• -RYBREVANT SC sollte von medizinischem Fachpersonal mit Zugang zu angemessenen medizinischen Notfallmassnahmen zur Behandlung von möglicherweise auftretenden infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) verabreicht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Vor der Verabreichung jeder RYBREVANT SC-Dosis ist eine Prämedikation gemäss den Empfehlungen zu verabreichen (siehe "Dosierung/Anwendung – Prämedikation" ). Für weitere Hinweise zur Verabreichung siehe auch "sonstige Hinweise – Anwendung" .
• +RYBREVANT SC sollte von medizinischem Fachpersonal mit Zugang zu angemessenen medizinischen Notfallmassnahmen zur Behandlung von möglicherweise auftretenden infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) verabreicht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Vor der Verabreichung jeder RYBREVANT SC-Dosis ist eine Prämedikation gemäss den Empfehlungen zu verabreichen (siehe "Dosierung/Anwendung – Prämedikation" ). Für weitere Hinweise zur Verabreichung siehe auch "sonstige Hinweise – Anwendung" .
• -Übliche Dosierung – Erwachsene (≥18 Jahre)
• +Übliche Dosierung – Erwachsene (≥18 Jahre)
• -Die empfohlene Dosierung von RYBREVANT SC als Monotherapie oder in Kombination mit Lazertinib, auf Basis des Körpergewichts vor Behandlungsbeginn, ist in Tabelle 1 angegeben.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosis und 2-Wochen-Dosierungsschema für RYBREVANT SC
• -Körpergewicht des Patienten – Empfohlene Dosis Dosierungsschema
• +Die empfohlene Dosierung von RYBREVANT SC als Monotherapie oder in Kombination mit Lazertinib, auf Basis des Körpergewichts vor Behandlungsbeginn, ist in Tabelle 1 angegeben.
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosis und 2-Wochen-Dosierungsschema für RYBREVANT SC
• + Körpergewicht des Patienten – Empfohlene Dosis Dosierungsschema
• - 
• -Um das Risiko von IRRs zu reduzieren sind vor der ersten Injektion von RYBREVANT SC (Woche 1, Tag 1) Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoide zu geben (siehe Tabelle 2). Bei den nachfolgenden Dosen von RYBREVANT SC sind Antihistaminika und Antipyretika als Prämedikation zu verabreichen. Bei Bedarf können zusätzlich Glukokortikoide verabreicht werden.
• -Tabelle 2: Prämedikation
• -Prämedikation Dosis Art der Anwendung Dosierungsfenster
• +Um das Risiko von IRRs zu reduzieren sind vor der ersten Injektion von RYBREVANT SC (Woche 1, Tag 1) Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoide zu geben (siehe Tabelle 2). Bei den nachfolgenden Dosen von RYBREVANT SC sind Antihistaminika und Antipyretika als Prämedikation zu verabreichen. Bei Bedarf können zusätzlich Glukokortikoide verabreicht werden.
• +Tabelle 2: Prämedikation
• + Prämedikation Dosis Art der Anwendung Dosierungsfenster
• - 
• -Die empfohlenen Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 3 aufgelistet.
• -Tabelle 3: Dosisreduktionen von RYBREVANT SC bei unerwünschten Wirkungen
• -Dosis, bei der die unerwünschte 1. Dosisreduktion 2. Dosisreduktion 3. Dosisanpassung
• +Die empfohlenen Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 3 aufgelistet.
• +Tabelle 3: Dosisreduktionen von RYBREVANT SC bei unerwünschten Wirkungen
• + Dosis, bei der die unerwünschte 1. Dosisreduktion 2. Dosisreduktion 3. Dosisanpassung
• - 
• -Die empfohlenen Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4: Dosisanpassungen von RYBREVANT SC aufgrund unerwünschter Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrad Dosisanpassung
• -Infusionsbedingte Grad 1 bis 3 -Die Injektion beim ersten Anzeichen einer IRR
• -Reaktionen (IRR) unterbrechen. -Falls klinisch erforderlich
• -(siehe "Warnhinweise zusätzlich unterstützende Medikamente verabreichen
• - und Vorsichtsmassna (z.B. zusätzliche Glukokortikoide,
• -hmen" ) Antihistaminika, Antipyretika und Antiemetika).
• - -Nach dem Abklingen der Symptome die Verabreichung
• - von RYBREVANT SC fortsetzen. -Vor der nächsten
• - Dosis eine Prämedikation mit Kortikosteroid
• - verabreichen (siehe Tabelle 2).
• +Die empfohlenen Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• +Tabelle 4: Dosisanpassungen von RYBREVANT SC aufgrund unerwünschter Wirkungen
• + Unerwünschte Wirkung Schweregrad Dosisanpassung
• +Infusionsbedingte Grad 1 bis 3 -Die Injektion beim ersten Anzeichen einer IRR
• +Reaktionen (IRR) unterbrechen. -Falls klinisch erforderlich
• +(siehe "Warnhinweise zusätzlich unterstützende Medikamente
• + und Vorsichtsmassna verabreichen (z.B. zusätzliche Glukokortikoide,
• +hmen" ) Antihistaminika, Antipyretika und Antiemetika).
• + -Nach dem Abklingen der Symptome die
• + Verabreichung von RYBREVANT SC fortsetzen. -Vor
• + der nächsten Dosis eine Prämedikation mit
• + Kortikosteroid verabreichen (siehe Tabelle 2).
• -Interstitielle Verdacht auf ILD/Pneumoni Behandlung unterbrechen.
• -Lungenerkrankung tis
• -(ILD)/Pneumonitis(si
• -ehe "Warnhinweise
• -und Vorsichtsmassnah
• -men" )
• +Interstitielle Verdacht auf ILD/Pneumonitis Behandlung unterbrechen.
• +Lungenerkrankung
• +(ILD)/Pneumonitis(si
• +ehe "Warnhinweise
• +und Vorsichtsmassnah
• +men" )
• -Venöse thromboemboli Ereignisse mit klinischer RYBREVANT SC und Lazertinib absetzen, bis der
• -sche Ereignisse Instabilität (z.B. Patient klinisch stabil ist. Danach können beide
• -(VTE) (gilt für die respiratorisches Arzneimittel nach Ermessen des behandelnden Arztes
• -Kombination mit Versagen oder kardiale in der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden.
• -Lazertinib, siehe Dysfunktion)
• -"Warnhinweise und
• -Vorsichtsmassnahmen"
• - )
• +Venöse thromboemboli Ereignisse mit klinischer RYBREVANT SC und Lazertinib absetzen, bis der
• +sche Ereignisse Instabilität (z.B. Patient klinisch stabil ist. Danach können
• +(VTE) (gilt für die respiratorisches Versagen beide Arzneimittel nach Ermessen des
• +Kombination mit oder kardiale Dysfunktion) behandelnden Arztes in der gleichen Dosis
• +Lazertinib, siehe wieder aufgenommen werden.
• +"Warnhinweise und
• +Vorsichtsmassnahmen"
• + )
• -VTE-Ereignisse RYBREVANT SC und
• -trotz therapeutische Lazertinib sollte
• -r Antikoagulation dauerhaft abgesetzt
• - werden.
• -Haut- und Nagelreakt Grad 1 -Unterstützende Massnahmen einleiten. -Nach 2
• -ionen (siehe "Warnhi Wochen neu bewerten.
• -nweise und Vorsichts
• -massnahmen" )
• -Grad 2 -Unterstützende Massnahme
• - n einleiten. -Wenn nach
• - 2 Wochen keine Verbesseru
• - ng eintritt, eine
• - Dosisreduktion in
• - Betracht ziehen (siehe
• +VTE-Ereignisse RYBREVANT SC und Lazertinib
• +trotz therapeutische sollte dauerhaft abgesetzt
• +r Antikoagulation werden.
• +Haut- und Nagelreakt Grad 1 -Falls klinisch erforderlich, unterstützende
• +ionen (siehe "Warnhi Massnahmen einleiten. -Nach 2 Wochen neu
• +nweise und Vorsichts bewerten.
• +massnahmen" )
• +Grad 2 -Falls klinisch erforderlich
• + , unterstützende Massnahmen
• + einleiten. -Wenn nach 2
• + Wochen keine Verbesserung
• + eintritt, eine Dosisreduktio
• + n in Betracht ziehen (siehe
• -Grad 3 -Unterstützende Massnahme
• - n einleiten. -Unterbruch
• - der Behandlung bis sich
• - die unerwünschte Wirkung
• - auf ≤ Grad 2 verbessert
• - hat. -Wiederaufnahme der
• +Grad 3 -Falls klinisch erforderlich
• + , unterstützende Massnahmen
• + einleiten. -Unterbruch der
• + Behandlung bis sich die
• + unerwünschte Wirkung auf ≤
• + Grad 2 verbessert hat.
• + -Wiederaufnahme der
• - Dosis (siehe Tabelle 3).
• + Dosis (siehe Tabelle 3).
• -Andere unerwünschte Grad 3-4 -Unterbruch der Behandlung bis sich die
• -Wirkungen (siehe unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 1 verbessert oder
• -"Unerwünschte bis zur Wiederherstellung des Zustands zu Beginn
• -Wirkungen" ) der Behandlung. -Wiederaufnahme der Behandlung mit
• - reduzierter Dosis -Dauerhaft absetzen, wenn
• - innerhalb von 4 Wochen keine Erholung erfolgt.
• +Andere unerwünschte Grad 3-4 -Unterbruch der Behandlung bis sich die
• +Wirkungen (siehe unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 1 verbessert
• +"Unerwünschte oder bis zur Wiederherstellung des Zustands zu
• +Wirkungen" ) Beginn der Behandlung. -Wiederaufnahme der
• + Behandlung mit reduzierter Dosis -Dauerhaft
• + absetzen, wenn innerhalb von 4 Wochen keine
• + Erholung erfolgt.
• - 
• -Von den 331 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib in den Studien PALOMA-2 und PALOMA-3 behandelt wurden, waren 34 % 65 Jahre alt oder älter und 10 % waren 75 Jahre alt oder älter. Es wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen und jüngeren Patienten festgestellt. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche (im Alter von 17 Jahren und jünger)
• +Von den 331 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib in den Studien PALOMA-2 und PALOMA-3 behandelt wurden, waren 34 % 65 Jahre alt oder älter und 10 % waren 75 Jahre alt oder älter. Es wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen und jüngeren Patienten festgestellt. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche (im Alter von 17 Jahren und jünger)
• -Bei einem Dosierungsschema alle 2 Wochen:
• --Wenn zwischen Woche 1 und Woche 4 eine Dosis von RYBREVANT SC nicht verabreicht wurde, soll diese innerhalb der folgenden 24 Stunden verabreicht werden.
• --Wenn ab Woche 5 eine Dosis von RYBREVANT SC nicht verabreicht wurde, soll diese innerhalb der folgenden 7 Tage verabreicht werden.
• +Bei einem Dosierungsschema alle 2 Wochen:
• +-Wenn zwischen Woche 1 und Woche 4 eine Dosis von RYBREVANT SC nicht verabreicht wurde, soll diese innerhalb der folgenden 24 Stunden verabreicht werden.
• +-Wenn ab Woche 5 eine Dosis von RYBREVANT SC nicht verabreicht wurde, soll diese innerhalb der folgenden 7 Tage verabreicht werden.
• --Wenn nur eine Dosierspritze erforderlich ist, sollte das erforderliche Volumen von RYBREVANT SC über einen Zeitraum von ca. 5 Minuten in das Unterhautgewebe des Abdomens injiziert werden. Zur Durchführung der Injektion an anderen Körperstellen liegen keine Daten vor.
• +-Wenn nur eine Dosierspritze erforderlich ist, sollte das erforderliche Volumen von RYBREVANT SC über einen Zeitraum von ca. 5 Minuten in das Unterhautgewebe des Abdomens injiziert werden. Zur Durchführung der Injektion an anderen Körperstellen liegen keine Daten vor.
• -Um das Risiko von IRRs zu reduzieren sind vor der ersten Injektion (Woche 1, Tag 1) von RYBREVANT SC, Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoide zu verabreichen. Vor den nachfolgenden Injektionen sollen Antihistaminika und Antipyretika gegeben werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Behandlung von Patienten mit RYBREVANT SC sollte in einer Umgebung stattfinden, in der eine angemessene medizinische Unterstützung zur Behandlung von IRRs zur Verfügung steht. Bei den ersten Anzeichen einer IRR ist die Injektion von RYBREVANT SC zu unterbrechen, wenn diese noch nicht beendet ist, und, falls klinisch erforderlich, sind unterstützende Massnahmen einzuleiten. Nach dem Abklingen der Symptome kann die Verabreichung von RYBREVANT SC wieder aufgenommen werden. Bei wiederkehrenden IRRs vom Grad 3 oder Grad 4 ist RYBREVANT SC dauerhaft abzusetzen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Um das Risiko von IRRs zu reduzieren sind vor der ersten Injektion (Woche 1, Tag 1) von RYBREVANT SC, Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoide zu verabreichen. Vor den nachfolgenden Injektionen sollen Antihistaminika und Antipyretika gegeben werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die Behandlung von Patienten mit RYBREVANT SC sollte in einer Umgebung stattfinden, in der eine angemessene medizinische Unterstützung zur Behandlung von IRRs zur Verfügung steht. Bei den ersten Anzeichen einer IRR ist die Injektion von RYBREVANT SC zu unterbrechen, wenn diese noch nicht beendet ist, und, falls klinisch erforderlich, sind unterstützende Massnahmen einzuleiten. Nach dem Abklingen der Symptome kann die Verabreichung von RYBREVANT SC wieder aufgenommen werden. Bei wiederkehrenden IRRs vom Grad 3 oder Grad 4 ist RYBREVANT SC dauerhaft abzusetzen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Patienten sind anzuweisen, sich während der Therapie mit RYBREVANT SC und in den 2 Monaten danach vor Sonnenlicht zu schützen. Zu diesem Zweck empfiehlt sich schützende Kleidung und das Auftragen eines Sonnenschutzmittels. Für trockene Hautstellen während der Behandlung mit RYBREVANT SC werden alkoholfreie Emollentien in Cremeform empfohlen. Beim Auftreten von Haut- und Nagelreaktionen soll eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden und topischen und/oder oralen Antibiotika eingeleitet werden. Bei Ereignissen vom Grad 3 ist die Behandlung durch orale Steroide zu ergänzen. Eventuell ist konsiliarisch ein Dermatologe hinzuzuziehen. Patienten mit starkem Ausschlag, atypischem Erscheinungsbild oder Verteilung oder bei denen innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, sind umgehend an einen Dermatologen zu überweisen. RYBREVANT SC und Lazertinib sollen je nach Schweregrad unterbrochen, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die Patienten sind anzuweisen, sich während der Therapie mit RYBREVANT SC und in den 2 Monaten danach vor Sonnenlicht zu schützen. Zu diesem Zweck empfiehlt sich schützende Kleidung und das Auftragen eines Breitband-UVA/UVB-Sonnenschutzmittels, um das Risiko und den Schweregrad von Haut- und Nagelreaktionen zu reduzieren. Ein prophylaktischer Ansatz zur Prävention von Ausschlag wird empfohlen. Dies beinhaltet eine prophylaktische Therapie zu Beginn der Behandlung mit einem oralen Antibiotikum (z.B. 100 mg Doxycyclin oder Minocyclin, zweimal täglich) ab Tag 1 für die ersten 12 Wochen der Behandlung und nach Abschluss der oralen Antibiotikatherapie eine topische antibiotische Emulsion (z.B. Clindamycin 1 %) auf der Kopfhaut für die darauffolgenden 9 Monate der Behandlung. Zudem ist die Anwendung einer nicht-komedogenen Hautfeuchtigkeitscreme (vorzugsweise auf Ceramidbasis oder andere Formulierungen, die eine langanhaltende Hydratisierung der Haut bieten und keine Trocknungsmittel enthalten) im Gesicht und am ganzen Körper (ausser der Kopfhaut) und einer Chlorhexidin-Lösung zum Waschen von Händen und Füssen ab Tag 1 über die gesamte Behandlungsdauer empfohlen.
• +Beim Auftreten von Haut- und Nagelreaktionen sollen unterstützende Massnahmen in Betracht gezogen werden und es soll eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden und topischen und/oder oralen Antibiotika eingeleitet werden. Bei Ereignissen vom Grad 3 ist die Behandlung durch orale Steroide zu ergänzen. Eventuell ist konsiliarisch ein Dermatologe hinzuzuziehen. Patienten mit starkem Ausschlag, atypischem Erscheinungsbild oder Verteilung oder bei denen innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, sind umgehend an einen Dermatologen zu überweisen. RYBREVANT SC und Lazertinib sollen je nach Schweregrad unterbrochen, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Da das Risiko besteht, dass RYBREVANT SC bei schwangeren Frauen eine Schädigung des ungeborenen Kindes verursachen kann, sollte Patientinnen im gebärfähigen Alter angeraten werden, während der Behandlung und bis 3 Monate nach der letzten RYBREVANT SC-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen während der Behandlung mit RYBREVANT SC und bis 3 Monate nach Abschluss der Behandlung mit RYBREVANT SC zu zuverlässigen Verhütungsmassnahmen greifen, kein Kind zeugen (stets ein Kondom benutzen bei sexuellen Kontakten) und dürfen in diesem Zeitraum kein Sperma spenden oder für eine spätere Verwendung konservieren lassen.
• +Da das Risiko besteht, dass RYBREVANT SC bei schwangeren Frauen eine Schädigung des ungeborenen Kindes verursachen kann, sollte Patientinnen im gebärfähigen Alter angeraten werden, während der Behandlung und bis 3 Monate nach der letzten RYBREVANT SC-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen während der Behandlung mit RYBREVANT SC und bis 3 Monate nach Abschluss der Behandlung mit RYBREVANT SC zu zuverlässigen Verhütungsmassnahmen greifen, kein Kind zeugen (stets ein Kondom benutzen bei sexuellen Kontakten) und dürfen in diesem Zeitraum kein Sperma spenden oder für eine spätere Verwendung konservieren lassen.
• -Wegen des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von RYBREVANT SC bei dem gestillten Kind ist den Frauen anzuraten, während der Behandlung mit RYBREVANT SC und 3 Monate lang nach der letzten Dosis von RYBREVANT SC nicht zu stillen.
• +Wegen des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von RYBREVANT SC bei dem gestillten Kind ist den Frauen anzuraten, während der Behandlung mit RYBREVANT SC und 3 Monate lang nach der letzten Dosis von RYBREVANT SC nicht zu stillen.
• -Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil von RYBREVANT SC dem Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem Amivantamab, wobei die Inzidenz der infusionsbedingten Reaktionen (IRR) (13 % vs. 66 %) und der VTE-Ereignisse (9 % vs. 13 %) bei RYBREVANT SC niedriger war als die, die bei der Anwendung von intravenösem Amivantamab in der Studie PALOMA-3 festgestellt wurde. Die nachstehenden Sicherheitsdaten zeigen die Exposition gegenüber intravenösem Amivantamab und RYBREVANT SC. Die Daten spiegeln die Exposition gegenüber RYBREVANT SC bei 369 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC wider, darunter 125 Patienten, welche RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib in den PALOMA-2 Kohorten 1 und 6 erhielten, 206 Patienten, welche RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib in PALOMA-3 erhielten, sowie 38 Patienten, welche RYBREVANT SC als Monotherapie in PALOMA erhielten.
• +Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil von RYBREVANT SC dem Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem Amivantamab, wobei die Inzidenz der infusionsbedingten Reaktionen (IRR) (13 % vs. 66 %) und der VTE-Ereignisse (9 % vs. 13 %) bei RYBREVANT SC niedriger war als die, die bei der Anwendung von intravenösem Amivantamab in der Studie PALOMA-3 festgestellt wurde. Die nachstehenden Sicherheitsdaten zeigen die Exposition gegenüber intravenösem Amivantamab und RYBREVANT SC. Die Daten spiegeln die Exposition gegenüber RYBREVANT SC bei 369 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC wider, darunter 125 Patienten, welche RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib in den PALOMA-2 Kohorten 1 und 6 erhielten, 206 Patienten, welche RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib in PALOMA-3 erhielten, sowie 38 Patienten, welche RYBREVANT SC als Monotherapie in PALOMA erhielten.
• -Bei Anwendung von intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade (bei ≥20 % der Patienten) Ausschlag (82 %), IRR (nur bei i.v., 62 %), Nageltoxizität (58 %), Neutropenie (nur bei i.v.+Chemo, 58 %), Thrombozytopenie (nur bei i.v.+Chemo, 40 %), Hypalbuminämie (40 %), Stomatitis (37 %), Ödeme (36 %), Ermüdung (Fatigue) (35 %), venöse Thromboembolien (nur bei i.v., 29 %), Obstipation (27 %), Übelkeit (27 %), erhöhte Alaninaminotransferase (26 %), verminderter Appetit (23 %), erhöhte Aspartataminotransferase (22 %), trockene Haut (21 %), und Diarrhö (20 %). Bei 15 % der Patienten, die intravenöses Amivantamab oder RYBREVANT SC erhielten, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen gemeldet, dazu gehörten VTE-Ereignisse (8,4 % für i.v., 2,7 % für s.c.), ILD (2,8 %), Thrombozytopenie (nur bei i.v.+Chemo, 2,5 %) und Ausschlag (1,6 %). Bei 10 % der Patienten wurde intravenöses Amivantamab oder RYBREVANT SC aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt. Bei Patienten, die mit intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC behandelt wurden, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade (bei ≥1 % der Patienten), die zu einem Behandlungsabbruch führten, IRR (nur bei i.v., 2,7 %), ILD (2,5 %), Ausschlag (2,3 %), VTE-Ereignisse (nur bei i.v., 2,2 %) und Nageltoxizität (1,4 %).
• +Bei Anwendung von intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade (bei ≥20 % der Patienten) Ausschlag (82 %), IRR (nur bei i.v., 62 %), Nageltoxizität (58 %), Neutropenie (nur bei i.v.+Chemo, 58 %), Thrombozytopenie (nur bei i.v.+Chemo, 40 %), Hypalbuminämie (40 %), Stomatitis (37 %), Ödeme (36 %), Ermüdung (Fatigue) (35 %), venöse Thromboembolien (nur bei i.v., 29 %), Obstipation (27 %), Übelkeit (27 %), erhöhte Alaninaminotransferase (26 %), verminderter Appetit (23 %), erhöhte Aspartataminotransferase (22 %), trockene Haut (21 %), und Diarrhö (20 %). Bei 15 % der Patienten, die intravenöses Amivantamab oder RYBREVANT SC erhielten, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen gemeldet, dazu gehörten VTE-Ereignisse (8,4 % für i.v., 2,7 % für s.c.), ILD (2,8 %), Thrombozytopenie (nur bei i.v.+Chemo, 2,5 %) und Ausschlag (1,6 %). Bei 10 % der Patienten wurde intravenöses Amivantamab oder RYBREVANT SC aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt. Bei Patienten, die mit intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC behandelt wurden, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade (bei ≥1 % der Patienten), die zu einem Behandlungsabbruch führten, IRR (nur bei i.v., 2,7 %), ILD (2,5 %), Ausschlag (2,3 %), VTE-Ereignisse (nur bei i.v., 2,2 %) und Nageltoxizität (1,4 %).
• -Unerwünschte Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.
• -Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von RYBREVANT i.v. und RYBREVANT SC (N = 1'661)
• -Systemorganklasse Häufigkeitskateg Unerwünschte Wirkung
• +Unerwünschte Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.
• +Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von RYBREVANT i.v. und RYBREVANT SC (N = 1'661)
• + Systemorganklasse Häufigkeitskateg Unerwünschte Wirkung
• - 
• -* Frequenz basiert nur auf Studien mit intravenösem Amivantamab in Kombination mit Chemotherapie (N = 281)
• -π Frequenz basiert nur auf Studien mit intravenösem Amivantamab in Kombination mit Lazertinib (N = 631)
• -¥ Frequenz basiert nur auf Studien mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib (N = 331)
• +* Frequenz basiert nur auf Studien mit intravenösem Amivantamab in Kombination mit Chemotherapie (N = 281)
• +π Frequenz basiert nur auf Studien mit intravenösem Amivantamab in Kombination mit Lazertinib (N = 631)
• +¥ Frequenz basiert nur auf Studien mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib (N = 331)
• -† Frequenz basiert nur auf Studien mit intravenösem Amivantamab (N = 1'292)
• -‡ Frequenz basiert nur auf Studien mit RYBREVANT SC (N = 369)
• +† Frequenz basiert nur auf Studien mit intravenösem Amivantamab (N = 1'292)
• +‡ Frequenz basiert nur auf Studien mit RYBREVANT SC (N = 369)
• -In PALOMA-3 traten bei 13 % der mit der RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib behandelten Patienten infusionsbedingte Reaktionen auf, verglichen mit 66 % bei der Behandlung mit intravenösem Amivantamab in Kombination mit Lazertinib. Die häufigsten Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen waren Schüttelfrost, Dyspnoe, Hautrötung (Flush), Fieber und Brustkorbbeschwerden
• +In PALOMA-3 traten bei 13 % der mit der RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib behandelten Patienten infusionsbedingte Reaktionen auf, verglichen mit 66 % bei der Behandlung mit intravenösem Amivantamab in Kombination mit Lazertinib. Die häufigsten Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen waren Schüttelfrost, Dyspnoe, Hautrötung (Flush), Fieber und Brustkorbbeschwerden
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-ähnliche unerwünschte Wirkungen wurden bei der Anwendung von RYBREVANT SC sowie anderen EGFR-Inhibitoren berichtet. ILD wurde bei 3,1 % der mit intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC behandelten Patienten berichtet, darunter fünf tödliche Fälle (0,3 %). Patienten mit einer Krankengeschichte von ILD, einschliesslich medikamenteninduzierter ILD oder Strahlenpneumonitis, wurden von PALOMA-2 und PALOMA-3 ausgeschlossen.
• +Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-ähnliche unerwünschte Wirkungen wurden bei der Anwendung von RYBREVANT SC sowie anderen EGFR-Inhibitoren berichtet. ILD wurde bei 3,1 % der mit intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC behandelten Patienten berichtet, darunter fünf tödliche Fälle (0,3 %). Patienten mit einer Krankengeschichte von ILD, einschliesslich medikamenteninduzierter ILD oder Strahlenpneumonitis, wurden von PALOMA-2 und PALOMA-3 ausgeschlossen.
• -VTE-Ereignisse, einschliesslich tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (PE), wurden in PALOMA-2 und PALOMA-3 bei 10 % der Patienten gemeldet, die RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib erhielten. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Ereignisse vom Grad 3 bei 0,9 % der Patienten auftraten. 269 (81 %) der 331 Patienten, die RYBREVANT SC erhielten, nahmen innerhalb der ersten vier Monate der Studienbehandlung prophylaktische Antikoagulanzien zusammen mit einem direkten oralen Antikoagulans oder niedermolekularem Heparin ein. In PALOMA-3 betrug die Häufigkeit von VTE-Ereignissen 9 % bei Patienten, die mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, verglichen mit 13 % bei Patienten, die mit intravenösem Amivantamab in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, wobei die Raten der prophylaktischen Antikoagulanzien in beiden Behandlungsarmen ähnlich waren. Bei Patienten, die keine prophylaktischen Antikoagulanzien erhielten, lag die Häufigkeit von VTE-Ereignissen bei 16,7 % bei Patienten, die mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, wobei alle VTE-Ereignisse vom Grad 1–2 waren, im Vergleich zu 25,6 % bei Patienten, die mit intravenösem Amivantamab in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, wobei alle bis auf ein Ereignis Grad 1 bis 3 waren.
• +VTE-Ereignisse, einschliesslich tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (PE), wurden in PALOMA-2 und PALOMA-3 bei 10 % der Patienten gemeldet, die RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib erhielten. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Ereignisse vom Grad 3 bei 0,9 % der Patienten auftraten. 269 (81 %) der 331 Patienten, die RYBREVANT SC erhielten, nahmen innerhalb der ersten vier Monate der Studienbehandlung prophylaktische Antikoagulanzien zusammen mit einem direkten oralen Antikoagulans oder niedermolekularem Heparin ein. In PALOMA-3 betrug die Häufigkeit von VTE-Ereignissen 9 % bei Patienten, die mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, verglichen mit 13 % bei Patienten, die mit intravenösem Amivantamab in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, wobei die Raten der prophylaktischen Antikoagulanzien in beiden Behandlungsarmen ähnlich waren. Bei Patienten, die keine prophylaktischen Antikoagulanzien erhielten, lag die Häufigkeit von VTE-Ereignissen bei 16,7 % bei Patienten, die mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, wobei alle VTE-Ereignisse vom Grad 1–2 waren, im Vergleich zu 25,6 % bei Patienten, die mit intravenösem Amivantamab in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, wobei alle bis auf ein Ereignis Grad 1 bis 3 waren.
• -Ausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis), Juckreiz und trockene Haut traten bei Patienten auf, die mit intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC behandelt wurden. Bei 82 % der Patienten trat Ausschlag auf, bei 2,3 % der Patienten führten diese Ausschläge zum Absetzen von intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Ereignisse vom Grad 3 und Grad 4 bei 15 % bzw. 0,1 % der Patienten auftraten.
• +Ausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis), Juckreiz und trockene Haut traten bei Patienten auf, die mit intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC behandelt wurden. Bei 82 % der Patienten trat Ausschlag auf, bei 2,3 % der Patienten führten diese Ausschläge zum Absetzen von intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Ereignisse vom Grad 3 und Grad 4 bei 15 % bzw. 0,1 % der Patienten auftraten.
• -Bei Patienten, die mit intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC behandelt wurden, traten Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (1,0 %), auf. Andere gemeldete unerwünschte Wirkungen waren Blepharitis, trockenes Auge, Bindehauthyperämie, verschwommenes Sehen, Sehverschlechterungen, Augenjucken, anomales Wimpernwachstum und Augenhyperämie.
• +Bei Patienten, die mit intravenösem Amivantamab oder RYBREVANT SC behandelt wurden, traten Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (1,0 %), auf. Andere gemeldete unerwünschte Wirkungen waren Blepharitis, trockenes Auge, Bindehauthyperämie, verschwommenes Sehen, Sehverschlechterungen, Augenjucken, anomales Wimpernwachstum und Augenhyperämie.
• -Präklinische Studien zeigen, dass Amivantamab gegen Tumoren mit primären EGFR-aktivierenden Mutationen wie Exon 19-Deletionen, Exon-21-L858R-Substitutionen und Exon 20-Insertionsmutationen aktiv ist. Amivantamab unterbindet die EGFR- und MET-Signalfunktion, indem es die Ligandenbindung blockiert und den Abbau von EGFR und MET verstärkt, wodurch das Wachstum und die Progression des Tumors verhindert werden. Das Vorhandensein von EGFR und MET auf der Oberfläche von Tumorzellen ermöglicht eine gezielte Zerstörung dieser Zellen. Dies wird durch Immuneffektorzellen wie natürlichen Killerzellen und Makrophagen auf Basis antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC) bzw. Trogozytose erreicht.
• +Präklinische Studien zeigen, dass Amivantamab gegen Tumoren mit primären EGFR-aktivierenden Mutationen wie Exon 19-Deletionen, Exon-21-L858R-Substitutionen und Exon 20-Insertionsmutationen aktiv ist. Amivantamab unterbindet die EGFR- und MET-Signalfunktion, indem es die Ligandenbindung blockiert und den Abbau von EGFR und MET verstärkt, wodurch das Wachstum und die Progression des Tumors verhindert werden. Das Vorhandensein von EGFR und MET auf der Oberfläche von Tumorzellen ermöglicht eine gezielte Zerstörung dieser Zellen. Dies wird durch Immuneffektorzellen wie natürlichen Killerzellen und Makrophagen auf Basis antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC) bzw. Trogozytose erreicht.
• -Amivantamab verringerte die Serumalbuminkonzentration, ein pharmakodynamischer Effekt der MET-Inhibition, der typischerweise in den ersten 8 Wochen auftritt. Danach blieb der Albuminspiegel bis zum Ende der Behandlung mit Amivantamab stabil.
• +Amivantamab verringerte die Serumalbuminkonzentration, ein pharmakodynamischer Effekt der MET-Inhibition, der typischerweise in den ersten 8 Wochen auftritt. Danach blieb der Albuminspiegel bis zum Ende der Behandlung mit Amivantamab stabil.
• -Von den 370 Patienten, die RYBREVANT SC als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationstherapie erhielten und für eine Beurteilung der Immunogenität auswertbar waren, wurde 1 Teilnehmer (0,3 %) positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Amivantamab getestet. Aufgrund des geringen Risikos bei Amivantamab und der geringen Inzidenz der Immunogenität bleibt die Auswirkung der Immunogenität unbekannt.
• +Von den 370 Patienten, die RYBREVANT SC als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationstherapie erhielten und für eine Beurteilung der Immunogenität auswertbar waren, wurde 1 Teilnehmer (0,3 %) positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Amivantamab getestet. Aufgrund des geringen Risikos bei Amivantamab und der geringen Inzidenz der Immunogenität bleibt die Auswirkung der Immunogenität unbekannt.
• -NSC2002 (PALOMA-2) ist eine offene Parallel-Kohortenstudie der Phase II, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von RYBREVANT SC bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutationen untersucht wurde. In den Kohorten 1 und 6 wurde die Anwendung von RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen, die durch lokale Untersuchungen nachgewiesen wurden, untersucht.
• -Die Patienten erhielten RYBREVANT SC subkutan in einer Dosis von 1'600 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 2'240 mg (bei Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 4 Wochen und danach alle 2 Wochen ab Woche 5 bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität. Lazertinib wurde in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich angewendet.
• -Bei den 126 Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, betrug das mediane Alter 59 (Spanne: 28–85) Jahre, 33 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 60 % waren weiblich, 68 % waren Asiaten und 28 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (27 %) oder 1 (73 %); 74 % hatten nie geraucht; 30 % hatten bereits Hirnmetastasen und 91 % hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose einen Tumor im Stadium IV. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 63 % Exon-19-Deletionen und bei 38 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
• -Die Wirksamkeitspopulation umfasste 135 Patienten und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 16,6 Monate. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• -Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse für die Kohorten 1 und 6 der Studie NSC2002 (PALOMA-2)
• - RYBREVANT SC +
• +NSC2002 (PALOMA-2) ist eine offene Parallel-Kohortenstudie der Phase II, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von RYBREVANT SC bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutationen untersucht wurde. In den Kohorten 1 und 6 wurde die Anwendung von RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen, die durch lokale Untersuchungen nachgewiesen wurden, untersucht.
• +Die Patienten erhielten RYBREVANT SC subkutan in einer Dosis von 1'600 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 2'240 mg (bei Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 4 Wochen und danach alle 2 Wochen ab Woche 5 bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität. Lazertinib wurde in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich angewendet.
• +Bei den 126 Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, betrug das mediane Alter 59 (Spanne: 28–85) Jahre, 33 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 60 % waren weiblich, 68 % waren Asiaten und 28 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (27 %) oder 1 (73 %); 74 % hatten nie geraucht; 30 % hatten bereits Hirnmetastasen und 91 % hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose einen Tumor im Stadium IV. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 63 % Exon-19-Deletionen und bei 38 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
• +Die Wirksamkeitspopulation umfasste 135 Patienten und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 16,6 Monate. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse für die Kohorten 1 und 6 der Studie NSC2002 (PALOMA-2)
• + RYBREVANT SC +
• - 
• -Die Patienten erhielten RYBREVANT SC subkutan in einer Dosierung von 1'600 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 2'240 mg (bei Patienten ≥80 kg) als subkutane Injektion oder intravenöses Amivantamab in einer Dosierung von 1'050 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 1'400 mg (bei Patienten ≥80 kg) als intravenöse Infusion, jeweils einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 4 Wochen und danach ab Woche 5 alle 2 Wochen bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. In beiden Armen wurde Lazertinib in einer Dosierung von 240 mg oral einmal täglich angewendet. Die mediane Dauer der Verabreichung von RYBREVANT SC betrug ≤5 Minuten verglichen mit 5,0 Stunden bei der intravenösen Darreichungsform in Zyklus 1 Tag 1 und 2,3 Stunden in Zyklus 3, Tag 1.
• -Insgesamt wurden 418 Patienten randomisiert (im Verhältnis 1:1), um so lange entweder RYBREVANT SC als subkutane Injektion in Kombination mit Lazertinib (N = 206) oder intravenös verabreichtes Amivantamab in Kombination mit Lazertinib (N = 212) zu erhalten, bis eine dokumentierte klinische oder röntgenologische Krankheitsprogression eingetreten war oder andere Gründe für einen Studienabbruch wie inakzeptable Toxizität aufgetreten waren.
• -Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn waren in den beiden Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Spanne: 29–82 Jahre), 40 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 67 % waren weiblich; 61 % waren Asiaten, 37 % waren von weisser und 1 % von schwarzer Hautfarbe. Der ECOG-Performance-Status lag bei Studienbeginn bei 0 (29 %) oder 1 (72 %); 68 % hatten nie geraucht; 34 % hatten bereits Hirnmetastasen und 82 % hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose einen Tumor im Stadium IV. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 65 % Exon-19-Deletionen und bei 35 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
• -Die Studie war darauf ausgelegt, die pharmakokinetische Nichtunterlegenheit der Behandlung mit RYBREVANT SC gegenüber intravenösem Amivantamab anhand der Talkonzentration CTal von Amivantamab im Steady-State und der AUCD1−D15 in Zyklus 2 zu demonstrieren (siehe "Pharmakokinetik" ). Die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS) wurden als wichtige sekundäre Endpunkte bewertet.
• -Die Ergebnisse zeigen, dass subkutan verabreichtes RYBREVANT SC gegenüber intravenös verabreichtem Amivantamab im Hinblick auf die Talkonzentration CTal von Amivantamab im Steady-State, die AUCD1−D15 im Zyklus 2 und das ORR nicht unterlegen ist (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Von den Patienten, die mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, war bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,6 Monaten ein grösserer Anteil nach 6 bzw. nach 9 Monaten (83 % bzw. 75 %) noch am Leben als bei den Patienten, die mit RYBREVANT i.v. in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden (74 % bzw. 67 %)
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 angegeben.
• -Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der NSC3004-Studie (PALOMA-3)
• - RYBREVANT SC + RYBREVANT i.v. +
• +Die Patienten erhielten RYBREVANT SC subkutan in einer Dosierung von 1'600 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 2'240 mg (bei Patienten ≥80 kg) als subkutane Injektion oder intravenöses Amivantamab in einer Dosierung von 1'050 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 1'400 mg (bei Patienten ≥80 kg) als intravenöse Infusion, jeweils einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 4 Wochen und danach ab Woche 5 alle 2 Wochen bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. In beiden Armen wurde Lazertinib in einer Dosierung von 240 mg oral einmal täglich angewendet. Die mediane Dauer der Verabreichung von RYBREVANT SC betrug ≤5 Minuten verglichen mit 5,0 Stunden bei der intravenösen Darreichungsform in Zyklus 1 Tag 1 und 2,3 Stunden in Zyklus 3, Tag 1.
• +Insgesamt wurden 418 Patienten randomisiert (im Verhältnis 1:1), um so lange entweder RYBREVANT SC als subkutane Injektion in Kombination mit Lazertinib (N = 206) oder intravenös verabreichtes Amivantamab in Kombination mit Lazertinib (N = 212) zu erhalten, bis eine dokumentierte klinische oder röntgenologische Krankheitsprogression eingetreten war oder andere Gründe für einen Studienabbruch wie inakzeptable Toxizität aufgetreten waren.
• +Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn waren in den beiden Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Spanne: 29–82 Jahre), 40 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 67 % waren weiblich; 61 % waren Asiaten, 37 % waren von weisser und 1 % von schwarzer Hautfarbe. Der ECOG-Performance-Status lag bei Studienbeginn bei 0 (29 %) oder 1 (72 %); 68 % hatten nie geraucht; 34 % hatten bereits Hirnmetastasen und 82 % hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose einen Tumor im Stadium IV. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 65 % Exon-19-Deletionen und bei 35 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
• +Die Studie war darauf ausgelegt, die pharmakokinetische Nichtunterlegenheit der Behandlung mit RYBREVANT SC gegenüber intravenösem Amivantamab anhand der Talkonzentration CTal von Amivantamab im Steady-State und der AUCD1−D15 in Zyklus 2 zu demonstrieren (siehe "Pharmakokinetik" ). Die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS) wurden als wichtige sekundäre Endpunkte bewertet.
• +Die Ergebnisse zeigen, dass subkutan verabreichtes RYBREVANT SC gegenüber intravenös verabreichtem Amivantamab im Hinblick auf die Talkonzentration CTal von Amivantamab im Steady-State, die AUCD1−D15 im Zyklus 2 und das ORR nicht unterlegen ist (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Von den Patienten, die mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, war bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,6 Monaten ein grösserer Anteil nach 6 bzw. nach 9 Monaten (83 % bzw. 75 %) noch am Leben als bei den Patienten, die mit RYBREVANT i.v. in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden (74 % bzw. 67 %)
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 angegeben.
• +Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der NSC3004-Studie (PALOMA-3)
• + RYBREVANT SC + RYBREVANT i.v. +
• - 
• -Die Exposition von RYBREVANT SC steigt etwa dosisproportional bei untersuchten Dosen von 1'050 mg (1'400 mg bei einem Körpergewicht ≥80 kg) und 1'600 mg (2'240 mg bei einem Körpergewicht ≥80 kg). Die maximale Talkonzentration wird sowohl bei einer RYBREVANT SC-Monotherapie als auch bei einer Therapie mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib typischerweise am Ende des Zeitraums der wöchentlichen Gabe beobachtet (Zyklus 2 Tag 1).
• -Die mittlere AUC1 Woche stieg von der ersten Gabe bis Zyklus 2 Tag 1 um das 3,5-Fache an. Die Steady-State-Konzentration von RYBREVANT SC wird etwa in Woche 13 erreicht.
• -In Tabelle 8 sind die festgestellten geometrischen Mittelwerte (% CV) der maximalen Talkonzentrationen (CTal für Zyklus 2 Tag 1), die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUCTag 1–15) in Zyklus 2 und CTal für Zyklus 4 Tag 1 nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von Amivantamab alle 2 Wochen subkutan und intravenös bei Patienten mit NSCLC aufgelistet.
• -Tabelle 8: Zusammenfassung der PK-Parameter von Amivantamab im Serum bei Patienten mit NSCLC (PALOMA-3-Studie)
• -Parameter RYBREVANT SC 1'600 mg Intravenöses Amivantamab Geometrisches
• +Die Exposition von RYBREVANT SC steigt etwa dosisproportional bei untersuchten Dosen von 1'050 mg (1'400 mg bei einem Körpergewicht ≥80 kg) und 1'600 mg (2'240 mg bei einem Körpergewicht ≥80 kg). Die maximale Talkonzentration wird sowohl bei einer RYBREVANT SC-Monotherapie als auch bei einer Therapie mit RYBREVANT SC in Kombination mit Lazertinib typischerweise am Ende des Zeitraums der wöchentlichen Gabe beobachtet (Zyklus 2 Tag 1).
• +Die mittlere AUC1 Woche stieg von der ersten Gabe bis Zyklus 2 Tag 1 um das 3,5-Fache an. Die Steady-State-Konzentration von RYBREVANT SC wird etwa in Woche 13 erreicht.
• +In Tabelle 8 sind die festgestellten geometrischen Mittelwerte (% CV) der maximalen Talkonzentrationen (CTal für Zyklus 2 Tag 1), die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUCTag 1–15) in Zyklus 2 und CTal für Zyklus 4 Tag 1 nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von Amivantamab alle 2 Wochen subkutan und intravenös bei Patienten mit NSCLC aufgelistet.
• +Tabelle 8: Zusammenfassung der PK-Parameter von Amivantamab im Serum bei Patienten mit NSCLC (PALOMA-3-Studie)
• + Parameter RYBREVANT SC 1'600 mg Intravenöses Amivantamab Geometrisches
• - 
• -Nach subkutaner Gabe beträgt das geometrische Mittel (% CV) der Bioverfügbarkeit von Amivantamab 66,6 % (14,9 %) bei einer medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von 3 Tagen.
• +Nach subkutaner Gabe beträgt das geometrische Mittel (% CV) der Bioverfügbarkeit von Amivantamab 66,6 % (14,9 %) bei einer medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von 3 Tagen.
• -Das geometrische Mittel (% CV) des Gesamtverteilungsvolumens von subkutan verabreichtem Amivantamab beträgt 5,69 l (23,8 %).
• +Das geometrische Mittel (% CV) des Gesamtverteilungsvolumens von subkutan verabreichtem Amivantamab beträgt 5,69 l (23,8 %).
• -Amivantamab wird nach subkutaner Gabe durch parallele lineare und nichtlineare sättigbare, zielvermittelte Clearances eliminiert. Das geschätzte geometrische Mittel (% CV) der linearen Clearance (CL) und der assoziierten terminalen Halbwertszeit beträgt 0,224 l/Tag (26,0 %) bzw. 18,8 Tage (34,3 %).
• +Amivantamab wird nach subkutaner Gabe durch parallele lineare und nichtlineare sättigbare, zielvermittelte Clearances eliminiert. Das geschätzte geometrische Mittel (% CV) der linearen Clearance (CL) und der assoziierten terminalen Halbwertszeit beträgt 0,224 l/Tag (26,0 %) bzw. 18,8 Tage (34,3 %).
• -Bei leichten Leberfunktionsstörungen [(Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN) oder (ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5 x ULN und beliebige AST)] wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab beobachtet. Die Auswirkungen einer mittelschweren (Gesamtbilirubin 1,5–3 x ULN) und schweren (Gesamtbilirubin > 3 x ULN) Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab sind nicht bekannt.
• +Bei leichten Leberfunktionsstörungen [(Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN) oder (ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5 x ULN und beliebige AST)] wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab beobachtet. Die Auswirkungen einer mittelschweren (Gesamtbilirubin 1,5–3 x ULN) und schweren (Gesamtbilirubin > 3 x ULN) Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab sind nicht bekannt.
• -Bei Patienten mit leichter (60 ≤ Kreatininclearance [CrCl] < 90 ml/min), oder mittelschwerer (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt.
• -Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Amivantamab sind nicht bekannt.
• -Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
• -Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Alters (28 bis 85 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt.
• -Kinder und Jugendliche (im Alter von 17 Jahren und jünger)
• +Bei Patienten mit leichter (60 ≤ Kreatininclearance [CrCl] < 90 ml/min), oder mittelschwerer (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt.
• +Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Amivantamab sind nicht bekannt.
• +Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
• +Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Alters (28 bis 85 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt.
• +Kinder und Jugendliche (im Alter von 17 Jahren und jünger)
• -Die Clearance von Amivantamab war bei Männern um 21 % höher als bei Frauen. Dieser Unterschied wurde jedoch als klinisch nicht bedeutsam bewertet.
• +Die Clearance von Amivantamab war bei Männern um 21 % höher als bei Frauen. Dieser Unterschied wurde jedoch als klinisch nicht bedeutsam bewertet.
• -Es wurden keine Studien durchgeführt um die Genotoxizität, die Kanzerogenität und die Fertilitätstoxizität von Hyaluronidase zu untersuchen. Es wurde keine systemische Exposition gegenüber der Hyaluronidase bei Affen festgestellt, denen 220'000 IE/kg subkutan verabreicht wurden, was mindestens dem 118-Fachen der beim Menschen angewendeten Dosis entspricht. Trächtige Mäuse, denen während der Organogenese täglich 330'000 IE/kg Hyaluronidase subkutan verabreicht wurden, was mindestens dem 45-Fachen der beim Menschen angewendeten Dosis entspricht, zeigten sich keine Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung. Bei den Nachkommen von Mäusen, denen von der Implantation bis zur Laktation täglich 990'000 IE/kg Hyaluronidase subkutan verabreicht wurden, was mindestens dem 134-Fachen der beim Menschen angewendeten Dosis entspricht, gab es keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bis zur Geschlechtsreife.
• +Es wurden keine Studien durchgeführt um die Genotoxizität, die Kanzerogenität und die Fertilitätstoxizität von Hyaluronidase zu untersuchen. Es wurde keine systemische Exposition gegenüber der Hyaluronidase bei Affen festgestellt, denen 220'000 IE/kg subkutan verabreicht wurden, was mindestens dem 118-Fachen der beim Menschen angewendeten Dosis entspricht. Trächtige Mäuse, denen während der Organogenese täglich 330'000 IE/kg Hyaluronidase subkutan verabreicht wurden, was mindestens dem 45-Fachen der beim Menschen angewendeten Dosis entspricht, zeigten sich keine Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung. Bei den Nachkommen von Mäusen, denen von der Implantation bis zur Laktation täglich 990'000 IE/kg Hyaluronidase subkutan verabreicht wurden, was mindestens dem 134-Fachen der beim Menschen angewendeten Dosis entspricht, gab es keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bis zur Geschlechtsreife.
• -Die vorbereiteten Spritzen müssen aus mikrobiologischen Gründen sofort verabreicht werden. Wenn eine sofortige Verabreichung nicht möglich ist, können Sie die RYBREVANT SC-Lösung bis zu 24 Stunden gekühlt bei 2−8 °C und anschliessend bis zu 24 Stunden bei einer Raumtemperatur von 15−30 °C lagern. Wurde die vorbereitete Spritze länger als insgesamt 24 Stunden gelagert, ist sie zu verwerfen, ausser wenn die Vorbereitung der Spritze unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte. Wird die Lösung im Kühlschrank aufbewahrt, so muss sie vor der Verabreichung auf Raumtemperatur gebracht werden.
• +Die vorbereiteten Spritzen müssen aus mikrobiologischen Gründen sofort verabreicht werden. Wenn eine sofortige Verabreichung nicht möglich ist, können Sie die RYBREVANT SC-Lösung bis zu 24 Stunden gekühlt bei 2−8 °C und anschliessend bis zu 24 Stunden bei einer Raumtemperatur von 15−30 °C lagern. Wurde die vorbereitete Spritze länger als insgesamt 24 Stunden gelagert, ist sie zu verwerfen, ausser wenn die Vorbereitung der Spritze unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte. Wird die Lösung im Kühlschrank aufbewahrt, so muss sie vor der Verabreichung auf Raumtemperatur gebracht werden.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Tabelle 9: Empfohlene Dosiervolumina bei 2-wöchentlicher Gabe von RYBREVANT SC
• -Dosierungs-schema Gesamt-dosis (mg) Dosier-volumen (ml) Empfohlene Anzahl Auswahl der Durchste
• +Tabelle 9: Empfohlene Dosiervolumina bei 2-wöchentlicher Gabe von RYBREVANT SC
• + Dosierungs-schema Gesamt-dosis (mg) Dosier-volumen (ml) Empfohlene Anzahl Auswahl der Durchste
• - 
• -RYBREVANT SC Durchstechflasche aus dem Kühlschrank (2−8 °C) nehmen.
• -Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank RYBREVANT SC innerhalb von mindestens 15 Minuten auf Raumtemperatur (15−30 °C) erwärmen lassen. RYBREVANT SC nicht auf andere Weise erwärmen. Sobald die gewünschte Temperatur erreicht ist, Durchstechflasche vorsichtig etwa 10 Sekunden lang schwenken, um den Inhalt zu mischen. Nicht schütteln.
• +RYBREVANT SC Durchstechflasche aus dem Kühlschrank (2−8 °C) nehmen.
• +Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank RYBREVANT SC innerhalb von mindestens 15 Minuten auf Raumtemperatur (15−30 °C) erwärmen lassen. RYBREVANT SC nicht auf andere Weise erwärmen. Sobald die gewünschte Temperatur erreicht ist, Durchstechflasche vorsichtig etwa 10 Sekunden lang schwenken, um den Inhalt zu mischen. Nicht schütteln.
• -Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 1'600 mg/10 ml [A].
• -Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 2'240 mg/14 ml [A].
• +Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 1'600 mg/10 ml [A].
• +Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 2'240 mg/14 ml [A].
• -September 2025
• +Mai 2026