +Tabelle 2: Prozent der Patientenexpositionen mit unerwünschten Reaktionen mit einer Inzidenz ≥2% und mindestens doppelt so häufig im Vergleich zu Placebo, die eine Anästhesie und/oder neuromuskuläre Blocker in gepoolten, Placebo-kontrollierten Studien der Phase I bis III erhalten haben
• + Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Sugammadex Placebo
• - 
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden basierend auf gepoolten Sicherheitsdaten aus Placebo-kontrollierten Phase I bis III klinischen Studien berichtet:
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden basierend auf gepoolten Sicherheitsdaten aus Placebo-kontrollierten Phase I bis III klinischen Studien berichtet:
• -In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurde die Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen bei Probanden untersucht, die bis zu drei wiederholte Dosierungen von Placebo (n=76), Sugammadex 4 mg/kg (n=151) oder Sugammadex 16 mg/kg (n=148) erhielten. Berichte vermuteter Hypersensitivitätsreaktionen wurden von einem verblindeten Komitee beurteilt. Die Inzidenz von bestätigten Hypersensitivitätsreaktionen betrug 1,3% in der Placebogruppe, 6,6% in der Gruppe mit Sugammadex 4 mg/kg und 9,5% in der Gruppe mit Sugammadex 16 mg/kg. Es gab keine Berichte von Anaphylaxie nach Placebo oder Sugammadex 4 mg/kg. Ein einzelner Fall einer bestätigten Anaphylaxie trat nach der ersten Dosis von Sugammadex 16 mg/kg auf (Inzidenz 0,7%). Es gab keine Evidenz für einen Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrades von Hypersensitivitätsreaktionen bei wiederholter Verabreichung von Sugammadex.
• -In einer früheren Studie mit ähnlichem Design gab es drei bestätigte Fälle von Anaphylaxie, alle nach Sugammadex 16 mg/kg (Inzidenz 2,0%).
• +In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurde die Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen bei Probanden untersucht, die bis zu drei wiederholte Dosierungen von Placebo (n=76), Sugammadex 4 mg/kg (n=151) oder Sugammadex 16 mg/kg (n=148) erhielten. Berichte vermuteter Hypersensitivitätsreaktionen wurden von einem verblindeten Komitee beurteilt. Die Inzidenz von bestätigten Hypersensitivitätsreaktionen betrug 1.3% in der Placebogruppe, 6.6% in der Gruppe mit Sugammadex 4 mg/kg und 9.5% in der Gruppe mit Sugammadex 16 mg/kg. Es gab keine Berichte von Anaphylaxie nach Placebo oder Sugammadex 4 mg/kg. Ein einzelner Fall einer bestätigten Anaphylaxie trat nach der ersten Dosis von Sugammadex 16 mg/kg auf (Inzidenz 0.7%). Es gab keine Evidenz für einen Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrades von Hypersensitivitätsreaktionen bei wiederholter Verabreichung von Sugammadex.
• +In einer früheren Studie mit ähnlichem Design gab es drei bestätigte Fälle von Anaphylaxie, alle nach Sugammadex 16 mg/kg (Inzidenz 2.0%).
• +In Berichten nach der Markteinführung wurden Überempfindlichkeitsreaktionen sowohl für Sugammadex als auch für den Sugammadex-Rocuronium-Komplex beobachtet.
• +
• -In Studien bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren war das Sicherheitsprofil von Sugammadex (bis zu 4 mg/kg) im Allgemeinen ähnlich zu demjenigen bei Erwachsenen.
• +In Studien bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren war das Sicherheitsprofil von Sugammadex (bis zu 4 mg/kg) im Allgemeinen ähnlich zu demjenigen bei Erwachsenen.
• -In einer klinischen Studie mit morbid adipösen Patienten war das Sicherheitsprofil im Allgemeinen ähnlich zu demjenigen bei erwachsenen Patienten in gepoolten Studien der Phase I bis III (siehe Tabelle 2).
• +In einer klinischen Studie mit morbid adipösen Patienten war das Sicherheitsprofil im Allgemeinen ähnlich zu demjenigen bei erwachsenen Patienten in gepoolten Studien der Phase I bis III (siehe Tabelle 2).
• -In einer Studie an Patienten, die als American Society of Anesthesiologists (ASA)-Klasse 3 oder 4 (Patienten mit schwerer systemischer Erkrankung oder Patienten mit schwerer systemischer Erkrankung, die eine ständige Lebensgefahr darstellt) eingestuft wurden, war das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten der ASA-Klassen 3 und 4 im Allgemeinen dem von erwachsenen Patienten in gepoolten Phase I bis III Studien ähnlich (siehe Tabelle oben). Siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" .
• +In einer Studie an Patienten, die als American Society of Anesthesiologists (ASA)-Klasse 3 oder 4 (Patienten mit schwerer systemischer Erkrankung oder Patienten mit schwerer systemischer Erkrankung, die eine ständige Lebensgefahr darstellt) eingestuft wurden, war das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten der ASA-Klassen 3 und 4 im Allgemeinen dem von erwachsenen Patienten in gepoolten Phase I bis III Studien ähnlich (siehe Tabelle oben). Siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" .
• -In klinischen Studien wurde 1 Fall einer versehentlichen Überdosierung mit 40 mg/kg ohne signifikante Nebenwirkungen berichtet. Eine Verträglichkeitsstudie beim Menschen hat gezeigt, dass Sugammadex-Dosen bis zu 96 mg/kg gut verträglich sind.
• -Sugammadex kann durch Hämodialyse mit einem High-Flux Filter eliminiert werden, nicht aber mit einem Low-Flux Filter. Gemäss klinischen Studien mit 4,0 mg/kg Sugammadex wird die Sugammadex-Konzentration im Plasma durch einen High-Flux Filter während einer 3- bis 6-stündigen Dialyse um 60-70% reduziert.
• +In klinischen Studien wurde 1 Fall einer versehentlichen Überdosierung mit 40 mg/kg ohne signifikante Nebenwirkungen berichtet. Eine Verträglichkeitsstudie beim Menschen hat gezeigt, dass Sugammadex-Dosen bis zu 96 mg/kg gut verträglich sind.
• +Sugammadex kann durch Hämodialyse mit einem High-Flux Filter eliminiert werden, nicht aber mit einem Low-Flux Filter. Gemäss klinischen Studien mit 4.0 mg/kg Sugammadex wird die Sugammadex-Konzentration im Plasma durch einen High-Flux Filter während einer 3- bis 6-stündigen Dialyse um 60-70% reduziert.
• -In Dosis-Wirkungsstudien, nach Induktion der neuromuskulären Blockaden durch Rocuronium (0,6, 0,9, 1,0 und 1,2 mg/kg Rocuroniumbromid mit und ohne Erhaltungsdosen) und Vecuronium (0,1 mg/kg Vecuroniumbromid mit und ohne Erhaltungsdosen), wurde Sugammadex in Dosen zwischen 0,5 mg/kg bis 16 mg/kg zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Relaxation und bei unterschiedlichen Relaxationsgraden verabreicht. In diesen Studien wurde eine klare Dosis-Wirkungsbeziehung beobachtet.
• +In Dosis-Wirkungsstudien, nach Induktion der neuromuskulären Blockaden durch Rocuronium (0.6, 0.9, 1.0 und 1.2 mg/kg Rocuroniumbromid mit und ohne Erhaltungsdosen) und Vecuronium (0.1 mg/kg Vecuroniumbromid mit und ohne Erhaltungsdosen), wurde Sugammadex in Dosen zwischen 0.5 mg/kg bis 16 mg/kg zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Relaxation und bei unterschiedlichen Relaxationsgraden verabreicht. In diesen Studien wurde eine klare Dosis-Wirkungsbeziehung beobachtet.
• -In einer pivotalen Studie wurden Patienten nach dem Zufallsprinzip der Rocuronium oder Vecuronium Gruppe zugeordnet. Nach der letzten Dosis von Rocuronium oder Vecuronium wurden bei 1-2 PTCs 4,0 mg/kg Sugammadex oder 70 μg/kg Neostigmin in einer randomisierten Reihenfolge verabreicht. Die Dauer (in Minuten) vom Beginn der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 betrug:
• -Tabelle 3: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bei tiefer neuromuskulärer Blockade (1 bis 2 PTCs) nach Gabe von Rocuronium oder Vecuronium bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9
• -Neuromuskulärer Blocker Behandlungsschema
• -Sugammadex(4,0 mg/kg) Neostigmin(70 µg/kg)
• +In einer pivotalen Studie wurden Patienten nach dem Zufallsprinzip der Rocuronium oder Vecuronium Gruppe zugeordnet. Nach der letzten Dosis von Rocuronium oder Vecuronium wurden bei 1-2 PTCs 4.0 mg/kg Sugammadex oder 70 μg/kg Neostigmin in einer randomisierten Reihenfolge verabreicht. Die Dauer (in Minuten) vom Beginn der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0.9 betrug:
• +Tabelle 3: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bei tiefer neuromuskulärer Blockade (1 bis 2 PTCs) nach Gabe von Rocuronium oder Vecuronium bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0.9
• + Neuromuskulärer Blocker Behandlungsschema
• +Sugammadex(4.0 mg/kg) Neostigmin(70 µg/kg)
• -Median (Minuten) 2,7 49,0
• -Streuung 1,2-16,1 13,3-145,7
• +Median (Minuten) 2.7 49.0
• +Streuung 1.2-16.1 13.3-145.7
• -Median (Minuten) 3,3 49,9
• -Streuung 1,4-68,4 46,0-312,7
• +Median (Minuten) 3.3 49.9
• +Streuung 1.4-68.4 46.0-312.7
• - 
• -In einer anderen pivotalen Studie wurden Patienten nach dem Zufallsprinzip der Rocuronium oder Vecuronium Gruppe zugeordnet. Nach der letzten Dosis von Rocuronium oder Vecuronium wurden nach Wiedererlangen von T2 2,0 mg/kg Sugammadex oder 50 μg/kg Neostigmin in einer randomisierten Reihenfolge verabreicht. Die Dauer (in Minuten) vom Beginn der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bis zur Wiederherstellung der T4/T1 Ratio von 0,9 betrug:
• -Tabelle 4: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin nach Wiedererlangen von T2 nach Gabe von Rocuronium oder Vecuronium bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9
• -Neuromuskulärer Blocker Behandlungsschema
• -Sugammadex(2,0 mg/kg) Neostigmin(50 µg/kg)
• +In einer anderen pivotalen Studie wurden Patienten nach dem Zufallsprinzip der Rocuronium oder Vecuronium Gruppe zugeordnet. Nach der letzten Dosis von Rocuronium oder Vecuronium wurden nach Wiedererlangen von T2 2.0 mg/kg Sugammadex oder 50 μg/kg Neostigmin in einer randomisierten Reihenfolge verabreicht. Die Dauer (in Minuten) vom Beginn der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bis zur Wiederherstellung der T4/T1 Ratio von 0.9 betrug:
• +Tabelle 4: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin nach Wiedererlangen von T2 nach Gabe von Rocuronium oder Vecuronium bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0.9
• + Neuromuskulärer Blocker Behandlungsschema
• +Sugammadex(2.0 mg/kg) Neostigmin(50 µg/kg)
• -Median (Minuten) 1,4 17,6
• -Streuung 0,9-5,4 3,7-106,9
• +Median (Minuten) 1.4 17.6
• +Streuung 0.9-5.4 3.7-106.9
• -Median (Minuten) 2,1 18,96
• -Streuung 1,2-64,2 2,9-76,2
• +Median (Minuten) 2.1 18.96
• +Streuung 1.2-64.2 2.9-76.2
• - 
• -Die Aufhebung der Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade durch Sugammadex wurde mit der Aufhebung einer Cisatracurium-induzierten neuromuskulären Blockade durch Neostigmin verglichen. Nach Wiedererlangen von T2 wurde eine Dosis von 2,0 mg/kg Sugammadex oder 50 μg/kg Neostigmin verabreicht. Bei Sugammadex kam es zu einer schnelleren Aufhebung der Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade verglichen mit der Aufhebung der Cisatracurium-induzierten neuromuskulären Blockade durch Neostigmin.
• -Tabelle 5: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin nach Wiedererlangen von T2 nach Gabe von Rocuronium oder Cisatracurium bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9
• -Neuromuskulärer Blocker Behandlungsschema
• -Rocuronium und Sugammadex(2,0 mg/kg) Cisatracurium und Neostigmin(50 µg/kg)
• +Die Aufhebung der Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade durch Sugammadex wurde mit der Aufhebung einer Cisatracurium-induzierten neuromuskulären Blockade durch Neostigmin verglichen. Nach Wiedererlangen von T2 wurde eine Dosis von 2.0 mg/kg Sugammadex oder 50 μg/kg Neostigmin verabreicht. Bei Sugammadex kam es zu einer schnelleren Aufhebung der Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade verglichen mit der Aufhebung der Cisatracurium-induzierten neuromuskulären Blockade durch Neostigmin.
• +Tabelle 5: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin nach Wiedererlangen von T2 nach Gabe von Rocuronium oder Cisatracurium bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0.9
• + Neuromuskulärer Blocker Behandlungsschema
• +Rocuronium und Sugammadex(2.0 mg/kg) Cisatracurium und Neostigmin(50 µg/kg)
• -Median (Minuten) 1,9 7,2
• -Streuung 0,7-6,4 4,2-28,2
• +Median (Minuten) 1.9 7.2
• +Streuung 0.7-6.4 4.2-28.2
• - 
• -Die Dauer bis zur Erholung nach einer durch Succinylcholin (1,0 mg/kg) induzierten neuromuskulären Blockade wurde mit derjenigen verglichen, die mit Sugammadex (16 mg/kg), 3 Minuten nach 1,2 mg/kg Rocuronium verabreicht, erreicht wurde.
• -Tabelle 6: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Rocuronium und Sugammadex oder Succinylcholin bis zum Wiedererlangen von T1 10%
• -Neuromuskulärer Blocker Behandlungsschema
• -Rocuronium und Sugammadex(16,0 mg/kg) Succinylcholin(1,0 mg/kg)
• +Die Dauer bis zur Erholung nach einer durch Succinylcholin (1.0 mg/kg) induzierten neuromuskulären Blockade wurde mit derjenigen verglichen, die mit Sugammadex (16 mg/kg), 3 Minuten nach 1.2 mg/kg Rocuronium verabreicht, erreicht wurde.
• +Tabelle 6: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Rocuronium und Sugammadex oder Succinylcholin bis zum Wiedererlangen von T1 10%
• + Neuromuskulärer Blocker Behandlungsschema
• +Rocuronium und Sugammadex(16.0 mg/kg) Succinylcholin(1.0 mg/kg)
• -Median (Minuten) 4,2 7,1
• -Streuung 3,5-7,7 3,7-10,5
• +Median (Minuten) 4.2 7.1
• +Streuung 3.5-7.7 3.7-10.5
• - 
• -Die Analyse gepoolter Daten hat folgende Erholungszeiten bei der Verabreichung von 16 mg/kg Sugammadex nach Gabe von 1,2 mg/kg Rocuroniumbromid ergeben:
• -Tabelle 7: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex 3 Minuten nach Gabe von Rocuronium bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9, 0,8 oder 0,7
• - T4/T1 von 0,9 T4/T1 von 0,8 T4/T1 von 0,7
• +Die Analyse gepoolter Daten hat folgende Erholungszeiten bei der Verabreichung von 16 mg/kg Sugammadex nach Gabe von 1.2 mg/kg Rocuroniumbromid ergeben:
• +Tabelle 7: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex 3 Minuten nach Gabe von Rocuronium bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0.9, 0.8 oder 0.7
• + T4/T1 von 0.9 T4/T1 von 0.8 T4/T1 von 0.7
• -Median (Minuten) 1,5 1,3 1,1
• -Streuung 0,5-14,3 0,5-6,2 0,5-3,3
• +Median (Minuten) 1.5 1.3 1.1
• +Streuung 0.5-14.3 0.5-6.2 0.5-3.3
• - 
• -Niereninsuffizenz
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sugammadex bei chirurgischen Patienten mit und ohne schwere Niereninsuffizienz wurden in zwei offenen Studien verglichen. In der einen Studie wurde Sugammadex nach einer Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade (1-2 PTCs) gegeben (4 mg/kg, n=68). In der anderen Studie wurde Sugammadex nach Wiedererlangen von T2 verabreicht (2 mg/kg, n=30). Die Erholungszeit war für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz länger als für Patienten ohne Niereninsuffizienz (T4/T1 Ratio von 0,9: im Mittel 3:25 vs. 1:52 Minuten in der ersten Studie und 2:00 vs. 1:39 Minuten in der zweiten Studie; siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). In diesen Studien wurde für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz keine Restkurarisierung oder Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade berichtet.
• +Niereninsuffizienz
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sugammadex bei chirurgischen Patienten mit und ohne schwere Niereninsuffizienz wurden in zwei offenen Studien verglichen. In der einen Studie wurde Sugammadex nach einer Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade (1-2 PTCs) gegeben (4 mg/kg, n=68). In der anderen Studie wurde Sugammadex nach Wiedererlangen von T2 verabreicht (2 mg/kg, n=30). Die Erholungszeit war für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz länger als für Patienten ohne Niereninsuffizienz (T4/T1 Ratio von 0.9: im Mittel 3:25 vs. 1:52 Minuten in der ersten Studie und 2:00 vs. 1:39 Minuten in der zweiten Studie; siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). In diesen Studien wurde für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz keine Restkurarisierung oder Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade berichtet.
• -In drei klinischen Studien mit insgesamt n=287 Patienten, welche gezielt die QTc-Veränderung unter Sugammadex alleine, Sugammadex in Kombination mit Rocuronium oder Vecuronium sowie Sugammadex in Kombination mit Propofol oder Sevofluran untersuchten, kam es unter Sugammadex im Vergleich zu Plazebo nicht zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung der QT/QTc-Zeit. Die integrierten Befunde von EKG-Untersuchungen und unerwünschten Ereignissen aus Studien der Phase II bis III unterstützen diese Beobachtung.
• +In drei klinischen Studien mit insgesamt n=287 Patienten, welche gezielt die QTc-Veränderung unter Sugammadex alleine, Sugammadex in Kombination mit Rocuronium oder Vecuronium sowie Sugammadex in Kombination mit Propofol oder Sevofluran untersuchten, kam es unter Sugammadex im Vergleich zu Plazebo nicht zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung der QT/QTc-Zeit. Die integrierten Befunde von EKG-Untersuchungen und unerwünschten Ereignissen aus Studien der Phase II bis III unterstützen diese Beobachtung.
• -In einer Studie mit 188 Patienten, bei denen morbide Adipositas diagnostiziert wurde (Body-Mass-Index ≥40 kg/m2), wurde die Zeit bis zur Erholung von einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten moderaten oder tiefen neuromuskulären Blockade untersucht. Die Patienten erhielten 2 mg/kg oder 4 mg/kg Sugammadex, je nach Grad der Blockade, dosiert entweder nach dem tatsächlichen oder idealen Körpergewicht in zufälliger, doppelblinder Weise. Über die Tiefe der Blockade und des neuromuskulären Blockers gepoolt, war die mediane Zeit bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio ≥0,9 bei Patienten, die nach dem tatsächlichen Körpergewicht dosiert wurden, statistisch signifikant kürzer als bei Patienten, die nach dem idealen Körpergewicht dosiert wurden (1,8 vs. 3,3 Minuten; p<0,0001).
• +In einer Studie mit 188 Patienten, bei denen morbide Adipositas diagnostiziert wurde (Body-Mass-Index ≥40 kg/m2), wurde die Zeit bis zur Erholung von einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten moderaten oder tiefen neuromuskulären Blockade untersucht. Die Patienten erhielten 2 mg/kg oder 4 mg/kg Sugammadex, je nach Grad der Blockade, dosiert entweder nach dem tatsächlichen oder idealen Körpergewicht in zufälliger, doppelblinder Weise. Über die Tiefe der Blockade und des neuromuskulären Blockers gepoolt, war die mediane Zeit bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio ≥0.9 bei Patienten, die nach dem tatsächlichen Körpergewicht dosiert wurden, statistisch signifikant kürzer als bei Patienten, die nach dem idealen Körpergewicht dosiert wurden (1.8 vs. 3.3 Minuten; p<0.0001).
• -In einer Studie mit 331 Patienten, die als ASA-Klasse 3 oder 4 eingestuft wurden, wurde die Inzidenz von behandlungsbedingten Arrhythmien (Sinusbradykardie, Sinustachykardie oder andere Herzrhythmusstörungen) nach Verabreichung von Sugammadex untersucht.
• -Bei Patienten, die Sugammadex (2 mg/kg, 4 mg/kg oder 16 mg/kg) erhielten, war die Inzidenz von behandlungsbedingten Arrhythmien im Allgemeinen ähnlich wie bei Neostigmin (50 µg/kg bis zu 5 mg Maximaldosis) + Glycopyrrolat (10 µg/kg bis zu 1 mg Maximaldosis). Der Prozentsatz der Patienten mit behandlungsbedingter Sinusbradykardie war in der Sugammadex 2 mg/kg-Gruppe im Vergleich zur Neostigmin-Gruppe signifikant niedriger (p=0,026). Der Prozentsatz der Patienten mit behandlungsbedingter Sinustachykardie war in der Sugammadex-Gruppe mit 2 mg/kg und 4 mg/kg im Vergleich zur Neostigmin-Gruppe signifikant niedriger (p=0,007 bzw. 0,036). Das Sicherheitsprofil bei Patienten der ASA-Klassen 3 und 4 war im Allgemeinen dem von erwachsenen Patienten in gepoolten Phase I bis III Studien ähnlich, daher ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +In einer Studie mit 331 Patienten, die als ASA-Klasse 3 oder 4 eingestuft wurden, wurde die Inzidenz von behandlungsbedingten Arrhythmien (Sinusbradykardie, Sinustachykardie oder andere Herzrhythmusstörungen) nach Verabreichung von Sugammadex untersucht.
• +Bei Patienten, die Sugammadex (2 mg/kg, 4 mg/kg oder 16 mg/kg) erhielten, war die Inzidenz von behandlungsbedingten Arrhythmien im Allgemeinen ähnlich wie bei Neostigmin (50 µg/kg bis zu 5 mg Maximaldosis) + Glycopyrrolat (10 µg/kg bis zu 1 mg Maximaldosis). Der Prozentsatz der Patienten mit behandlungsbedingter Sinusbradykardie war in der Sugammadex 2 mg/kg-Gruppe im Vergleich zur Neostigmin-Gruppe signifikant niedriger (p=0.026). Der Prozentsatz der Patienten mit behandlungsbedingter Sinustachykardie war in der Sugammadex-Gruppe mit 2 mg/kg und 4 mg/kg im Vergleich zur Neostigmin-Gruppe signifikant niedriger (p=0.007 bzw. 0.036). Das Sicherheitsprofil bei Patienten der ASA-Klassen 3 und 4 war im Allgemeinen dem von erwachsenen Patienten in gepoolten Phase I bis III Studien ähnlich, daher ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In einer Studie mit 288 Patienten im Alter von 2 bis <17 Jahren wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Sugammadex im Vergleich zu Neostigmin zur Aufhebung einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade untersucht. Die Erholung von einer moderaten Blockade bis zu einem TOF-Ratio von ≥0,9 war in der der Gruppe mit Sugammadex 2 mg/kg signifikant schneller als in der Neostigmin-Gruppe (geometrischer Mittelwert: 1,6 Minuten für Sugammadex 2 mg/kg und 7,5 Minuten für Neostigmin, Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 0,22, 95% KI (0,16; 0,32), p<0,0001). Sugammadex 4 mg/kg erreichte eine Aufhebung einer tiefen Blockade innerhalb von 2,0 Minuten (geometrischer Mittelwert), was ähnlich zu den bei Erwachsenen beobachteten Resultaten ist. Diese Effekte waren über alle untersuchten Alterskohorten (2 bis <6; 6 bis <12; 12 bis <17 Jahre) und sowohl für Rocuronium als auch für Vecuronium konsistent (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +In einer Studie mit 288 Patienten im Alter von 2 bis <17 Jahren wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Sugammadex im Vergleich zu Neostigmin zur Aufhebung einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade untersucht. Die Erholung von einer moderaten Blockade bis zu einem TOF-Ratio von ≥0.9 war in der Gruppe mit Sugammadex 2 mg/kg signifikant schneller als in der Neostigmin-Gruppe (geometrischer Mittelwert: 1.6 Minuten für Sugammadex 2 mg/kg und 7.5 Minuten für Neostigmin, Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 0.22, 95% KI (0.16; 0.32), p<0.0001). Sugammadex 4 mg/kg erreichte eine Aufhebung einer tiefen Blockade innerhalb von 2.0 Minuten (geometrischer Mittelwert), was ähnlich zu den bei Erwachsenen beobachteten Resultaten ist. Diese Effekte waren über alle untersuchten Alterskohorten (2 bis <6; 6 bis <12; 12 bis <17 Jahre) und sowohl für Rocuronium als auch für Vecuronium konsistent (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Das beobachtete Steady-State-Verteilungsvolumen von Sugammadex beträgt ungefähr 11 bis 14 Liter bei erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion (basierend auf einer konventionellen, nicht-kompartimentellen pharmakokinetischen Analyse).
• -In-vitro Studien mit männlichem humanem Blut und Blutplasma haben gezeigt, dass weder Sugammadex noch der Komplex von Sugammadex und Rocuronium sich an Plasmaproteine oder Erythrozyten binden. Sugammadex besitzt bei Verabreichung als i.v. Bolus in Dosierungen von 1 bis 16 mg/kg eine lineare Kinetik.
• +Das beobachtete Steady-State-Verteilungsvolumen von Sugammadex beträgt ungefähr 11 bis 14 Liter bei erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion (basierend auf einer konventionellen, nicht-kompartimentellen pharmakokinetischen Analyse).
• +In-vitro Studien mit männlichem humanem Blut und Blutplasma haben gezeigt, dass weder Sugammadex noch der Komplex von Sugammadex und Rocuronium sich an Plasmaproteine oder Erythrozyten binden. Sugammadex besitzt bei Verabreichung als i.v. Bolus in Dosierungen von 1 bis 16 mg/kg eine lineare Kinetik.
• -Bei erwachsenen anästhesierten Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Sugammadex ungefähr 2 Stunden und die geschätzte Plasmaclearance ungefähr 88 ml/min. Eine Mengenbilanz-Studie zeigte, dass >90% der Dosis innerhalb 24 Stunden ausgeschieden wird. 96% der Dosis wird im Urin ausgeschieden, davon mindestens 95% in unveränderter Form. Über die Fäces oder die Ausatemluft werden weniger als 0,02% der Dosis ausgeschieden. Die Verabreichung von Sugammadex an Probanden ergab eine erhöhte renale Elimination des komplexierten Rocuroniums.
• +Bei erwachsenen anästhesierten Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Sugammadex ungefähr 2 Stunden und die geschätzte Plasmaclearance ungefähr 88 ml/min. Eine Mengenbilanz-Studie zeigte, dass >90% der Dosis innerhalb 24 Stunden ausgeschieden wird. 96% der Dosis wird im Urin ausgeschieden, davon mindestens 95% in unveränderter Form. Über die Fäces oder die Ausatemluft werden weniger als 0.02% der Dosis ausgeschieden. Die Verabreichung von Sugammadex an Probanden ergab eine erhöhte renale Elimination des komplexierten Rocuroniums.
• -In einer Pharmakokinetikstudie, in der Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit Patienten mit normaler Nierenfunktion verglichen wurden, waren die Sugammadex-Plasmaspiegel während der ersten Stunde nach der Verabreichung ähnlich und danach nahmen die Spiegel in der Kontrollgruppe rascher ab. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war die Exposition insgesamt verlängert, was zu einer 17-fach erhöhten Exposition führte. In Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind niedrige Sugammadex-Konzentrationen während mindestens 48 Stunden nach Verabreichung nachweisbar.
• -In einer zweiten Studie, in der Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz mit Patienten mit normaler Nierenfunktion verglichen wurden, verringerte sich die Sugammadex Clearance zunehmend mit abnehmender Nierenfunktion und t1/2 verlängerte sich zunehmend. Die Exposition war bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz 2-fach erhöht, bei schwerer Niereninsuffizienz 5-fach. Sugammadex war nach mehr als 7 Tagen nach Verabreichung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht mehr nachweisbar.
• +In einer Pharmakokinetikstudie, in der Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit Patienten mit normaler Nierenfunktion verglichen wurden, waren die Sugammadex-Plasmaspiegel während der ersten Stunde nach der Verabreichung ähnlich und danach nahmen die Spiegel in der Kontrollgruppe rascher ab. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war die Exposition insgesamt verlängert, was zu einer 17-fach erhöhten Exposition führte. In Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind niedrige Sugammadex-Konzentrationen während mindestens 48 Stunden nach Verabreichung nachweisbar.
• +In einer zweiten Studie, in der Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz mit Patienten mit normaler Nierenfunktion verglichen wurden, verringerte sich die Sugammadex Clearance zunehmend mit abnehmender Nierenfunktion und t1/2 verlängerte sich zunehmend. Die Exposition war bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz 2-fach erhöht, bei schwerer Niereninsuffizienz 5-fach. Sugammadex war nach mehr als 7 Tagen nach Verabreichung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht mehr nachweisbar.
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Sugammadex wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <17 Jahren geschätzt, mit Patienten in 3 Altersgruppen (2 bis <6, 6 bis <12 und 12 bis <17 Jahre) und intravenösen Dosen von 2 bzw. 4 mg/ kg Sugammadex, verabreicht zur Aufhebung einer moderaten bzw. tiefen neuromuskulären Blockade. Sowohl die Clearance als auch das Verteilungsvolumen steigen bei pädiatrischen Patienten mit zunehmendem Alter an.
• -Die Sugammadex-Exposition (AUC0-inf und Cmax) nahm bei Patienten im Alter von 2 bis <17 Jahren nach Verabreichung von 2 und 4 mg/kg dosisabhängig und linear zu. Die Sugammadex-Exposition war bei Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren nach Verabreichung von 2 oder 4 mg/kg Sugammadex etwa 40% geringer als bei älteren pädiatrischen Patienten (6 bis <17 Jahre) und Erwachsenen; dieser Unterschied war jedoch nicht klinisch relevant (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Die pharmakokinetischen Parameter von Sugammadex wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <17 Jahren geschätzt, mit Patienten in 3 Altersgruppen (2 bis <6, 6 bis <12 und 12 bis <17 Jahre) und intravenösen Dosen von 2 bzw. 4 mg/ kg Sugammadex, verabreicht zur Aufhebung einer moderaten bzw. tiefen neuromuskulären Blockade. Sowohl die Clearance als auch das Verteilungsvolumen steigen bei pädiatrischen Patienten mit zunehmendem Alter an.
• +Die Sugammadex-Exposition (AUC0-inf und Cmax) nahm bei Patienten im Alter von 2 bis <17 Jahren nach Verabreichung von 2 und 4 mg/kg dosisabhängig und linear zu. Die Sugammadex-Exposition war bei Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren nach Verabreichung von 2 oder 4 mg/kg Sugammadex etwa 40% geringer als bei älteren pädiatrischen Patienten (6 bis <17 Jahre) und Erwachsenen; dieser Unterschied war jedoch nicht klinisch relevant (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter
• -Ausgewählte Patiente Durchschnittliche
• -ncharakteristika erwartete PK Paramet
• +Tabelle 8: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Sugammadex, stratifiziert nach Alter und Nierenfunktion
• + Ausgewählte Patiente Durchschnittliche
• +ncharakteristika erwartete PK-Paramet
• - 
• -*VK=Variationskoeffizient
• +* VK=Variationskoeffizient
• -In einer klinischen Studie mit morbid adipösen Patienten wurde Sugammadex 2 mg/kg und 4 mg/kg entsprechend dem tatsächlichen Körpergewicht (n=76) oder dem idealen Körpergewicht (n=74) dosiert. Die Sugammadex-Exposition stieg dosisabhängig und linear an nach der Verabreichung entsprechend dem tatsächlichen oder idealen Körpergewicht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern zwischen morbid adipösen Patienten und der Allgemeinbevölkerung beobachtet.
• +In einer klinischen Studie mit morbid adipösen Patienten wurde Sugammadex 2 mg/kg und 4 mg/kg entsprechend dem tatsächlichen Körpergewicht (n=76) oder dem idealen Körpergewicht (n=74) dosiert. Die Sugammadex-Exposition stieg dosisabhängig und linear an nach der Verabreichung entsprechend dem tatsächlichen oder idealen Körpergewicht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern zwischen morbid adipösen Patienten und der Allgemeinbevölkerung beobachtet.
• -Sugammadex beeinträchtigte die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten bei einer Gabe von 500 mg/kg/Tag nicht, was einer ungefähr 6- bis 50-fach höheren systemischen Exposition verglichen mit der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosierung entspricht. Des Weiteren wurden keine morphologischen Veränderungen der männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane in einer 4-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten und Hunden festgestellt. Sugammadex war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen.
• +Sugammadex beeinträchtigte die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten bei einer Gabe von 500 mg/kg/Tag nicht, was einer ungefähr 6- bis 50-fach höheren systemischen Exposition verglichen mit der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosierung entspricht. Des Weiteren wurden keine morphologischen Veränderungen der männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane in einer 4-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten und Hunden festgestellt. Sugammadex war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen.
• -Bei juvenilen Ratten wurden bei wiederholter Gabe weissliche Verfärbungen an den Schneidezähnen und eine Störung der Zahnschmelzbildung beobachtet. Im Vergleich der Dosierungen erhielten die Tiere allerdings mehr als das 48- bis 480-fache der empfohlenen humantherapeutischen Dosis von 4 mg/kg.
• +Bei juvenilen Ratten wurden bei wiederholter Gabe weissliche Verfärbungen an den Schneidezähnen und eine Störung der Zahnschmelzbildung beobachtet. Im Vergleich der Dosierungen erhielten die Tiere allerdings mehr als das 48- bis 480-fache der empfohlenen humantherapeutischen Dosis von 4 mg/kg.
• -Sugammadex Fresenius i.v. darf nur mit denjenigen unter "Hinweise für die Handhabung" genannten Lösungen vermischt werden. Wenn Sugammadex Fresenius i.v. mit demselben Infusionsgerät verabreicht wird wie andere Arzneimittel, muss darauf geachtet werden, dass dieses sorgfältig ausgespült wird (z.B. mit NaCl 0,9%). Dies gilt insbesondere, wenn Sugammadex Fresenius i.v. und Arzneimittel verabreicht werden, bei denen eine Inkompatibilität mit Sugammadex Fresenius i.v. gezeigt wurde oder bei denen eine Kompatibilität mit Sugammadex Fresenius i.v. nicht erwiesen ist.
• +Sugammadex Fresenius i.v. darf nur mit denjenigen unter "Hinweise für die Handhabung" genannten Lösungen vermischt werden. Wenn Sugammadex Fresenius i.v. mit demselben Infusionsgerät verabreicht wird wie andere Arzneimittel, muss darauf geachtet werden, dass dieses sorgfältig ausgespült wird (z.B. mit NaCl 0.9%). Dies gilt insbesondere, wenn Sugammadex Fresenius i.v. und Arzneimittel verabreicht werden, bei denen eine Inkompatibilität mit Sugammadex Fresenius i.v. gezeigt wurde oder bei denen eine Kompatibilität mit Sugammadex Fresenius i.v. nicht erwiesen ist.
• -Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde über 48 Stunden zwischen 2 °C und 25 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung jedoch unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls eine sofortige Anwendung nicht möglich ist, sollte die verdünnte Lösung normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden.
• +Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde über 48 Stunden zwischen 2°C und 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung jedoch unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls eine sofortige Anwendung nicht möglich ist, sollte die verdünnte Lösung normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C gelagert werden.
• -Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.
• +Nicht über 30°C lagern. Nicht einfrieren.
• -Sugammadex Fresenius i.v. kann in den Schlauch einer laufenden Infusion mit folgenden intravenös zu verabreichenden Lösungen injiziert werden: 0,9% NaCl, 5% Glukose, 0,45% NaCl + 2,5% Glukose, Ringer Lactate, Ringer, 5% Glukose in 0,9% NaCl.
• -Der IV-Zugang sollte zwischen der Gabe von Sugammadex Fresenius i.v. und weiterer Arzneimittel ausreichend gespült werden (z.B. mit 0,9% NaCl).
• -Für Pädiatrie-Patienten kann Sugammadex Fresenius i.v. mit 0,9% NaCl Lösung bis zu einer Konzentration von 10 mg/ml verdünnt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Sugammadex Fresenius i.v. kann in den Schlauch einer laufenden Infusion mit folgenden intravenös zu verabreichenden Lösungen injiziert werden: 0.9% NaCl, 5% Glukose, 0.45% NaCl + 2.5% Glukose, Ringer Lactate, Ringer, 5% Glukose in 0.9% NaCl.
• +Der IV-Zugang sollte zwischen der Gabe von Sugammadex Fresenius i.v. und weiterer Arzneimittel ausreichend gespült werden (z.B. mit 0.9% NaCl).
• +Für Pädiatrie-Patienten kann Sugammadex Fresenius i.v. mit 0.9% NaCl Lösung bis zu einer Konzentration von 10 mg/ml verdünnt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Durchstechflaschen zu 200 mg/2 ml: 10 (B)
• -Durchstechflaschen zu 500 mg/5 ml: 10 (B)
• +Durchstechflaschen zu 200 mg/2 ml: 10 (B)
• +Durchstechflaschen zu 500 mg/5 ml: 10 (B)
• -April 2022.
• +Februar 2026.