• -Wirkstoffe 
• +Wirkstoffe
• -Hilfsstoffe 
• -VANFLYTA 17.7 mg Filmtabletten 
• +Hilfsstoffe
• +VANFLYTA 17.7 mg Filmtabletten
• -VANFLYTA 26.5 mg Filmtabletten 
• +VANFLYTA 26.5 mg Filmtabletten
• -VANFLYTA 17.7 mg Filmtabletten
• -Eine Filmtablette enthält 17.7 mg Quizartinib entsprechend 20 mg Quizartinibdihydrochlorid.
• -Weisse, runde Filmtabletten mit einem Durchmesser von 8.9 mm und der Prägung "DSC 511" auf einer Seite.
• -VANFLYTA 26.5 mg Filmtabletten
• -Jede Filmtablette enthält 26.5 mg Quizartinib entsprechend 30 mg Quizartinibdihydrochlorid.
• -Gelbe, runde Filmtabletten mit einem Durchmesser von 10.2 mm und der Prägung "DSC 512" auf einer Seite.
• +VANFLYTA 17.7 mg Filmtabletten
• +Eine Filmtablette enthält 17.7 mg Quizartinib entsprechend 20 mg Quizartinibdihydrochlorid.
• +Weisse, runde Filmtabletten mit einem Durchmesser von 8.9 mm und der Prägung "DSC 511" auf einer Seite.
• +VANFLYTA 26.5 mg Filmtabletten
• +Jede Filmtablette enthält 26.5 mg Quizartinib entsprechend 30 mg Quizartinibdihydrochlorid.
• +Gelbe, runde Filmtabletten mit einem Durchmesser von 10.2 mm und der Prägung "DSC 512" auf einer Seite.
• -Eine Behandlng besteht aus bis zu 2 Zyklen VANFLYTA in Kombination mit einer Induktionstherapie aus Cytarabin und Anthracyclin, bis zu 4 Zyklen VANFLYTA in Kombination mit einer hochdosierten Cytarabin-Konsolidierungstherapie und bis zu 36 Zyklen VANFLYTA als Erhaltungstherapie oder bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt. VANFLYTA ist in Kombination mit einer Standardchemotherapie in einer Dosis von 35.4 mg (2 x 17.7 mg) einmal täglich zwei Wochen lang in jedem Induktionstherapiezyklus anzuwenden. Patienten, die eine vollständige Remission (CR, complete remission) oder eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi, complete remission with incomplete haematologic recovery) erreichen, sollen VANFLYTA in einer Dosis von 35.4 mg einmal täglich zwei Wochen lang in jedem Zyklus der Konsolidierungschemotherapie erhalten.
• -Die Erhaltungstherapie mit VANFLYTA sollte im Anschluss an die Konsolidierungschemotherapie eingeleitet werden, sobald sich das Blutbild erholt hat und eine absolute Neutrophilenzahl von > 500/mm³ und eine Thrombozytenzahl von > 50'000/mm³ aufweist. Die Mono-Erhaltungstherapie mit VANFLYTA wird entsprechend den Dosierungsangaben in Tabelle 1 bis 3 und in der Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" verabreicht. Die Mono-Erhaltungstherapie kann über bis zu 36 Zyklen durchgeführt werden.
• -Zusätzliche Informationen zur Dosierung sind Tabelle 1 bis 3 zu entnehmen.
• -Tabelle 1: Dosierungsschema
• -Einleitung der VANFLYTA-The Induktiona Konsolidierungb Erhaltung
• +Eine Behandlng besteht aus bis zu 2 Zyklen VANFLYTA in Kombination mit einer Induktionstherapie aus Cytarabin und Anthracyclin, bis zu 4 Zyklen VANFLYTA in Kombination mit einer hochdosierten Cytarabin-Konsolidierungstherapie und bis zu 36 Zyklen VANFLYTA als Erhaltungstherapie oder bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt. VANFLYTA ist in Kombination mit einer Standardchemotherapie in einer Dosis von 35.4 mg (2 x 17.7 mg) einmal täglich zwei Wochen lang in jedem Induktionstherapiezyklus anzuwenden. Patienten, die eine vollständige Remission (CR, complete remission) oder eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi, complete remission with incomplete haematologic recovery) erreichen, sollen VANFLYTA in einer Dosis von 35.4 mg einmal täglich zwei Wochen lang in jedem Zyklus der Konsolidierungschemotherapie erhalten.
• +Die Erhaltungstherapie mit VANFLYTA sollte im Anschluss an die Konsolidierungschemotherapie eingeleitet werden, sobald sich das Blutbild erholt hat und eine absolute Neutrophilenzahl von > 500/mm³ und eine Thrombozytenzahl von > 50'000/mm³ aufweist. Die Mono-Erhaltungstherapie mit VANFLYTA wird entsprechend den Dosierungsangaben in Tabelle 1 bis 3 und in der Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" verabreicht. Die Mono-Erhaltungstherapie kann über bis zu 36 Zyklen durchgeführt werden.
• +Zusätzliche Informationen zur Dosierung sind Tabelle 1 bis 3 zu entnehmen.
• +Tabelle 1: Dosierungsschema
• + Einleitung der VANFLYTA-The Induktiona Konsolidierungb Erhaltung
• - 
• -Bei Patienten, die anschliessend eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) erhalten, ist VANFLYTA 7 Tage vor Beginn eines Konditionierungsregimes abzusetzen.
• +Bei Patienten, die anschliessend eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) erhalten, ist VANFLYTA 7 Tage vor Beginn eines Konditionierungsregimes abzusetzen.
• -Die Behandlung mit VANFLYTA darf nur dann begonnen werden, wenn das QTcF-Intervall ≤450 ms ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Für empfohlene Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen siehe Tabelle 2. Für Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen und/oder gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren siehe Tabelle 3.
• -Tabelle 2: Empfehlung einer Dosisreduktion bei Nebenwirkungen
• -Nebenwirkung Empfohlene Massnahme
• +Die Behandlung mit VANFLYTA darf nur dann begonnen werden, wenn das QTcF-Intervall ≤450 ms ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Für empfohlene Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen siehe Tabelle 2. Für Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen und/oder gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren siehe Tabelle 3.
• +Tabelle 2: Empfehlung einer Dosisreduktion bei Nebenwirkungen
• + Nebenwirkung Empfohlene Massnahme
• - 
• -Tabelle 3: Empfehlung einer Dosisreduktion bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren
• -Behandlungsphase Volle Dosis Dosisreduktionen
• +Tabelle 3: Empfehlung einer Dosisreduktion bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren
• + Behandlungsphase Volle Dosis Dosisreduktionen
• - 
• -VANFLYTA wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientenpopulation nicht nachgewiesen wurden.
• +VANFLYTA wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientenpopulation nicht nachgewiesen wurden.
• -VANFLYTA wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min, Schätzung nach Cockcroft-Gault) empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden.
• +VANFLYTA wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min, Schätzung nach Cockcroft-Gault) empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden.
• -VANFLYTA verlängert das QT-Interval in dosis- und konzentrationsabhängiger Weise. Die Verlängerung des QTc-Intervalls erfolgt über den Mechanismus der Hemmung des langsamen Delayed-Rectifier-Kaliumstroms (IKs), wohingegen dies bei allen anderen Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, über den schnellen Delayed-Rectifier-Kaliumstrom (IKr) erfolgt. Daher ist der Grad der QTc-Verlängerung bei VANFLYTA, der als Prädiktor für das Risiko von Herzrhythmusstörungen dienen kann, unklar. Durch die Hemmung von IKs und IKr können Patienten möglicherweise über limitierte Reserven verfügen, was zu einem höheren Risiko für QT-Verlängerung und schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, auch mit tödlichem Ausgang, führt (siehe "Pharmakodynamik" ). Torsade de pointes, Kammerflimmern, Herstillstand und plötzlicher Tod sind bei Patienten unter der Behandlung mit VANFLYTA aufgetreten.
• +VANFLYTA verlängert das QT-Intervall in dosis- und konzentrationsabhängiger Weise. Die Verlängerung des QTc-Intervalls erfolgt über den Mechanismus der Hemmung des langsamen Delayed-Rectifier-Kaliumstroms (IKs), wohingegen dies bei allen anderen Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, über den schnellen Delayed-Rectifier-Kaliumstrom (IKr) erfolgt. Daher ist der Grad der QTc-Verlängerung bei VANFLYTA, der als Prädiktor für das Risiko von Herzrhythmusstörungen dienen kann, unklar. Durch die Hemmung von IKs und IKr können Patienten möglicherweise über limitierte Reserven verfügen, was zu einem höheren Risiko für QT-Verlängerung und schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, auch mit tödlichem Ausgang, führt (siehe "Pharmakodynamik" ). Torsade de pointes, Kammerflimmern, Herzstillstand und plötzlicher Tod sind bei Patienten unter der Behandlung mit VANFLYTA aufgetreten.
• -Von den 265 Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML, die in der klinischen Studie mit VANFLYTA in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, hatten 2.3% ein QTcF-Intervall von über 500 ms, und bei 10% der Patienten hatte sich das QTcF-Intervall gegenüber Baseline um mehr als 60 ms verlängert. Von der klinischen Studie ausgeschlossen waren Patienten, die ein QTcF ≥450 ms oder andere Faktoren aufwiesen, die das Risiko für eine QT-Verlängerung oder arrhythmische Ereignisse (z.B. kongestive Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, Hypokaliämie, familiäre Vorgeschichte eines Long-QT-Syndroms) erhöhen. Daher ist die Anwendung bei Patienten zu vermeiden, bei denen ein Risiko für das Auftreten von Torsade de pointes besteht. Dies schliesst auch Patienten ein, bei denen eine nicht eingestellte oder signifikante Herzkrankheit (z.B. Vorgeschichte von Herzblock zweiten oder dritten Grades [ohne Herzschrittmacher], kürzlicher Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Bradyarrhythmien, Tachyarrhythmien, unkontrollierte Hypertonie, hochgradiger atrioventrikulärer Block, schwere Aortenstenose) oder unkontrollierter Hypothyreoidismus vorliegt, sowie Patienten, die begleitend Arzneimittel erhalten, die bekanntlich das QT-Intervall verlängern. Die Elektrolytwerte sollen im Normalbereich gehalten werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Von den 265 Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML, die in der klinischen Studie mit VANFLYTA in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, hatten 2.3% ein QTcF-Intervall von über 500 ms, und bei 10% der Patienten hatte sich das QTcF-Intervall gegenüber Baseline um mehr als 60 ms verlängert. Von der klinischen Studie ausgeschlossen waren Patienten, die ein QTcF ≥450 ms oder andere Faktoren aufwiesen, die das Risiko für eine QT-Verlängerung oder arrhythmische Ereignisse (z.B. kongestive Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, Hypokaliämie, familiäre Vorgeschichte eines Long-QT-Syndroms) erhöhen. Daher ist die Anwendung bei Patienten zu vermeiden, bei denen ein Risiko für das Auftreten von Torsade de pointes besteht. Dies schliesst auch Patienten ein, bei denen eine nicht eingestellte oder signifikante Herzkrankheit (z.B. Vorgeschichte von Herzblock zweiten oder dritten Grades [ohne Herzschrittmacher], kürzlicher Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Bradyarrhythmien, Tachyarrhythmien, unkontrollierte Hypertonie, hochgradiger atrioventrikulärer Block, schwere Aortenstenose) oder unkontrollierter Hypothyreoidismus vorliegt, sowie Patienten, die begleitend Arzneimittel erhalten, die bekanntlich das QT-Intervall verlängern. Die Elektrolytwerte sollen im Normalbereich gehalten werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Behandlung mit VANFLYTA darf nicht begonnen werden, wenn das QTcF-Intervall länger als 450 ms ist.
• +Die Behandlung mit VANFLYTA darf nicht begonnen werden, wenn das QTcF-Intervall länger als 450 ms ist.
• -Während der Erhaltung sollten EKGs vor Therapiebeginn und dann einmal wöchentlich im ersten Monat nach der Einleitung und Erhöhung der Dosis und danach je nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Die Anfangsdosis der Erhaltungstherapie darf nicht erhöht werden, wenn das QTcF-Intervall länger als 450 ms ist (siehe Tabelle 1).
• +Während der Erhaltung sollten EKGs vor Therapiebeginn und dann einmal wöchentlich im ersten Monat nach der Einleitung und Erhöhung der Dosis und danach je nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Die Anfangsdosis der Erhaltungstherapie darf nicht erhöht werden, wenn das QTcF-Intervall länger als 450 ms ist (siehe Tabelle 1).
• +BCRP-Substrate
• +Es wird erwartet, dass Quizartinib BCRP hemmt (siehe "Interaktionen" ). Falls ein BCRP-Substrat mit engem therapeutischem Fenster verwendet werden muss, sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen von Toxizität zu überwachen. Bitte beachten Sie bezüglich Vorsichtsmassnahmen und Dosisanpassungen die Fachinformation von allen BCRP-Substraten.
• +
• -Aufgrund von Befunden aus tierexperimentellen Untersuchungen kann Quizartinib embryofetale Schädigungen verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich daher innerhalb von 7 Tagen vor dem Beginn einer Behandlung mit VANFLYTA einem Schwangerschaftstest unterziehen. Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 7 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 4 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +Aufgrund von Befunden aus tierexperimentellen Untersuchungen kann Quizartinib embryofetale Schädigungen verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich daher innerhalb von 7 Tagen vor dem Beginn einer Behandlung mit VANFLYTA einem Schwangerschaftstest unterziehen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 7 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 4 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Starke CYP3A-/P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren
• +Starke CYP3A-/P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren
• -Die Dosis von VANFLYTA sollte entsprechend den Angaben in der Tabelle unten reduziert werden, wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist. Weitere Angaben zu Dosisanpassungen sind der Tabelle 3 in "Dosierung/Anwendung" zu entnehmen.
• -Volle Dosis Dosisreduktionen bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren
• +Die Dosis von VANFLYTA sollte entsprechend den Angaben in der Tabelle unten reduziert werden, wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist. Weitere Angaben zu Dosisanpassungen sind der Tabelle 3 in "Dosierung/Anwendung" zu entnehmen.
• + Volle Dosis Dosisreduktionen bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren
• - 
• -Starke oder moderate CYP3A-Induktoren
• +CYP3A-Induktoren
• +In einer klinischen Interaktionsstudie wurde nach gleichzeitiger Verabreichung von Rufinamide, einem schwachen CYP3A4 Induktor, kein klinisch relevanter Einfluss auf die Plasmakonzentration von Quizartinib beobachtet.
• +Substrate des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)
• +In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Quizartinib ein Inhibitor von BCRP ist. Da keine klinischen Daten vorliegen, ist die klinische Bedeutung derzeit nicht bekannt. Es wird erwartet, dass Quizartinib in den empfohlenen Dosierungen diesen Transporter hemmt. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Quizartinib gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Substrate von BCRP sind. Für empfindliche BCRP-Substrat-Arzneimittel (z.B. Rosuvastatin) sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
• -Quizartinib hemmt UGT1A1 in vitro mit einer geschätzten Ki von 0.78 μM. Auf der Grundlage einer physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Analyse geht man davon aus, dass Quizartinib die Cmax und AUCinf von Raltegravir (einem UGT1A1-Substrat) um das 1.03-Fache erhöht, was nicht als klinisch relevant betrachtet wurde.
• -Substrate des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)
• -Quizartinib hemmt BCRP in vitro mit einer geschätzten IC50 von 0.813 μM. Da keine klinischen Daten vorliegen, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Quizartinib in den empfohlenen Dosierungen diesen Transporter hemmen könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Quizartinib gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Substrate von BCRP sind.
• -
• +Quizartinib hemmt UGT1A1 in vitro mit einer geschätzten Ki von 0.78 μM. Auf der Grundlage einer physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Analyse geht man davon aus, dass Quizartinib die Cmax und AUCinf von Raltegravir (einem UGT1A1-Substrat) um das 1.03-Fache erhöht, was nicht als klinisch relevant betrachtet wurde.
• -Wirkstoff nach therapeutischem Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration GMR (90%-Kl)
• + Wirkstoff nach therapeutischem Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration GMR (90%-Kl)
• -Ketoconazol (200 mg b.i.d. Quizartinib: AUCinf: 1.94 (1.69, 2.23) Cmax: 1.17 (1.05, 1.30)
• -für 28 Tage), Quizartinib (30 AC886: AUCinf: 0.85 (0.68, 1.05) Cmax: 0.40 (0.31, 0.51) (Starke
• -mg Einzeldosis) Inhibition von CYP3A)
• -Fluconazol (200 mg b.i.d. für Quizartinib: AUCinf: 1.20 (1.04, 1.38) Cmax: 1.11 (1.00, 1.24)
• -28 Tage), Quizartinib (30 mg AC886: AUCinf: 1.14 (0.93, 1.40) Cmax: 1.02 (0.80, 1.31) (Moderate
• -Einzeldosis) Inhibition von CYP3A)
• -Efavirenz (600 mg q.d. für 14 Quizartinib: AUCinf: 0.10 (0.08, 0.14) Cmax: 0.55 (0.45, 0.67)
• -Tage), Quizartinib (60 mg AC886: AUCinf: 0.04 (0.03, 0.05) Cmax: 0.32 (0.24, 0.44)
• +Ketoconazol (200 mg b.i.d. Quizartinib: AUCinf: 1.94 (1.69, 2.23) Cmax: 1.17 (1.05, 1.30)
• +für 28 Tage), Quizartinib AC886: AUCinf: 0.85 (0.68, 1.05) Cmax: 0.40 (0.31, 0.51)
• +(26.5 mg Einzeldosis) (Starke Inhibition von CYP3A)
• +Fluconazol (200 mg b.i.d. für Quizartinib: AUCinf: 1.20 (1.04, 1.38) Cmax: 1.11 (1.00, 1.24)
• +28 Tage), Quizartinib (26.5 AC886: AUCinf: 1.14 (0.93, 1.40) Cmax: 1.02 (0.80, 1.31)
• +mg Einzeldosis) (Moderate Inhibition von CYP3A)
• +Efavirenz (600 mg q.d. für 14 Quizartinib: AUCinf: 0.10 (0.08, 0.14) Cmax: 0.55 (0.45, 0.67)
• +Tage), Quizartinib (53 mg AC886: AUCinf: 0.04 (0.03, 0.05) Cmax: 0.32 (0.24, 0.44)
• -Lansoprazol (60 mg für 4 Quizartinib: AUCinf: 0.95 (0.80, 1.13) Cmax: 0.86 (0.78, 0.95)
• -Tage), Quizartinib (30 mg AC886: AUCinf: 0.82 (0.68, 0.99) Cmax: 0.77 (0.57, 1.04) (Erhöhung
• -Einzeldosis) des pH-Wertes im Magen)
• +Lansoprazol (60 mg für 4 Quizartinib: AUCinf: 0.95 (0.80, 1.13) Cmax: 0.86 (0.78, 0.95)
• +Tage), Quizartinib (26.5 mg AC886: AUCinf: 0.82 (0.68, 0.99) Cmax: 0.77 (0.57, 1.04)
• +Einzeldosis) (Erhöhung des pH-Wertes im Magen)
• -Einzeldosis), Quizartinib (60 1.61) Freies Dabigatran: AUCinf: 1.11 (0.77, 1.60) Cmax: 1.13
• -mg Einzeldosis) (0.77, 1.65) (Inhibition von P-gp)
• +Einzeldosis), Quizartinib (53 1.61) Freies Dabigatran: AUCinf: 1.11 (0.77, 1.60) Cmax: 1.13
• +mg Einzeldosis) (0.77, 1.65) (Inhibition von P-gp)
• - 
• -Frauen im gebährfähigen Alter müssen sich daher innerhalb von 7 Tagen vor dem Beginn einer Behandlung mit VANFLYTA einem Schwangerschaftstest unterziehen.
• -Quizartinib kann embryofetale Schädigungen verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird (siehe "Präklinische Daten" ). Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 7 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten.
• -Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 4 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksame Verhütungsmassnahmen anwenden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich daher innerhalb von 7 Tagen vor dem Beginn einer Behandlung mit VANFLYTA einem Schwangerschaftstest unterziehen.
• +Quizartinib kann embryofetale Schädigungen verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird (siehe "Präklinische Daten" ). Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 7 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten.
• +Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 4 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksame Verhütungsmassnahmen anwenden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Quizartinib oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der Behandlung mit VANFLYTA und für mindestens 5 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Es ist nicht bekannt, ob Quizartinib oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der Behandlung mit VANFLYTA und für mindestens 5 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Es liegen keine Daten vom Menschen über die Wirkung von Quizartinib auf die Fertilität vor. Aufgrund von Befunden aus tierexperimentellen Untersuchungen könnte die männliche und weibliche Fertilität während einer Behandlung mit VANFLYTA beeinträchtigt sein (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Es liegen keine Daten vom Menschen über die Wirkung von Quizartinib auf die Fertilität vor. Aufgrund von Befunden aus tierexperimentellen Untersuchungen könnte die männliche und weibliche Fertilität während einer Behandlung mit VANFLYTA beeinträchtigt sein (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten ausgewertet, die in mehreren klinischen Studien mindestens eine Dosis Quizartinib von 30–60 mg erhalten hatten (n = 669).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in dieser Population (n=669) waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (70.7%), Lymphozytenzahl erniedrigt (68.6%), Leukozytenzahl erniedrigt (58.9%), Hämoglobin erniedrigt (55.2%), Thrombozytenzahl erniedrigt (53.8%), Alanin-Aminotransferase erhöht (51.0%), alkalische Phosphatase erhöht (46.5.%), erniedrigtes Kalium (45.4%), Blutungsereignisse (45.1%), Neutrophilenzahl erniedrigt (45.0%), Aspartat-Aminotransferase erhöht (43.5%), Übelkeit (40.8%), febrile Neutropenie (38.9%), Pyrexie (38.9%), Diarrhoe (32.9%), erniedrigtes Magnesium (30.9%), Bilirubin erhöht (30.5%), Erbrechen (29.1%), Abdominalschmerz (25.4 %), Ödem (24.1%), Kopfschmerz (23.5 %) und Fatigue (20.6%).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3 oder 4 waren Lymphozytenzahl erniedrigt (56.1%), Leukozytenzahl erniedrigt (54.4%), Thrombozytenzahl erniedrigt (49.5%), Hämoglobin erniedrigt (45.4%), Neutrophilenzahl erniedrigt (42.3%), Infektionen und parasitäre Erkrankungen (40.4%), febrile Neutropenie (37.2%), erniedrigtes Kalium (15.2%), Pneumonie (12.9%), Sepsis (9.9%), Blutungsereignisse (8.2%), Alanin-Aminotransferase erhöht (7.5%), Bakteriämie (6.4%), Bilirubin erhöht (5.1%), Pyrexie (3.9%), Aspartat-Aminotransferase erhöht (3.7%), verminderter Appetit (3.7%), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (3.1%), Harnwegsinfektion (3.0%) und Pilzinfektionen (3.0%).
• +Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten ausgewertet, die in mehreren klinischen Studien mindestens eine Dosis Quizartinib von 26.5-53 mg erhalten hatten (n = 669).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in dieser Population (n=669) waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (70.7%), Lymphozytenzahl erniedrigt (68.6%), Leukozytenzahl erniedrigt (58.9%), Hämoglobin erniedrigt (55.2%), Thrombozytenzahl erniedrigt (53.8%), Alanin-Aminotransferase erhöht (51.0%), alkalische Phosphatase erhöht (46.5.%), erniedrigtes Kalium (45.4%), Blutungsereignisse (45.1%), Neutrophilenzahl erniedrigt (45.0%), Aspartat-Aminotransferase erhöht (43.5%), Übelkeit (40.8%), febrile Neutropenie (38.9%), Pyrexie (38.9%), Diarrhoe (32.9%), erniedrigtes Magnesium (30.9%), Bilirubin erhöht (30.5%), Erbrechen (29.1%), Abdominalschmerz (25.4 %), Ödem (24.1%), Kopfschmerz (23.5 %) und Fatigue (20.6%).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3 oder 4 waren Lymphozytenzahl erniedrigt (56.1%), Leukozytenzahl erniedrigt (54.4%), Thrombozytenzahl erniedrigt (49.5%), Hämoglobin erniedrigt (45.4%), Neutrophilenzahl erniedrigt (42.3%), Infektionen und parasitäre Erkrankungen (40.4%), febrile Neutropenie (37.2%), erniedrigtes Kalium (15.2%), Pneumonie (12.9%), Sepsis (9.9%), Blutungsereignisse (8.2%), Alanin-Aminotransferase erhöht (7.5%), Bakteriämie (6.4%), Bilirubin erhöht (5.1%), Pyrexie (3.9%), Aspartat-Aminotransferase erhöht (3.7%), verminderter Appetit (3.7%), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (3.1%), Harnwegsinfektion (3.0%) und Pilzinfektionen (3.0%).
• -Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen
• -Systemorganklasse Unerwünschte Alle Grade (%) Grad 3 oder 4 (%) Häufigkeitskategorie
• +Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen
• + Systemorganklasse Unerwünschte Alle Grade (%) Grad 3 oder 4 (%) Häufigkeitskategorie
• -eumonie, Pseudomonas-Pneumonie,
• +eumonie, Pseudomonas-Pneumonie ,
• -Aspirationspneumonie. b
• +Aspirationspneumonie.b
• -Tonsillitis. c Sepsis beinhaltet
• +Tonsillitis.c Sepsis beinhaltet
• -pulmonäre Sepsis. d Pilzinfektione
• -n beinhalten orale Candidiasis,
• +pulmonäre Sepsis.d Pilzinfektionen
• + beinhalten orale Candidiasis,
• -Systemmykose. e Herpes-Infektionen
• - beinhalten oralen Herpes, Herpes
• +Systemmykose.e Herpes-Infektionen
• +beinhalten oralen Herpes, Herpes
• -. f Bakteriämie beinhaltet
• +.f Bakteriämie beinhaltet
• -Bakteriämie durch Escherichia,
• +Bakteriämie durch Escherichia ,
• -Pseudomonas-Bakteriämie. g
• +Pseudomonas-Bakteriämie.g
• -verursachter Harnwegsinfekt. h
• +verursachter Harnwegsinfekt.h
• -us-Infektion. i Begriffe, die auf
• -Labordaten beruhen. j
• +us-Infektion . i Begriffe, die
• +auf Labordaten beruhen.j
• -Blutung. l Abdominalschmerz
• +Blutung.l Abdominalschmerz
• -gastrointestinale Schmerzen. m
• +gastrointestinale Schmerzen.m
• -Gesichtsschwellung. n
• -Elektrokardiogram QT verlängert
• -beinhaltet verlängertes
• +Gesichtsschwellung.n Elektrokardio
• +gram QT verlängert beinhaltet
• +verlängertes QT-Intervall im
• +Elektrokardiogramm, abnormales
• -, abnormales QT-Intervall im
• -Elektrokardiogramm.
• +.
• - 
• -Quizartinib verlängert das QT-Intervall im EKG. Bei 20.0% der mit VANFLYTA behandelten Patienten wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beliebigen Grades als therapieassoziierte Nebenwirkung gemeldet und bei 3.1% der Patienten traten Reaktionen vom Schweregrad 3 oder höher auf. Die QT-Verlängerung führte bei 38 Patienten (5.7%) zu einer Dosisreduktion, bei 21 Patienten (3.1%) zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 4 Patienten (0.6%) zum Absetzen der Behandlung. Ein QTcF-Intervall > 500 ms trat bei 2.5% der Patienten auf, wie eine zentrale Auswertung von EKG-Daten zeigte.
• +Quizartinib verlängert das QT-Intervall im EKG. Bei 20.0% der mit VANFLYTA behandelten Patienten wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beliebigen Grades als therapieassoziierte Nebenwirkung gemeldet und bei 3.1% der Patienten traten Reaktionen vom Schweregrad 3 oder höher auf. Die QT-Verlängerung führte bei 38 Patienten (5.7%) zu einer Dosisreduktion, bei 21 Patienten (3.1%) zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 4 Patienten (0.6%) zum Absetzen der Behandlung. Ein QTcF-Intervall > 500 ms trat bei 2.5% der Patienten auf, wie eine zentrale Auswertung von EKG-Daten zeigte.
• -Tödliche Infektionen unter Quizartinib traten bei älteren Patienten (d.h. über 65 Jahre) häufiger auf als bei jüngeren Patienten (<60 Jahre; 13% gegenüber 5.7%), insbesondere in der Anfangsphase der Behandlung der QuANTUM-First Studie. Die häufigsten tödlichen infektionen in absteigender Häufigkeit waren bei älteren Patienten septischer Schock (7.2%), Klebsiella-Sepsis (4.3%) und Sepsis (1.4%), und bei jüngeren Patienten waren es Sepsis, septischer Schock, Mukormykose (je 1.3%) und Pneumonie (0.6%).
• +Tödliche Infektionen unter Quizartinib traten bei älteren Patienten (d.h. über 65 Jahre) häufiger auf als bei jüngeren Patienten (<60 Jahre; 13% gegenüber 5.7%), insbesondere in der Anfangsphase der Behandlung der QuANTUM-First Studie. Die häufigsten tödlichen Infektionen in absteigender Häufigkeit waren bei älteren Patienten septischer Schock (7.2%), Klebsiella-Sepsis (4.3%) und Sepsis (1.4%), und bei jüngeren Patienten waren es Sepsis, septischer Schock, Mukormykose (je 1.3%) und Pneumonie (0.6%).
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere Proteinkinase-Inhibitoren
• -Die Expositions-Wirkungs-Analyse der Studie QuANTUM-First prognostizierte eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTcF-Intervalls von 24.1 ms [Obergrenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls (KI): 26.6 ms] bei der Cmax von Quizartinib im Steady-State (53 mg) während der Erhaltungstherapie.
• +Die Expositions-Wirkungs-Analyse der Studie QuANTUM-First prognostizierte eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTcF-Intervalls von 24.1 ms [Obergrenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls (KI): 26.6 ms] bei der Cmax von Quizartinib im Steady-State (53 mg) während der Erhaltungstherapie.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Quizartinib vs. Placebo wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie QuANTUM-First untersucht. An der Studie nahmen 539 erwachsene Patienten zwischen 18 und 75 Jahren (25% waren 65 Jahre oder älter) mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML, wie prospektiv durch einen Assay im Rahmen der klinischen Studie ermittelt wurde, teil. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einer Behandlung zugewiesen, mit entweder VANFLYTA 35.4 mg einmal täglich (n = 268) oder Placebo (n = 271) für zwei Wochen in jedem Zyklus in Kombination mit einer Standardchemotherapie (Induktionstherapie, gefolgt von einer Konsolidierungstherapie bei ansprechenden Patienten) und anschliessender Erhaltungstherapie mit VANFLYTA allein (26.5 mg einmal täglich für zwei Wochen und danach 53 mg einmal täglich) oder Placebo für bis zu 36 Zyklen (28 Tage/Zyklus).
• -Die Patienten erhielten bis zu 2 Zyklen einer Induktionschemotherapie: 35.4 mg oral einmal täglich an den Tagen 8-21 von 7 + 3 (Cytarabin [100 oder 200 mg/m2/Tag] an den Tagen 1 bis 7 plus Daunorubicin [60 mg/m2/Tag] oder Idarubicin [12 mg/m2/Tag] an den Tagen 1 bis 3) und an den Tagen 8-21 oder 6-19 während einer optionalen zweiten Induktion (7 + 3 oder 5 + 2 [5 Tage Cytarabin plus 2 Tage Daunorubicin oder Idarubicin]), gefolgt von einer Postremissionstherapie, die aus bis zu 4 Zyklen einer Konsolidierungschemotherapie und/oder einer HSZT bestand. Konsolidierungschemotherapie: 35.4 mg oral einmal täglich an den Tagen 6-19 hoch dosiertes Cytarabin (1.5 bis 3 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen 1, 3 und 5) für bis zu 4 Zyklen. Patienten, die sich einer HSZT unterzogen, beendeten die Studienbehandlung 7 Tage vor dem Beginn eines Konditionierungsregimes. Die Dosierungsempfehlungen für Daunorubicin, Idarubicin und Cytarabin entnehmen Sie bitte der jeweiligen Fachinformation.
• -Die beiden randomisierten Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demografischen Ausgangssituation, der Krankheitsmerkmale und der Stratifizierungsfaktoren gut ausgewogen. Bei den 539 Patienten war das Durchschnittsalter 56 Jahre (Spanne 20-75 Jahre), 26.1 % der Patienten im Quizartinib-Arm und 24% der Patienten im Placebo-Arm waren 65 Jahre oder älter; 54.5% waren weiblich und 45.5% männlich; 59.7% waren Weisse, 29.3% Asiaten, 1.3% Schwarze oder Afroamerikaner und 9.7% gehörten anderen ethnischen Gruppen an. 84% der Patienten hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Baseline-Performance-Status von 0 oder 1. Die Mehrheit der Patienten (72.4%) hatte zu Beginn der Studie einen mittleren zytogenetischen Risikostatus. Die Häufigkeit von FLT3-ITD-Variantenallelen (VAF) betrug 3-25% bei 35.6% der Patienten, mehr als 25-50% bei 52.1% der Patienten und mehr als 50% bei 12.1% der Patienten.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Quizartinib vs. Placebo wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie QuANTUM-First untersucht. An der Studie nahmen 539 erwachsene Patienten zwischen 18 und 75 Jahren (25% waren 65 Jahre oder älter) mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML, wie prospektiv durch einen Assay im Rahmen der klinischen Studie ermittelt wurde, teil. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einer Behandlung zugewiesen, mit entweder VANFLYTA 35.4 mg einmal täglich (n = 268) oder Placebo (n = 271) für zwei Wochen in jedem Zyklus in Kombination mit einer Standardchemotherapie (Induktionstherapie, gefolgt von einer Konsolidierungstherapie bei ansprechenden Patienten) und anschliessender Erhaltungstherapie mit VANFLYTA allein (26.5 mg einmal täglich für zwei Wochen und danach 53 mg einmal täglich) oder Placebo für bis zu 36 Zyklen (28 Tage/Zyklus).
• +Die Patienten erhielten bis zu 2 Zyklen einer Induktionschemotherapie: 35.4 mg oral einmal täglich an den Tagen 8-21 von 7 + 3 (Cytarabin [100 oder 200 mg/m2/Tag] an den Tagen 1 bis 7 plus Daunorubicin [60 mg/m2/Tag] oder Idarubicin [12 mg/m2/Tag] an den Tagen 1 bis 3) und an den Tagen 8-21 oder 6-19 während einer optionalen zweiten Induktion (7 + 3 oder 5 + 2 [5 Tage Cytarabin plus 2 Tage Daunorubicin oder Idarubicin]), gefolgt von einer Postremissionstherapie, die aus bis zu 4 Zyklen einer Konsolidierungschemotherapie und/oder einer HSZT bestand. Konsolidierungschemotherapie: 35.4 mg oral einmal täglich an den Tagen 6-19 hoch dosiertes Cytarabin (1.5 bis 3 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen 1, 3 und 5) für bis zu 4 Zyklen. Patienten, die sich einer HSZT unterzogen, beendeten die Studienbehandlung 7 Tage vor dem Beginn eines Konditionierungsregimes. Die Dosierungsempfehlungen für Daunorubicin, Idarubicin und Cytarabin entnehmen Sie bitte der jeweiligen Fachinformation.
• +Die beiden randomisierten Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demografischen Ausgangssituation, der Krankheitsmerkmale und der Stratifizierungsfaktoren gut ausgewogen. Bei den 539 Patienten war das Durchschnittsalter 56 Jahre (Spanne 20-75 Jahre), 26.1 % der Patienten im Quizartinib-Arm und 24% der Patienten im Placebo-Arm waren 65 Jahre oder älter; 54.5% waren weiblich und 45.5% männlich; 59.7% waren Weisse, 29.3% Asiaten, 1.3% Schwarze oder Afroamerikaner und 9.7% gehörten anderen ethnischen Gruppen an. 84% der Patienten hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Baseline-Performance-Status von 0 oder 1. Die Mehrheit der Patienten (72.4%) hatte zu Beginn der Studie einen mittleren zytogenetischen Risikostatus. Die Häufigkeit von FLT3-ITD-Variantenallelen (VAF) betrug 3-25% bei 35.6% der Patienten, mehr als 25-50% bei 52.1% der Patienten und mehr als 50% bei 12.1% der Patienten.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Quizartinib in der Tablettenformulierung betrug 71%. Nach oraler Gabe an gesunde Probanden unter Nüchternbedingungen betrug die nach Gabe der Dosis gemessene Zeit bis zur Spitzenkonzentration (mediane tmax) von Quizartinib und AC886 etwa 4 Stunden (Spanne 2 bis 8 Stunden) bzw. 5 bis 6 Stunden (Spanne 4 bis 120 Stunden).
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Quizartinib in der Tablettenformulierung betrug 71%. Nach oraler Gabe an gesunde Probanden unter Nüchternbedingungen betrug die nach Gabe der Dosis gemessene Zeit bis zur Spitzenkonzentration (mediane tmax) von Quizartinib und AC886 etwa 4 Stunden (Spanne 2 bis 8 Stunden) bzw. 5 bis 6 Stunden (Spanne 4 bis 120 Stunden).
• -Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, bei 35.4 mg/Tag im Steady-State während der Induktionstherapie, wurde der geometrische Mittelwert (% CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 140 ng/ml (71%) bzw. 163 ng/ml (52%) geschätzt und der geometrische Mittelwert (% CV) der AUC0-24h betrug 2'680 ng•h/ml (85%) bzw. 3'590 ng•h/ml (51%).
• -Während der Konsolidierungstherapie mit 35.4 mg/Tag im Steady-State wurde der geometrische Mittelwert (% CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 204 ng/ml (64%) bzw. 172 ng/ml (47%) geschätzt und der geometrische Mittelwert (% CV) der AUC0-24h auf 3'930 ng•h/ml (78%) bzw. 3'800 ng•h/ml (46%).
• -Während der Erhaltungstherapie mit 53 mg/Tag im Steady-State wurde der geometrische Mittelwert (%CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 529 ng/ml (60%) bzw. 262 ng/ml (48%) geschätzt und der geometrische Mittelwert (%CV) der AUC0-24h auf 10'200 ng•h/ml (75%) bzw. 5'790 ng•h/ml (46%).
• +Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, bei 35.4 mg/Tag im Steady-State während der Induktionstherapie, wurde der geometrische Mittelwert (% CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 140 ng/ml (71%) bzw. 163 ng/ml (52%) geschätzt und der geometrische Mittelwert (% CV) der AUC0-24h betrug 2'680 ng•h/ml (85%) bzw. 3'590 ng•h/ml (51%).
• +Während der Konsolidierungstherapie mit 35.4 mg/Tag im Steady-State wurde der geometrische Mittelwert (% CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 204 ng/ml (64%) bzw. 172 ng/ml (47%) geschätzt und der geometrische Mittelwert (% CV) der AUC0-24h auf 3'930 ng•h/ml (78%) bzw. 3'800 ng•h/ml (46%).
• +Während der Erhaltungstherapie mit 53 mg/Tag im Steady-State wurde der geometrische Mittelwert (%CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 529 ng/ml (60%) bzw. 262 ng/ml (48%) geschätzt und der geometrische Mittelwert (%CV) der AUC0-24h auf 10'200 ng•h/ml (75%) bzw. 5'790 ng•h/ml (46%).
• -In vitro liegt die Bindung von Quizartinib und AC886 an menschliche Plasmaproteine bei 99% oder höher.
• +In vitro liegt die Bindung von Quizartinib und AC886 an menschliche Plasmaproteine bei 99% oder höher.
• -Der geometrische Mittelwert (%CV) des Verteilungsvolumens von Quizartinib bei gesunden Probanden wurde auf 275 l (17%) geschätzt.
• +Der geometrische Mittelwert (%CV) des Verteilungsvolumens von Quizartinib bei gesunden Probanden wurde auf 275 l (17%) geschätzt.
• -Quizartinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den hepatobiliären Weg ausgeschieden, wobei die Ausscheidung grösstenteils über die Fäzes erfolgt (76.3% der oral verabreichten radioaktiven Dosis). Unverändertes Quizartinib machte etwa 4% der oral verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes aus. Die renale Ausscheidung ist ein unbedeutender Eliminationsweg der verabreichten radioaktiven Dosis (< 2%).
• -Der geometrische Mittelwert (%CV) der Gesamtkörper-Clearance (CL) von Quizartinib bei gesunden Probanden wurde auf 2.23 l/Stunde (29%) geschätzt.
• +Quizartinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den hepatobiliären Weg ausgeschieden, wobei die Ausscheidung grösstenteils über die Fäzes erfolgt (76.3% der oral verabreichten radioaktiven Dosis). Unverändertes Quizartinib machte etwa 4% der oral verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes aus. Die renale Ausscheidung ist ein unbedeutender Eliminationsweg der verabreichten radioaktiven Dosis (< 2%).
• +Der geometrische Mittelwert (%CV) der Gesamtkörper-Clearance (CL) von Quizartinib bei gesunden Probanden wurde auf 2.23 l/Stunde (29%) geschätzt.
• -In einer Phase I-Studie mit Anwendung einer Einzeldosis (26.5 mg) wurde die Pharmakokinetik von Quizartinib und AC886 bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung untersucht und mit Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion verglichen. Die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUCinf) von Quizartinib und AC886 war in allen Gruppen vergleichbar (Unterschied ≤30%). Die Proteinbindung von Quizartinib und AC886 wird durch eine eingeschränkte Leberfunktion nicht beeinflusst. Daher hatte eine Leberfunktionsstörung keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886.
• -Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht in die klinischen Studien einbezogen.
• +In einer Phase I-Studie mit Anwendung einer Einzeldosis (26.5 mg) wurde die Pharmakokinetik von Quizartinib und AC886 bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung untersucht und mit Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion verglichen. Die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUCinf) von Quizartinib und AC886 war in allen Gruppen vergleichbar (Unterschied ≤30%). Die Proteinbindung von Quizartinib und AC886 wird durch eine eingeschränkte Leberfunktion nicht beeinflusst. Daher hatte eine Leberfunktionsstörung keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886.
• +Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht in die klinischen Studien einbezogen.
• -Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.
• +Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.
• -In pharmakologischen Studien zur kardiovaskulären Sicherheit, die an Javaneraffen durchgeführt wurden, führte Quizartinib zu einer QT-Verlängerung bei Dosen, die etwa dem 2-Fachen der RHD (recommended human dose) von 53 mg/Tag auf der Grundlage der Cmax entsprachen. Der NOAEL betrug etwa das 0.4-Fache der RHD auf der Grundlage der Cmax. Quizartinib hemmte in erster Linie IKs mit einer maximalen Hemmung von 67.5% bei 2.9 µM. Die maximale Hemmung der IKs durch AC886 betrug 26.9% bei 2.9 µM. Quizartinib und AC886 hemmten bei 3 μM die hERG-Ströme statistisch signifikant um 16.4% bzw. 12.0%. Weder Quizartinib noch AC886 hemmten INa, INa-L und ICa-L in irgendeiner getesteten Konzentration.
• +In pharmakologischen Studien zur kardiovaskulären Sicherheit, die an Javaneraffen durchgeführt wurden, führte Quizartinib zu einer QT-Verlängerung bei Dosen, die etwa dem 2-Fachen der RHD (recommended human dose) von 53 mg/Tag auf der Grundlage der Cmax entsprachen. Der NOAEL betrug etwa das 0.4-Fache der RHD auf der Grundlage der Cmax. Quizartinib hemmte in erster Linie IKs mit einer maximalen Hemmung von 67.5% bei 2.9 µM. Die maximale Hemmung der IKs durch AC886 betrug 26.9% bei 2.9 µM. Quizartinib und AC886 hemmten bei 3 μM die hERG-Ströme statistisch signifikant um 16.4% bzw. 12.0%. Weder Quizartinib noch AC886 hemmten INa, INa-L und ICa-L in irgendeiner getesteten Konzentration.
• -In einer 9-wöchigen toxikologischen Studie mit juvenilen Ratten wurde juvenilen SD-Ratten Quizartinib in Tagesdosen von 0.3, 3 oder 10 mg/kg ab Tag 10 nach der Geburt bis Tag 70 verabreicht, mit einer 6-wöchigen Erholungsphase bis Tag 113 nach der Geburt. Ergebnisse:
• --Frühe Mortalität bei 10 mg/kg/Tag, zurückzuführen auf eine schwere Knochenmarkstoxizität; diese Dosis entspricht für Quizartinib etwa dem 9-Fachen und für den AC886-Metaboliten etwa dem 11-Fachen der RHD, basierend auf der AUC.
• --Bei 3 mg/kg/Tag reduzierte Zahlen an peripheren Neutrophilen, Lymphozyten, roten Blutzellen und Retikulozyten sowie eine Abnahme des M:E (myeloid:erythroid)-Verhältnisses im Knochenmark bei etwa derselben AUC-Exposition für Quizartinib und AC886, die bei Erwachsenen mit der RHD erreicht wird.
• --Bei 3 mg/kg/Tag Abnahme des Organgewichts in Samenbläschen, Nieren, Milz, Schilddrüse/Nebenschilddrüse und Thymusdrüse. Eine Abnahme des Organgewichts wurde auch in den Hoden und Nebenhoden festgestellt, korrelierend mit Degeneration/Atrophie in den Hoden und sekundärer Degeneration in den Nebenhoden; dies wurde alles bei etwa derselben AUC-Exposition für Quizartinib und AC886 festgestellt, die mit der RHD erreicht wird.
• --Der NOAEL für männliche und weibliche Ratten lag bei 0.3 mg/kg/Tag bei etwa dem 0.07- und 0.08-Fachen der AUC-Exposition für Quizartinib bzw. AC886, verglichen mit der AUC-Exposition bei der RHD.
• +In einer 9-wöchigen toxikologischen Studie mit juvenilen Ratten wurde juvenilen SD-Ratten Quizartinib in Tagesdosen von 0.3, 3 oder 10 mg/kg ab Tag 10 nach der Geburt bis Tag 70 verabreicht, mit einer 6-wöchigen Erholungsphase bis Tag 113 nach der Geburt. Ergebnisse:
• +-Frühe Mortalität bei 10 mg/kg/Tag, zurückzuführen auf eine schwere Knochenmarkstoxizität; diese Dosis entspricht für Quizartinib etwa dem 9-Fachen und für den AC886-Metaboliten etwa dem 11-Fachen der RHD, basierend auf der AUC.
• +-Bei 3 mg/kg/Tag reduzierte Zahlen an peripheren Neutrophilen, Lymphozyten, roten Blutzellen und Retikulozyten sowie eine Abnahme des M:E (myeloid:erythroid)-Verhältnisses im Knochenmark bei etwa derselben AUC-Exposition für Quizartinib und AC886, die bei Erwachsenen mit der RHD erreicht wird.
• +-Bei 3 mg/kg/Tag Abnahme des Organgewichts in Samenbläschen, Nieren, Milz, Schilddrüse/Nebenschilddrüse und Thymusdrüse. Eine Abnahme des Organgewichts wurde auch in den Hoden und Nebenhoden festgestellt, korrelierend mit Degeneration/Atrophie in den Hoden und sekundärer Degeneration in den Nebenhoden; dies wurde alles bei etwa derselben AUC-Exposition für Quizartinib und AC886 festgestellt, die mit der RHD erreicht wird.
• +-Der NOAEL für männliche und weibliche Ratten lag bei 0.3 mg/kg/Tag bei etwa dem 0.07- und 0.08-Fachen der AUC-Exposition für Quizartinib bzw. AC886, verglichen mit der AUC-Exposition bei der RHD.
• -Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.
• +Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.
• -VANFLYTA 17.7 mg Filmtabletten: Packungen mit 14 x 1 oder 28 x 1 Filmtablette in Aluminium/Aluminium perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen. (A)
• -VANFLYTA 26.5 mg Filmtabletten: Packungen mit 14 x 1, 28 x 1 oder 56 x 1 Filmtablette in Aluminium/Aluminium perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen. (A)
• +VANFLYTA 17.7 mg Filmtabletten: Packungen mit 14 x 1 oder 28 x 1 Filmtablette in Aluminium/Aluminium perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen. (A)
• +VANFLYTA 26.5 mg Filmtabletten: Packungen mit 14 x 1, 28 x 1 oder 56 x 1 Filmtablette in Aluminium/Aluminium perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen. (A)
• -Oktober 2025
• +Januar 2026