• + 
• -Dasatinib Accord 20 mg Filmtabletten enthalten 26 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 0.29 mg Natrium.
• -Dasatinib Accord 50 mg Filmtabletten enthalten 66 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 0.72 mg Natrium.
• -Dasatinib Accord 70 mg Filmtabletten enthalten 92 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 1.01 mg Natrium.
• -Dasatinib Accord 80 mg Filmtabletten enthalten 105 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 1.15 mg Natrium.
• -Dasatinib Accord 100 mg Filmtabletten enthalten 131 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 1.44 mg Natrium.
• -Dasatinib Accord 140 mg Filmtabletten enthalten 184 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 2.02 mg Natrium.
• +Dasatinib Accord 20 mg Filmtabletten enthalten 26 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 0.29 mg Natrium.
• +Dasatinib Accord 50 mg Filmtabletten enthalten 66 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 0.72 mg Natrium.
• +Dasatinib Accord 70 mg Filmtabletten enthalten 92 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 1.01 mg Natrium.
• +Dasatinib Accord 80 mg Filmtabletten enthalten 105 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 1.15 mg Natrium.
• +Dasatinib Accord 100 mg Filmtabletten enthalten 131 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 1.44 mg Natrium.
• +Dasatinib Accord 140 mg Filmtabletten enthalten 184 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 2.02 mg Natrium.
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 20, 50, 70, 80, 100 und 140 mg Dasatinib als Dasatinib-Monohydrat.
• + 
• -·Neu diagnostizierter Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+CML) in der chronischen Phase.
• -·Ph+CML in der chronischen Phase bei Progression oder Resistenz auf optimale Imatinib-Dosierung, in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei Progression oder Resistenz auf Imatinib.
• -·Ph+CML in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib.
• -·Philadelphiachromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ALL) nach Resistenz oder Progression oder bei Intoleranz unter einer Kombinationsbehandlung mit Imatinib und Chemotherapie. Patienten mit bekannten T315I Mutationen sollten nicht behandelt werden.
• +-Neu diagnostizierter Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+CML) in der chronischen Phase.
• +-Ph+CML in der chronischen Phase bei Progression oder Resistenz auf optimale Imatinib-Dosierung, in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei Progression oder Resistenz auf Imatinib.
• +-Ph+CML in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib.
• +-Philadelphiachromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ALL) nach Resistenz oder Progression oder bei Intoleranz unter einer Kombinationsbehandlung mit Imatinib und Chemotherapie. Patienten mit bekannten T315I Mutationen sollten nicht behandelt werden.
• + 
• +
• -·neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) oder Ph+ CML-CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschliesslich Imatinib.
• -·neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit Chemotherapie.
• -·Die Kriterien für Resistenz auf Imatinib befinden sich in der Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• -
• +neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) oder Ph+ CML-CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschliesslich Imatinib.
• +neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit Chemotherapie.
• +-Die Kriterien für Resistenz auf Imatinib befinden sich in der Rubrik "Dosierung/Anwendung" .
• + 
• +
• -Dasatinib Accord soll regelmässig und immer zum gleichen Zeitpunkt eingenommen werden unabhängig von einer Mahlzeit, aber nicht zusammen mit Grapefruitsaft (siehe «Interaktionen»).
• -
• +Dasatinib Accord soll regelmässig und immer zum gleichen Zeitpunkt eingenommen werden unabhängig von einer Mahlzeit, aber nicht zusammen mit Grapefruitsaft (siehe "Interaktionen" ).
• + 
• +
• -Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 100 mg oral.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 100 mg oral.
• + 
• +
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 1 x täglich 140 mg oral.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 1 x täglich 140 mg oral.
• + 
• +
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 1 x täglich 140 mg oral.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 1 x täglich 140 mg oral.
• + 
• +
• -Die Filmtabletten dürfen nicht zerdrückt, zerteilt oder gekaut werden. Tabletten sollen ganz geschluckt werden. Für pädiatrische Patienten, die Schwierigkeiten haben, Tabletten ganz zu schlucken, gibt es zusätzliche Verabreichungshinweise (siehe «Art der Anwendung» und «Pharmakokinetik - Kinder und Jugendliche»).
• -Die Filmtabletten werden für Patienten, die weniger als 10 kg wiegen, nicht empfohlen.
• +Die Filmtabletten dürfen nicht zerdrückt, zerteilt oder gekaut werden. Tabletten sollen ganz geschluckt werden.Für pädiatrische Patienten, die Schwierigkeiten haben, Tabletten ganz zu schlucken, gibt es zusätzliche Verabreichungshinweise (siehe "Art der Anwendung" und "Pharmakokinetik - Kinder und Jugendliche" ).
• +Die Filmtabletten werden für Patienten, die weniger als 10 kg wiegen, nicht empfohlen.
• -Tabelle 1: Dosierung von Dasatinib Accord Filmtabletten für pädiatrische Patientena
• -Körpergewicht (kg)b Tägliche Dosis (mg)
• -10 kg bis <20 kg 40 mg
• -20 kg bis <30 kg 60 mg
• -30 kg bis <45 kg 70 mg
• -mindestens 45 kg 100 mg
• + 
• +Tabelle 1: Dosierung von Dasatinib Accord Filmtabletten für pädiatrische
• +Patientena
• +Körpergewicht (kg)b Tägliche Dosis (mg)
• +10 kg bis <20 kg 40 mg
• +20 kg bis <30 kg 60 mg
• +30 kg bis <45 kg 70 mg
• +mindestens 45 kg 100 mg
• -a Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL soll die Dasatinib Accord-Therapie am oder vor Tag 15 der Induktionschemotherapie begonnen werden, sobald die Diagnose bestätigt ist. Die Therapie soll 2 Jahre fortgeführt werden.
• -b Die Filmtabletten werden für Patienten, die weniger als 10 kg wiegen, nicht empfohlen.
• + 
• +a Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL soll die Dasatinib Accord-Therapie am oder vor Tag 15 der Induktionschemotherapie begonnen werden, sobald die Diagnose bestätigt ist. Die Therapie soll 2 Jahre fortgeführt werden.
• +b Die Filmtabletten werden für Patienten, die weniger als 10 kg wiegen, nicht empfohlen.
• + 
• + 
• +
• -In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Dasatinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL während maximal zwei Jahren zusammen mit aufeinanderfolgenden Blöcken der Backbone-Chemotherapie verabreicht. Bei Patienten, die eine nachfolgende Stammzelltransplantation erhalten, kann Dasatinib Accord nach der Transplantation für ein weiteres Jahr verabreicht werden.
• +In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Dasatinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL während maximal zwei Jahren zusammen mit aufeinanderfolgenden Blöcken der Backbone-Chemotherapie verabreicht. Bei Patienten, die eine nachfolgende Stammzelltransplantation erhalten, kann Dasatinib Accordnach der Transplantation für ein weiteres Jahr verabreicht werden.
• + 
• +
• -Tabelle 2: Dosiserhöhung für pädiatrische Patienten mit Ph+ CML-CP
• - Dosis (maximale Dosis pro Tag)
• - Initialdosis Erhöhung
• -Tabletten 40 mg 50 mg
• - 60 mg 70 mg
• - 70 mg 90 mg
• - 100 mg 120 mg
• + 
• +Tabelle 2: Dosiserhöhung für pädiatrische
• +Patienten mit Ph+ CML-CP
• + Dosis (maximale Dosis pro
• + Tag)
• + Initialdosis Erhöhung
• +Tabletten 40 mg 50 mg
• + 60 mg 70 mg
• + 70 mg 90 mg
• + 100 mg 120 mg
• + 
• + 
• +
• -40 mg täglich bei Patienten, die ≤140 mg und >100 mg Dasatinib Accord täglich einnehmen.
• -20 mg täglich bei Patienten, die ≤100 mg und ≥70 mg Dasatinib Accord täglich einnehmen.
• -Bei Patienten, die 60 mg Dasatinib Accord oder weniger täglich einnehmen, sollte erwogen werden, die Dasatinib Accord-Einnahme zu unterbrechen bis der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt ist.
• +40 mg täglich bei Patienten, die ≤140 mg und >100 mg Dasatinib Accord täglich einnehmen.
• +20 mg täglich bei Patienten, die ≤100 mg und ≥70 mg Dasatinib Accord täglich einnehmen.
• +Bei Patienten, die 60 mg Dasatinib Accord oder weniger täglich einnehmen, sollte erwogen werden, die Dasatinib Accord-Einnahme zu unterbrechen bis der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt ist.
• + 
• +
• -Bei ANC < 0.5 x 109/l und/oder Plättchen <50 x 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥ 1.0 x 109/l und Plättchen ≥ 50 x 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Werten für Plättchen < 25 x 109/l und/oder Wiederauftreten von ANC < 0.5 x 109/l erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung bei der zweiten Episode mit einer auf 80 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen.
• -Bei einer dritten Episode soll die Behandlung mit einer auf 50 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen (bei neu diagnostizierten Patienten) oder eingestellt werden (bei Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Behandlung mit Imatinib).
• +Bei ANC < 0.5 x 109/l und/oder Plättchen <50 x 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥ 1.0 x 109/l und Plättchen ≥ 50 x 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Werten für Plättchen < 25 x 109/l und/oder Wiederauftreten von ANC < 0.5 x 109/l erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung bei der zweiten Episode mit einer auf 80 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen.
• +Bei einer dritten Episode soll die Behandlung mit einer auf 50 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen (bei neu diagnostizierten Patienten) oder eingestellt werden (bei Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Behandlung mit Imatinib).
• + 
• +
• -Bei ANC < 0.5 x 109/l und/oder Plättchen < 10 x 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥ 1.0 x 109/l und Plättchen ≥ 20 x 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Wiederauftreten der Zytopenie erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung mit einer auf 100 mg 1 x täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen bzw. mit 80 mg 1 x täglich, wenn bereits vorher eine Dosisreduktion erfolgte.
• +Bei ANC < 0.5 x 109/l und/oder Plättchen < 10 x 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥ 1.0 x 109/l und Plättchen ≥ 20 x 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Wiederauftreten der Zytopenie erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung mit einer auf 100 mg 1 x täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen bzw. mit 80 mg 1 x täglich, wenn bereits vorher eine Dosisreduktion erfolgte.
• + 
• +
• -1. Wenn die Zytopenie länger als 3 Wochen andauert, soll überprüft werden, ob die Zytopenie mit der Leukämie in Zusammenhang steht (Knochenmarkaspirat oder Biopsie). 2. Wenn kein Zusammenhang zwischen Zytopenie und Leukämie besteht, soll die Behandlung ausgesetzt werden, bis ANC ≥ 1.0 × 109/l und Thrombozyten ≥ 75 × 109/l. Anschliessend soll die Behandlung mit ursprünglicher Initialdosis oder reduzierter Dosis fortgesetzt werden. 3. Wenn die Zytopenie erneut auftritt, soll die Knochenmarkaspiration/Biopsie wiederholt und die Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden.
• -Tabelle 3: Dosisanpassungen für Neutropenie und Thrombozytopenie bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP
• - Dosis (maximale Dosis pro Tag)
• - Ursprüngliche Initialdosis Einstufige Dosisreduktion Zweistufige Dosisreduktion
• -Tabletten 40 mg 20 mg *
• - 60 mg 40 mg 20 mg
• - 70 mg 60 mg 50 mg
• - 100 mg 80 mg 70 mg
• +1. Wenn die Zytopenie länger als 3 Wochen andauert, soll überprüft werden, ob die Zytopenie mit der Leukämie in Zusammenhang steht (Knochenmarkaspirat oder Biopsie). 2. Wenn kein Zusammenhang zwischen Zytopenie und Leukämie besteht, soll die Behandlung ausgesetzt werden, bis ANC ≥ 1.0 × 109/l und Thrombozyten ≥ 75 × 109/l. Anschliessend soll die Behandlung mit ursprünglicher Initialdosis oder reduzierter Dosis fortgesetzt werden. 3. Wenn die Zytopenie erneut auftritt, soll die Knochenmarkaspiration/Biopsie wiederholt und die Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden.
• + 
• +Tabelle 3: Dosisanpassungen für
• +Neutropenie und Thrombozytopenie
• +bei pädiatrischen Patienten mit
• +Ph+ CML-CP
• + Dosis (maximale
• + Dosis pro Tag)
• + UrsprünglicheInitial Einstufige Dosisredu Zweistufige Dosisred
• + dosis ktion uktion
• +Tabletten 40 mg 20 mg *
• + 60 mg 40 mg 20 mg
• + 70 mg 60 mg 50 mg
• + 100 mg 80 mg 70 mg
• + 
• +
• -Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL wird bei hämatologischen Toxizitäten der Grade 1 bis 4 keine Dosisanpassung empfohlen. Wenn Neutropenie und/oder Thrombozytopenie zu einer Verzögerung des nächsten Behandlungsblocks um mehr als 14 Tage führt, sollte die Behandlung mit Dasatinib Accord unterbrochen und mit derselben Dosis wieder aufgenommen werden, sobald der nächste Behandlungsblock beginnt. Wenn die Neutropenie und/oder Thrombozytopenie fortbesteht und der nächste Behandlungsblock um weitere 7 Tage verzögert wird, sollte eine Beurteilung des Knochenmarks durchgeführt werden, um die Zellularität und den Prozentsatz der Blasten zu bestimmen. Wenn die Zellularität des Knochenmarks <10% beträgt, sollte die Behandlung mit Dasatinib Accord unterbrochen werden, bis ANC > 500/μl (0,5x109/l) erreicht ist. Zu diesem Zeitpunkt kann die Behandlung wieder mit der vollen Dosis aufgenommen werden. Wenn die Zellularität des Knochenmarks >10% beträgt, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib Accord in Betracht gezogen werden.
• +Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL wird bei hämatologischen Toxizitäten der Grade 1 bis 4 keine Dosisanpassung empfohlen. Wenn Neutropenie und/oder Thrombozytopenie zu einer Verzögerung des nächsten Behandlungsblocks um mehr als 14 Tage führt, sollte die Behandlung mit Dasatinib Accord unterbrochen und mit derselben Dosis wieder aufgenommen werden, sobald der nächste Behandlungsblock beginnt. Wenn die Neutropenie und/oder Thrombozytopenie fortbesteht und der nächste Behandlungsblock um weitere 7 Tage verzögert wird, sollte eine Beurteilung des Knochenmarks durchgeführt werden, um die Zellularität und den Prozentsatz der Blasten zu bestimmen. Wenn die Zellularität des Knochenmarks <10% beträgt, sollte die Behandlung mit Dasatinib Accord unterbrochen werden, bis ANC > 500/μl (0,5x109/l) erreicht ist. Zu diesem Zeitpunkt kann die Behandlung wieder mit der vollen Dosis aufgenommen werden. Wenn die Zellularität des Knochenmarks >10% beträgt, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib Accord in Betracht gezogen werden.
• + 
• +
• -Wenn eine unerwünschte Wirkung erstmals aufgetreten ist, sollte die Behandlung anschliessend mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden Falls eine schwerwiegende (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib so lange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad und vom Wiederauftreten des Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Für erwachsene Patienten mit CML in der chronischen Phase, die eine Dosierung von 100 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 80 mg einmal täglich empfohlen, mit einer weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 80 mg einmal täglich auf 50 mg einmal täglich. Für erwachsene Patienten mit CML in fortgeschrittenen Stadien oder bei Ph+ ALL, die eine Dosierung von 140 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich empfohlen, mit einer weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 100 mg einmal täglich auf 80 mg einmal täglich.
• +Wenn eine unerwünschte Wirkung erstmals aufgetreten ist, sollte die Behandlung anschliessend mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden Falls eine schwerwiegende (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib so lange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad und vom Wiederauftreten des Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Für erwachsene Patienten mit CML in der chronischen Phase, die eine Dosierung von 100 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 80 mg einmal täglich empfohlen, mit einer weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 80 mg einmal täglich auf 50 mg einmal täglich. Für erwachsene Patienten mit CML in fortgeschrittenen Stadien oder bei Ph+ ALL, die eine Dosierung von 140 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich empfohlen, mit einer weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 100 mg einmal täglich auf 80 mg einmal täglich.
• + 
• +
• -Empfehlungen zur Dosisreduktion für pädiatrische Patienten mit Ph+ CML-CP und Ph+ ALL mit nicht-hämatologischen Toxizitäten: 1) Wenn eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 auftritt und trotz symptomatischer Therapie keine Erholung eintritt, muss die Unterbrechung von Dasatinib Accord erwogen werden. Sobald die Erholung auf Grad ≤1 erfolgt, soll die Behandlung mit der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei rezidivierenden Ereignissen muss die Dasatinib Accord Behandlung mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. 2) Wenn eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 auftritt, muss Dasatinib Accord bis zur Erholung auf Grad ≤ 1 unterbrochen und dann mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. 3) Wenn das direkte Bilirubin > 5 ULN oder AST/ALT > 15 ULN ist, muss die Behandlung mit Dasatinib Accord bis zur Erholung auf Grad ≤ 1 unterbrochen werden und kann dann mit der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei rezidivierenden Ereignissen muss mit einer reduzierten Dosis fortgefahren werden.
• -Tabelle 4: Dosisanpassungen für nicht-hämatologische Toxizitäten bei pädiatrischen Patienten
• - Dosis (maximale Dosis pro Tag)
• - Ursprüngliche Initialdosis Einstufige Dosisreduktion Zweistufige Dosisreduktion
• -Tabletten 40 mg 20 mg *
• - 60 mg 40 mg 20 mg
• - 70 mg 60 mg 50 mg
• - 100 mg 80 mg 70 mg
• +Empfehlungen zur Dosisreduktion für pädiatrische Patienten mit Ph+ CML-CP und Ph+ ALL mit nicht-hämatologischen Toxizitäten: 1) Wenn eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 auftritt und trotz symptomatischer Therapie keine Erholung eintritt, muss die Unterbrechung von Dasatinib Accord erwogen werden. Sobald die Erholung auf Grad ≤1 erfolgt, soll die Behandlung mit der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei rezidivierenden Ereignissen muss die Dasatinib Accord Behandlung mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. 2) Wenn eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 auftritt, muss Dasatinib Accord bis zur Erholung auf Grad ≤ 1 unterbrochen und dann mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. 3) Wenn das direkte Bilirubin > 5 ULN oder AST/ALT > 15 ULN ist, muss die Behandlung mit Dasatinib Accord bis zur Erholung auf Grad ≤ 1 unterbrochen werden und kann dann mit der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei rezidivierenden Ereignissen muss mit einer reduzierten Dosis fortgefahren werden.
• + 
• +Tabelle 4: Dosisanpassungen für
• +nicht-hämatologische Toxizitäten
• +bei pädiatrischen Patienten
• + Dosis (maximale
• + Dosis pro Tag)
• + UrsprünglicheInitial Einstufige Dosisredu Zweistufige Dosisred
• + dosis ktion uktion
• +Tabletten 40 mg 20 mg *
• + 60 mg 40 mg 20 mg
• + 70 mg 60 mg 50 mg
• + 100 mg 80 mg 70 mg
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• -Die Knochenmarksuppression ist in der Regel reversibel und kann meist durch ein vorübergehendes Absetzen von Dasatinib Accord oder eine Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden (siehe «Dosierung / Anwendung»). Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, sollte vor Beginn jeder Chemotherapie und falls klinisch angezeigt ein komplettes Blutbild erstellt werden. Während der Konsolidierungsblöcke der Chemotherapie, sollte alle zwei Tage bis zur Genesung ein komplettes Blutbild erstellt werden.
• +Die Knochenmarksuppression ist in der Regel reversibel und kann meist durch ein vorübergehendes Absetzen von Dasatinib Accord oder eine Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, sollte vor Beginn jeder Chemotherapie und falls klinisch angezeigt ein komplettes Blutbild erstellt werden. Während der Konsolidierungsblöcke der Chemotherapie, sollte alle zwei Tage bis zur Genesung ein komplettes Blutbild erstellt werden.
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• -Eine QT-Verlängerung wurde in klinischen Studien beobachtet. Nach 5-jähriger Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Phase-3-Studie bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase trat bei je 1 Patienten (<1%) in der Dasatinib-Behandlungsgruppe (n=258) und der Imatinib-Behandlungsgruppe (n=258) eine QTc-Verlängerung auf, die als unerwünschte Reaktion berichtet wurde. Die medianen Änderungen des QTcF im Vergleich zur Baseline betrugen 3.0 msec in Dasatinib- und 8.2 msec in Imatinib-behandelten Patienten. Ein Patient (<1%) in jeder Gruppe hatte eine QTcF >500 msec. Bei 865 Patienten, welche in Phase II klinischen Studien mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls (QTcF-Zunahme) gegenüber Baseline 4-6 msec; das obere 95% Konfidenzinterval für alle mittleren Verlängerungen gegenüber Baseline betrug <7 msec. Bei 15 der 2182 Patienten (<1%) mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib, welche Dasatinib in den klinischen Studien erhalten hatten, wurde eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung berichtet. 21 der 2182 Patienten (1%) hatten eine QTcF >500 msec ohne klinische Symptomatik. Vor Beginn der Behandlung sollte daher eine Abklärung durch ein Elektrokardiogramm erfolgen. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom oder bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder Antiarrhythmika sollte Dasatinib nur mit sehr grosser Vorsicht angewandt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vorher korrigiert werden.
• +Eine QT-Verlängerung wurde in klinischen Studien beobachtet. Nach 5-jähriger Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Phase-3-Studie bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase trat bei je 1 Patienten (<1%) in der Dasatinib-Behandlungsgruppe (n=258) und der Imatinib-Behandlungsgruppe (n=258) eine QTc-Verlängerung auf, die als unerwünschte Reaktion berichtet wurde. Die medianen Änderungen des QTcF im Vergleich zur Baseline betrugen 3.0 msec in Dasatinib- und 8.2 msec in Imatinib-behandelten Patienten. Ein Patient (<1%) in jeder Gruppe hatte eine QTcF >500 msec. Bei 865 Patienten, welche in Phase II klinischen Studien mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls (QTcF-Zunahme) gegenüber Baseline 4-6 msec; das obere 95% Konfidenzinterval für alle mittleren Verlängerungen gegenüber Baseline betrug <7 msec. Bei 15 der 2182 Patienten (<1%) mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib, welche Dasatinib in den klinischen Studien erhalten hatten, wurde eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung berichtet. 21 der 2182 Patienten (1%) hatten eine QTcF >500 msec ohne klinische Symptomatik. Vor Beginn der Behandlung sollte daher eine Abklärung durch ein Elektrokardiogramm erfolgen. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom oder bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder Antiarrhythmika sollte Dasatinib nur mit sehr grosser Vorsicht angewandt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vorher korrigiert werden.
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• -Dasatinib wurde in einer randomisierten Studie bei 519 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase untersucht, welche Patienten mit bestehenden Herzkrankheiten einschloss. Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Herzrhythmusstörungen, Herzrasen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib gemeldet. Unerwünschte Wirkungen am Herzen waren in Patienten mit Risikofaktoren oder Herzkrankheiten in der Krankheitsgeschichte häufiger (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Risikofaktoren oder vorangegangenen Herzkrankheiten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht und entsprechend beurteilt und behandelt werden.
• +Dasatinib wurde in einer randomisierten Studie bei 519 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase untersucht, welche Patienten mit bestehenden Herzkrankheiten einschloss. Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Herzrhythmusstörungen, Herzrasen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib gemeldet. Unerwünschte Wirkungen am Herzen waren in Patienten mit Risikofaktoren oder Herzkrankheiten in der Krankheitsgeschichte häufiger (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten mit Risikofaktoren oder vorangegangenen Herzkrankheiten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht und entsprechend beurteilt und behandelt werden.
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• -BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden mit thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) in Verbindung gebracht, einschliesslich Einzelfallberichten zu Dasatinib (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn bei einem Patienten, der Dasatinib Accord erhält, Labor- oder klinische Befunde auftreten, welche mit einer TMA in Verbindung stehen, sollte die Behandlung mit Dasatinib Accord abgebrochen werden und die TMA einschliesslich der ADAMTS13-Aktivität und anti-ADAMTS13-Antikörper sorgfältig überprüft werden. Wenn die anti-ADAMTS13-Antikörper erhöht sind und gleichzeitig die ADAMTS13-Aktivität verringert ist, sollte die Behandlung mit Dasatinib Accord nicht wieder aufgenommen werden.
• +BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden mit thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) in Verbindung gebracht, einschliesslich Einzelfallberichten zu Dasatinib (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Wenn bei einem Patienten, der Dasatinib Accord erhält, Labor- oder klinische Befunde auftreten, welche mit einer TMA in Verbindung stehen, sollte die Behandlung mit Dasatinib Accord abgebrochen werden und die TMA einschliesslich der ADAMTS13-Aktivität und anti-ADAMTS13-Antikörper sorgfältig überprüft werden. Wenn die anti-ADAMTS13-Antikörper erhöht sind und gleichzeitig die ADAMTS13-Aktivität verringert ist, sollte die Behandlung mit Dasatinib Accord nicht wieder aufgenommen werden.
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• -Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B Viren (HBV) sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
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• +Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B Viren (HBV) sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
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• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
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• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
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• -Während das Sicherheitsprofil von Dasatinib in der geriatrischen Population ähnlich dem in der jüngeren Population war, treten bei Patienten ab 65 Jahren mit grösserer Wahrscheinlichkeit die häufig berichteten Nebenwirkungen Müdigkeit (Fatigue), Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt sowie Appetitstörungen auf. Zudem treten bei dieser Population mit grösserer Wahrscheinlichkeit die weniger häufig berichteten Ereignisse abdominale Distension, Schwindel, Perikarderguss, kongestives Herzversagen sowie Gewichtsverlust auf. Aus diesem Grund sollten Patienten ab 65 Jahren engmaschig überwacht werden.
• +Während das Sicherheitsprofil von Dasatinib in der geriatrischen Population ähnlich dem in der jüngeren Population war, treten bei Patienten ab 65 Jahren mit grösserer Wahrscheinlichkeit die häufig berichteten Nebenwirkungen Müdigkeit (Fatigue), Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt sowie Appetitstörungen auf. Zudem treten bei dieser Population mit grösserer Wahrscheinlichkeit die weniger häufig berichteten Ereignisse abdominale Distension, Schwindel, Perikarderguss, kongestives Herzversagen sowie Gewichtsverlust auf. Aus diesem Grund sollten Patienten ab 65 Jahren engmaschig überwacht werden.
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• -Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem Substrat von CYP3A4 kann die Plasmaspiegel des CYP3A4-Substrats erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden führte eine Einzeldosis von 100 mg Dasatinib zu einer Erhöhung der AUC und Cmax von Simvastatin um 20% respektive 37%. Interaktionsstudien mit CYP2C8-Substraten liegen nicht vor. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Dasatinib mit CYP3A4- oder CYP2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite kombiniert wird.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem Substrat von CYP3A4 kann die Plasmaspiegel des CYP3A4-Substrats erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden führte eine Einzeldosis von 100 mg Dasatinib zu einer Erhöhung der AUC und Cmaxvon Simvastatin um 20% respektive 37%. Interaktionsstudien mit CYP2C8-Substraten liegen nicht vor. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Dasatinib mit CYP3A4- oder CYP2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite kombiniert wird.
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• -In Kombination mit 600 mg Rifampicin (potenter CYP3A4-Induktor) verminderte sich der AUC-Wert von Dasatinib um 82%. Auch andere Induktoren von CYP3A4 (z.B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut [Hypericum perforatum]) können den Metabolismus von Dasatinib erhöhen und den Dasatinib-Plasmaspiegel vermindern. Bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib Accord wird die gleichzeitige Anwendung eines potenten CYP3A4-Induktors nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, einem schwachen CYP3A4-Induktor, mit Dasatinib ist zulässig. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Dexamethason ist von einer Verminderung der AUC von Dasatinib um etwa 25% auszugehen, was wahrscheinlich klinisch nicht von Bedeutung ist.
• +In Kombination mit 600 mg Rifampicin (potenter CYP3A4-Induktor) verminderte sich der AUC-Wert von Dasatinib um 82%. Auch andere Induktoren von CYP3A4 (z.B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut [Hypericum perforatum]) können den Metabolismus von Dasatinib erhöhen und den Dasatinib-Plasmaspiegel vermindern. Bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib Accord wird die gleichzeitige Anwendung eines potenten CYP3A4-Induktors nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, einem schwachen CYP3A4-Induktor, mit Dasatinib ist zulässig. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Dexamethason ist von einer Verminderung der AUC von Dasatinib um etwa 25% auszugehen, was wahrscheinlich klinisch nicht von Bedeutung ist.
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• -Bei Verabreichung von Dasatinib 20 mg zusammen mit Ketokonazol war die Cmax 3.56-fach und die AUCt 4.8-fach erhöht. Daher ist bei Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren die Dosis von Dasatinib Accord zu reduzieren (siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
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• +Bei Verabreichung von Dasatinib 20 mg zusammen mit Ketokonazol war die Cmax 3.56-fach und die AUCt 4.8-fach erhöht. Daher ist bei Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren die Dosis von Dasatinib Accord zu reduzieren (siehe "Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen" ).
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• -Es existieren keine kontrollierten Studien bezüglich der Anwendung von Dasatinib bei schwangeren Frauen. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (fötale Skelettveränderungen und Embryoletalität) (siehe «Präklinische Daten»). In Post-Marketing Berichten haben Frauen, die während der Schwangerschaft Dasatinib eingenommen haben, über spontane Fehlgeburten, Fötale- und Säugling-Anomalien berichtet. Dasatinib Accord ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollen über die möglichen Risiken bei einer Schwangerschaft informiert werden.
• +Es existieren keine kontrollierten Studien bezüglich der Anwendung von Dasatinib bei schwangeren Frauen. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (fötale Skelettveränderungen und Embryoletalität) (siehe "Präklinische Daten" ). In Post-Marketing Berichten haben Frauen, die während der Schwangerschaft Dasatinib eingenommen haben, über spontane Fehlgeburten, Fötale- und Säugling-Anomalien berichtet. Dasatinib Accord ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollen über die möglichen Risiken bei einer Schwangerschaft informiert werden.
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• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ≥1/10; häufig ≥ 1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1000 bis <1/100; selten ≥1/10'000 bis <1/1000; nicht bekannt (kann aus den vorhandenen post-marketing Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 5: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig Infektion (bakteriell, viral, fungal) (10%)
• -Häufig Pneumonie (bakteriell, viral, fungal), Infektionen / Entzündungen des oberen Respirationstrakts, Herpesinfektion, Enterokolitisinfektion, Sepsis (mit gelegentlich tödlichem Ausgang)
• -Nicht bekannt Hepatitis-B-Reaktivierung
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig Thrombozytopenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 22%, chronische Phase CML 23%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 63-85%, Ph+ALL 71%), Neutropenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 29%, chronische Phase CML 35%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 58-79%, Ph+ALL 75%), Anämie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 13%, chronische Phase CML 13%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 47-74%, Ph+ALL 42%)
• -Häufig Febrile Neutropenie
• -Gelegentlich Lymphadenopathie, Lymphopenie
• -Selten Erythroblastopenie (pure red cell aplasia)
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich Hypersensibilitätsreaktion (inkl. Erythema nodosum)
• -Selten Anaphylaktischer Schocka
• -Endokrine Erkrankungen
• -Gelegentlich Hypothyreose
• -Selten Hyperthyreose, Thyroiditis
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig Appetitstörungen, Hyperurikämie
• -Gelegentlich Tumorlysesyndrom, Dehydration, Hypoalbuminämie, Hypercholesterolämie
• -Selten Diabetes mellitus
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig Depression, Schlaflosigkeit
• -Gelegentlich Angst, Zustand der Verwirrtheit, Affektlabilität, verminderte Libido
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (24%)
• -Häufig Schwindel, Geschmacksstörungen, Neuropathie (inkl. periphere Neuropathie), Somnolenz
• -Gelegentlich ZNS-Blutungen, Amnesie, Tremor, Synkope, Gleichgewichtsstörung
• -Selten zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, Krämpfe, Optikusneuritis, Facialisparese, Demenz, Ataxie
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ≥1/10; häufig ≥ 1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1000 bis <1/100; selten ≥1/10'000 bis <1/1000; nicht bekannt (kann aus den vorhandenen post-marketing Daten nicht abgeschätzt werden).
• + 
• +Tabelle 5: Tabellari
• +sche Zusammenfassung
• + der unerwünschten
• +Wirkungen
• +Infektionen und
• +parasitäre Erkrankun
• +gen
• +Sehr häufig Infektion (bakteriell, viral, fungal) (10%)
• +Häufig Pneumonie (bakteriell, viral, fungal), Infektionen / Entzündungen des oberen
• + Respirationstrakts, Herpesinfektion, Enterokolitisinfektion, Sepsis (mit
• + gelegentlich tödlichem Ausgang)
• +Nicht bekannt Hepatitis-B-Reaktivierung
• +Erkrankungen des
• +Blutes und des
• +Lymphsystems
• +Sehr häufig Thrombozytopenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 22%, chronische Phase CML
• + 23%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 63-85%, Ph+ALL 71%), Neutropenie
• + Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 29%, chronische Phase CML 35%, akzelerierte
• + Phase/Blastenkrise CML 58-79%, Ph+ALL 75%), Anämie Grad 3/4 (neu
• + diagnostizierte CML 13%, chronische Phase CML 13%, akzelerierte
• + Phase/Blastenkrise CML 47-74%, Ph+ALL 42%)
• +Häufig Febrile Neutropenie
• +Gelegentlich Lymphadenopathie, Lymphopenie
• +Selten Erythroblastopenie (pure red cell aplasia)
• +Erkrankungen des
• +Immunsystems
• +Gelegentlich Hypersensibilitätsreaktion (inkl. Erythema nodosum)
• +Selten Anaphylaktischer Schocka
• +Endokrine Erkrankung
• +en
• +Gelegentlich Hypothyreose
• +Selten Hyperthyreose, Thyroiditis
• +Stoffwechsel- und
• +Ernährungsstörungen
• +Häufig Appetitstörungen, Hyperurikämie
• +Gelegentlich Tumorlysesyndrom, Dehydration, Hypoalbuminämie, Hypercholesterolämie
• +Selten Diabetes mellitus
• +Psychiatrische
• +Erkrankungen
• +Häufig Depression, Schlaflosigkeit
• +Gelegentlich Angst, Zustand der Verwirrtheit, Affektlabilität, verminderte Libido
• +Erkrankungen des
• +Nervensystems
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (24%)
• +Häufig Schwindel, Geschmacksstörungen, Neuropathie (inkl. periphere Neuropathie),
• + Somnolenz
• +Gelegentlich ZNS-Blutungen, Amnesie, Tremor, Synkope, Gleichgewichtsstörung
• +Selten zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, Krämpfe,
• + Optikusneuritis, Facialisparese, Demenz, Ataxie
• -Häufig Sehstörung (inkl. visuelle Störung, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe), trockene Augen
• -Gelegentlich Sehbehinderung, Konjunktivitis, Photophobie, erhöhter Tränenfluss
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig Tinnitus
• -Gelegentlich Hörverlust, Vertigo
• +Häufig Sehstörung (inkl. visuelle Störung, verschwommenes Sehen, verminderte
• + Sehschärfe), trockene Augen
• +Gelegentlich Sehbehinderung, Konjunktivitis, Photophobie, erhöhter Tränenfluss
• +Erkrankungen des
• +Ohrs und des Labyrin
• +ths
• +Häufig Tinnitus
• +Gelegentlich Hörverlust, Vertigo
• -Häufig Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Arrhythmie (inkl. Tachykardie), Palpitationen
• -Gelegentlich Herzvergrösserung, Angina pectoris, Myokardinfarkt (mit tödlichem Ausgang), konstriktive Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (inkl. ventrikulärer Tachykardie), QT-Verlängerung, auffällige T-Welle, erhöhtes Troponin
• -Selten Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand, verlängertes PR-Intervall, koronare Herzkrankheit, Pleuroperikarditis
• -Nicht bekannt Vorhofflimmern / Vorhofflattern
• +Häufig Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Arrhythmie (inkl. Tachykardie),
• + Palpitationen
• +Gelegentlich Herzvergrösserung, Angina pectoris, Myokardinfarkt (mit tödlichem Ausgang),
• + konstriktive Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (inkl. ventrikulärer
• + Tachykardie), QT-Verlängerung, auffällige T-Welle, erhöhtes Troponin
• +Selten Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand,
• + verlängertes PR-Intervall, koronare Herzkrankheit, Pleuroperikarditis
• +Nicht bekannt Vorhofflimmern / Vorhofflattern
• -Sehr häufig Blutungen (15%)
• -Häufig Hypertonie, Flush
• -Gelegentlich Hypotonie, Thrombophlebitis, Thrombose
• -Selten tiefe Venenthrombose, Embolie, Livedo reticularis
• -Nicht bekannt Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig Pleuraerguss (30%), respiratorische Insuffizienz (Dyspnoe 23%)
• -Häufig Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten
• -Gelegentlich pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchialspasmen, Asthma, Dysphonie, Chylothorax
• -Selten akutes Atemnotsyndrom (ARDS), pulmonale Embolie
• -Nicht bekannt Interstitielle Lungenerkrankung
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig Durchfall (32%), Übelkeit (22%), Erbrechen (13%), Bauchschmerzen (11%)
• -Häufig Blähungen, Colitis (inkl. neutropenische Enterocolitis), Gastritis, Schleimhautentzündung (inkl. Mukositis / Stomatitis), Dyspepsie, Verstopfung, gastrointestinale Blutungen, Weichgewebeerkrankung der Mundhöhle
• -Gelegentlich Pankreatitis, Magen- und Duodenalulcera, Ösophagitis, Aszites, Dysphagie, Analfissur, gastroösophageale Refluxkrankheit
• -Selten Gastroenteropathie mit Proteinverlust, Ileus, akute Pankreatitis, Analfistel
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig Transaminasenerhöhung Grad 3/4, Bilirubinerhöhung Grad 3/4
• -Gelegentlich Hepatitis, Cholestase, Cholecystitis
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig Ausschlag (23%)
• -Häufig Pruritus, Alopezie, Dermatitis (inkl. Ekzem), Akne, trockene Haut, Urtikaria, Hyperhydrose
• -Gelegentlich Neutrophile Dermatose, Photosensitivität, Pigmentstörungen, Hautgeschwür, bullöse Erkrankungen, Nagelstörungen, Hand-Fuss-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie), Panniculitis, Haarstörungen
• -Selten Leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose
• -Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen (15%) b
• -Häufig Muskelschwäche, Thoraxschmerzen, Arthralgie, Myalgie muskuloskelettale Steifheit, Muskelspasmen
• -Gelegentlich Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendinitis, Arthritis
• -Selten Verzögerter Epiphysenschlussc, Wachstumsverzögerungc
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich Niereninsuffizienz / akutes Nierenversagen, erhöhte Harnentleerungsfrequenz, Proteinurie
• -Selten eingeschränkte Nierenfunktion
• -Nicht bekannt Nephrotisches Syndrom
• -Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Selten Abort
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich Gynäkomastie, Menstruationsstörungen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig peripheres Ödem (15.4%), Gesichtsödem (10.5%), Müdigkeit (22%), Fieber (14%)
• -Häufig Schüttelfrost, Schmerzen, Asthenie, generalisierte Ödemed, Erguss
• -Gelegentlich Unwohlsein, andere oberflächliche Ödeme
• -Selten Gangstörung
• +Sehr häufig Blutungen (15%)
• +Häufig Hypertonie, Flush
• +Gelegentlich Hypotonie, Thrombophlebitis, Thrombose
• +Selten tiefe Venenthrombose, Embolie, Livedo reticularis
• +Nicht bekannt Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
• +Erkrankungen der
• +Atemwege, des
• +Brustraums und
• +Mediastinums
• +Sehr häufig Pleuraerguss (30%), respiratorische Insuffizienz (Dyspnoe 23%)
• +Häufig Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten
• +Gelegentlich pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchialspasmen, Asthma, Dysphonie,
• + Chylothorax
• +Selten akutes Atemnotsyndrom (ARDS), pulmonale Embolie
• +Nicht bekannt Interstitielle Lungenerkrankung
• +Erkrankungen des
• +Gastrointestinaltrak
• +ts
• +Sehr häufig Durchfall (32%), Übelkeit (22%), Erbrechen (13%), Bauchschmerzen (11%)
• +Häufig Blähungen, Colitis (inkl. neutropenische Enterocolitis), Gastritis,
• + Schleimhautentzündung (inkl. Mukositis / Stomatitis), Dyspepsie, Verstopfung,
• + gastrointestinale Blutungen, Weichgewebeerkrankung der Mundhöhle
• +Gelegentlich Pankreatitis, Magen- und Duodenalulcera, Ösophagitis, Aszites, Dysphagie,
• + Analfissur, gastroösophageale Refluxkrankheit
• +Selten Gastroenteropathie mit Proteinverlust, Ileus, akute Pankreatitis, Analfistel
• +Leber- und Gallenerk
• +rankungen
• +Häufig Transaminasenerhöhung Grad 3/4, Bilirubinerhöhung Grad 3/4
• +Gelegentlich Hepatitis, Cholestase, Cholecystitis
• +Erkrankungen der
• +Haut und des Unterha
• +utzellgewebes
• +Sehr häufig Ausschlag (23%)
• +Häufig Pruritus, Alopezie, Dermatitis (inkl. Ekzem), Akne, trockene Haut, Urtikaria,
• + Hyperhydrose
• +Gelegentlich Neutrophile Dermatose, Photosensitivität, Pigmentstörungen, Hautgeschwür,
• + bullöse Erkrankungen, Nagelstörungen, Hand-Fuss-Syndrom (palmar-plantare
• + Erythrodysästhesie), Panniculitis, Haarstörungen
• +Selten Leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose
• +Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom
• +Skelettmuskulatur-,
• +Bindegewebs- und
• +Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen (15%) b
• +Häufig Muskelschwäche, Thoraxschmerzen, Arthralgie, Myalgie muskuloskelettale
• + Steifheit, Muskelspasmen
• +Gelegentlich Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendinitis, Arthritis
• +Selten Verzögerter Epiphysenschlussc, Wachstumsverzögerungc
• +Erkrankungen der
• +Nieren und Harnwege
• +Gelegentlich Niereninsuffizienz / akutes Nierenversagen, erhöhte Harnentleerungsfrequenz,
• + Proteinurie
• +Selten eingeschränkte Nierenfunktion
• +Nicht bekannt Nephrotisches Syndrom
• +Schwangerschaft,
• +Wochenbett und
• +perinatale Erkrankun
• +gen
• +Selten Abort
• +Erkrankungen der
• +Geschlechtsorgane
• +und der Brustdrüse
• +Gelegentlich Gynäkomastie, Menstruationsstörungen
• +Allgemeine Erkrankun
• +gen und Beschwerden
• +am Verabreichungsort
• +Sehr häufig peripheres Ödem (15.4%), Gesichtsödem (10.5%), Müdigkeit (22%), Fieber (14%)
• +Häufig Schüttelfrost, Schmerzen, Asthenie, generalisierte Ödemed, Erguss
• +Gelegentlich Unwohlsein, andere oberflächliche Ödeme
• +Selten Gangstörung
• -Sehr häufig Hypophosphatämie Grad 3/4 (7-21%)
• -Häufig Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Hypokalzämie Grad 3/4, Hypokaliämie
• -Gelegentlich Erhöhung der Blut-Kreatin-Phosphokinase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
• +Sehr häufig Hypophosphatämie Grad 3/4 (7-21%)
• +Häufig Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Hypokalzämie
• + Grad 3/4, Hypokaliämie
• +Gelegentlich Erhöhung der Blut-Kreatin-Phosphokinase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
• -a Nur in pädiatrischen Studien berichtet
• -b Muskuloskelettale Schmerzen während oder nach Beendigung der Behandlung.
• -c Wird nur in pädiatrischen Studien berichtet. Die Häufigkeit wird in pädiatrischen Studien als häufig im Vergleich zu seltenen Fällen in der gesamten Monotherapie-Population angegeben
• -d Einschliesslich periphere Schwellung (nur in pädiatrischen Studien berichtet). Die Häufigkeit wurde mit «häufig» berichtet.
• + 
• +a Nur in pädiatrischen Studien berichtet
• +b Muskuloskelettale Schmerzen während oder nach Beendigung der Behandlung.
• +c Wird nur in pädiatrischen Studien berichtet. Die Häufigkeit wird in pädiatrischen Studien als häufig im Vergleich zu seltenen Fällen in der gesamten Monotherapie-Population angegeben
• +d Einschliesslich periphere Schwellung (nur in pädiatrischen Studien berichtet). Die Häufigkeit wurde mit "häufig" berichtet.
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• -Die Inzidenz der häufigen (mit einer Häufigkeit von ≥10%, alle Grade bzw. Grad 3/4) unerwünschten Wirkungen, die vom Prüfarzt während der beiden Studien (N=126) Dasatinib zugeschrieben wurden, betrug 27% bzw. 26% febrile Neutropenie, 21% bzw. 6% Übelkeit, 21% bzw. 5% Erbrechen, 14% bzw. 3% Bauchschmerzen, 13% bzw. 5% Diarrhoe, 13% bzw. 6% Fieber, 11% bzw. 5% Kopfschmerzen, 10% bzw. 5% verminderter Appetit und 10% bzw. 0% Fatigue (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Die Inzidenz der häufigen (mit einer Häufigkeit von ≥10%, alle Grade bzw. Grad 3/4) unerwünschten Wirkungen, die vom Prüfarzt während der beiden Studien (N=126) Dasatinib zugeschrieben wurden, betrug 27% bzw. 26% febrile Neutropenie, 21% bzw. 6% Übelkeit, 21% bzw. 5% Erbrechen, 14% bzw. 3% Bauchschmerzen, 13% bzw. 5% Diarrhoe, 13% bzw. 6% Fieber, 11% bzw. 5% Kopfschmerzen, 10% bzw. 5% verminderter Appetit und 10% bzw. 0% Fatigue (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und durch geeignete unterstützende Massnahmen behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und durch geeignete unterstützende Massnahmen behandelt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -In vitro ist Dasatinib in leukämischen Zelllinien aktiv, welche gegen Imatinib empfindlich und resistent sind.
• +In vitro ist Dasatinib in leukämischen Zelllinien aktiv, welche gegen Imatinib empfindlich und resistent sind.
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• -In einer offenen, randomisierten Phase III Studie wurden 519 Erwachsene mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase mit Dasatinib 100 mg einmal täglich oder Imatinib 400 mg einmal täglich behandelt. Der primäre Endpunkt war der Anteil an bestätigtem kompletten zytogenetischen Ansprechen (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR) innerhalb von 12 Monaten.
• +In einer offenen, randomisierten Phase III Studie wurden 519 Erwachsene mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase mit Dasatinib 100 mg einmal täglich oder Imatinib 400 mg einmal täglich behandelt. Der primäre Endpunkt war der Anteil an bestätigtem kompletten zytogenetischen Ansprechen (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR) innerhalb von 12 Monaten.
• -Nach mindestens 60-monatiger Nachbeobachtung gab es zwischen der Dasatinib- und der Imatinib-Gruppe keinen Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR 1,01; 95% KI: 0,58–1,73; p=0,9800) oder das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) (HR 1,00; 95% KI: 0,58–1,72; p =0,9998).
• +Nach mindestens 60-monatiger Nachbeobachtung gab es zwischen der Dasatinib- und der Imatinib-Gruppe keinen Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR 1,01; 95% KI: 0,58–1,73; p=0,9800) oder das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) (HR 1,00; 95% KI: 0,58–1,72; p =0,9998).
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• +
• -In der vergleichenden Phase-II-Studie bei 150 Patienten mit Progression oder Resistenz nach Vorbehandlung mit 400 oder 600 mg Imatinib wurde die Behandlung mit Dasatinib 2 x 70 mg täglich oder Imatinib 2 x 400 mg täglich verglichen, wobei 33% der Patienten mit Imatinib 400 mg täglich, 2% mit 500 mg täglich und 64% mit 600 mg täglich vorbehandelt wurden. In der Interimanalyse der Studie nach 3 Monaten betrug das relevante zytogenetische Ansprechen (MCyR) (Primärendpunkt) bei Dasatinib vs. Imatinib 36% vs. 29%, das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 22% vs. 8% und das komplette hämatologische Ansprechen (CHR) 93% vs. 82%.
• +In der vergleichenden Phase-II-Studie bei 150 Patienten mit Progression oder Resistenz nach Vorbehandlung mit 400 oder 600 mg Imatinib wurde die Behandlung mit Dasatinib 2 x 70 mg täglich oder Imatinib 2 x 400 mg täglich verglichen, wobei 33% der Patienten mit Imatinib 400 mg täglich, 2% mit 500 mg täglich und 64% mit 600 mg täglich vorbehandelt wurden. In der Interimanalyse der Studie nach 3 Monaten betrug das relevante zytogenetische Ansprechen (MCyR) (Primärendpunkt) bei Dasatinib vs. Imatinib 36% vs. 29%, das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 22% vs. 8% und das komplette hämatologische Ansprechen (CHR) 93% vs. 82%.
• + 
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• -387 Patienten, wovon 288 resistent oder progredient waren und 72% mit über 600 mg Imatinib täglich behandelt wurden, und 99 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. 53% der Patienten waren über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt worden. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MCyR bei den resistenten und progredienten Patienten 55% und bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten 82%, die CCyR betrug 45% respektive 78% und die CHR 90% respektive 94%.
• +387 Patienten, wovon 288 resistent oder progredient waren und 72% mit über 600 mg Imatinib täglich behandelt wurden, und 99 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. 53% der Patienten waren über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt worden. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MCyR bei den resistenten und progredienten Patienten 55% und bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten 82%, die CCyR betrug 45% respektive 78% und die CHR 90% respektive 94%.
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• -174 Patienten, wovon 161 resistent oder progredient waren, und 13 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. Bei 56% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. 59% der Patienten wurden über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug das relevante hämatologische Ansprechen (MaHR) bei den resistenten und progredienten Patienten 64%, bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten, 69%. Die CHR lag bei 50% respektive 54%. Allgemein lag die MCyR bei 40%, die CCyR bei 33%.
• +174 Patienten, wovon 161 resistent oder progredient waren, und 13 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. Bei 56% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. 59% der Patienten wurden über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug das relevante hämatologische Ansprechen (MaHR) bei den resistenten und progredienten Patienten 64%, bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten, 69%. Die CHR lag bei 50% respektive 54%. Allgemein lag die MCyR bei 40%, die CCyR bei 33%.
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• -670 Patienten, wovon 497 progredient oder resistent waren, und 173 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib Behandlung entwickelten, wurden untersucht. Die Patienten wurden auf die 100 mg einmal täglich, die 140 mg einmal täglich, die 50 mg 2 x täglich und die 70 mg 2 x täglich Gruppe randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug etwa 29 Monate.
• -In Bezug auf MCyR, CCyR und CHR konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) für die einmal tägliche Einnahme im Vergleich zur 2 x täglichen Einnahme gezeigt werden. MCyR wurde bei 59% (CCyR bei 44%), CHR bei 89% und MMR bei 72% der Imatinib-resistenten Patienten unter Behandlung mit 100 mg Dasatinib 1x täglich erreicht; das Ansprechen war dauerhaft. PFS und OS waren über alle vier Behandlungsgruppen ähnlich. Das mittlere Gesamtüberleben wurde bei keinem der vier Behandlungsarme erreicht.
• -MCyR wurde bei 77%, CCyR bei 67% und MMR bei 64% der Patienten unter Behandlung mit 100 mg Dasatinib 1x täglich erreicht, welche eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelt hatten. Die MMR betrug 55% bei einem Follow-up von 7 Jahren. Bei Patienten mit Resistenz gegen Imatinib lag die MMR bei 43% bei einem Follow up über mindestens 7 Jahre. Die Raten des geschätzten PFS und die Rate des OS betrugen in dieser Population jeweils 39% (95%Cl:[29%- 49%] bzw. 63%(95%Cl:[53%- 71%]).
• -Das Auftreten von Pleuraergüssen und kongestiver Herzinsuffizienz / Herzfunktionsstörungen war geringer für Patienten unter Behandlung mit Dasatinib 100 mg einmal täglich (jeweils 7% und 0%) gegenüber jenen unter Behandlung mit Dasatinib 70 mg 2 x täglich (jeweils 16% und 3%). Grad 3/4 Myelosuppressionen wurden etwas weniger oft unter 100 mg einmal täglich beobachtet (Neutropenie 33% gegenüber 42%, Thrombozytopenie 22% gegenüber 37%, Anämie 10% gegenüber 16%).
• +670 Patienten, wovon 497 progredient oder resistent waren, und 173 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib Behandlung entwickelten, wurden untersucht. Die Patienten wurden auf die 100 mg einmal täglich, die 140 mg einmal täglich, die 50 mg 2 x täglich und die 70 mg 2 x täglich Gruppe randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug etwa 29 Monate.
• +In Bezug auf MCyR, CCyR und CHR konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) für die einmal tägliche Einnahme im Vergleich zur 2 x täglichen Einnahme gezeigt werden. MCyR wurde bei 59% (CCyR bei 44%), CHR bei 89% und MMR bei 72% der Imatinib-resistenten Patienten unter Behandlung mit 100 mg Dasatinib 1x täglich erreicht; das Ansprechen war dauerhaft. PFS und OS waren über alle vier Behandlungsgruppen ähnlich. Das mittlere Gesamtüberleben wurde bei keinem der vier Behandlungsarme erreicht.
• +MCyR wurde bei 77%, CCyR bei 67% und MMR bei 64% der Patienten unter Behandlung mit 100 mg Dasatinib 1x täglich erreicht, welche eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelt hatten. Die MMR betrug 55% bei einem Follow-up von 7 Jahren. Bei Patienten mit Resistenz gegen Imatinib lag die MMR bei 43% bei einem Follow up über mindestens 7 Jahre. Die Raten des geschätzten PFS und die Rate des OS betrugen in dieser Population jeweils 39% (95%Cl:[29%- 49%] bzw. 63%(95%Cl:[53%- 71%]).
• +Das Auftreten von Pleuraergüssen und kongestiver Herzinsuffizienz / Herzfunktionsstörungen war geringer für Patienten unter Behandlung mit Dasatinib 100 mg einmal täglich (jeweils 7% und 0%) gegenüber jenen unter Behandlung mit Dasatinib 70 mg 2 x täglich (jeweils 16% und 3%). Grad 3/4 Myelosuppressionen wurden etwas weniger oft unter 100 mg einmal täglich beobachtet (Neutropenie 33% gegenüber 42%, Thrombozytopenie 22% gegenüber 37%, Anämie 10% gegenüber 16%).
• + 
• +
• -611 Patienten wurden entweder auf die einmal täglich 140 mg Dasatinib Gruppe oder auf die 2 x täglich 70 mg Dasatinib Gruppe randomisiert. Bei einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von ca. 6 Monaten konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) im Bezug auf MaHR bei der einmal täglichen Behandlung und der 2 x täglichen Behandlung gezeigt werden. In der Gruppe mit 140 mg Dasatinib 1x täglich wurde eine MaHR bei 66% der Patienten in fortgeschrittenen Phasen der CML, bei 28% der Patienten in myeloischen Blastenkrisen der CML und bei 42% der Patienten in lymphoiden Blastenkrisen der CML erreicht. MCyR wurde bei jeweils 39%, 28% und 52% der Patienten erreicht.
• +611 Patienten wurden entweder auf die einmal täglich 140 mg Dasatinib Gruppe oder auf die 2 x täglich 70 mg Dasatinib Gruppe randomisiert. Bei einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von ca. 6 Monaten konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) im Bezug auf MaHR bei der einmal täglichen Behandlung und der 2 x täglichen Behandlung gezeigt werden. In der Gruppe mit 140 mg Dasatinib 1x täglich wurde eine MaHR bei 66% der Patienten in fortgeschrittenen Phasen der CML, bei 28% der Patienten in myeloischen Blastenkrisen der CML und bei 42% der Patienten in lymphoiden Blastenkrisen der CML erreicht. MCyR wurde bei jeweils 39%, 28% und 52% der Patienten erreicht.
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• +
• -Bei Patienten mit Ph+ALL, welche Dasatinib 140 mg 1x täglich erhielten, wurde eine MaHR bei 38%, CHR bei 33%, MCyR bei 70% und CCyR bei 50% erreicht. Die mediane Dauer der MaHR betrug 5 Monate. Das mediane PFS und mediane Gesamtüberleben betrugen 4 Monate und 7 Monate.
• +Bei Patienten mit Ph+ALL, welche Dasatinib 140 mg 1x täglich erhielten, wurde eine MaHR bei 38%, CHR bei 33%, MCyR bei 70% und CCyR bei 50% erreicht. Die mediane Dauer der MaHR betrug 5 Monate. Das mediane PFS und mediane Gesamtüberleben betrugen 4 Monate und 7 Monate.
• + 
• +
• -Unter 130 Patienten mit CML in der chronischen Phase (CML-CP), die in zwei pädiatrischen Studien behandelt wurden, einer offenen, nicht randomisierten Phase-I-Dosisfindungsstudie und einer offenen, nicht randomisierten Phase-II-Studie, wurden 84 Patienten (ausschliesslich aus der Phase-II-Studie) mit CML-CP neu diagnostiziert und 46 Patienten (17 Patienten aus der Phase-I-Studie und 29 Patienten aus der Phase-II-Studie) waren resistent oder intolerant gegenüber der vorherigen Behandlung mit Imatinib. 97 der 130 Kinder und Jugendlichen mit CML-CP wurden einmal täglich mit Dasatinib Tabletten 60 mg/m2 behandelt (die Höchstdosis für Patienten mit hohem BSA betrug 100 mg einmal täglich). Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität behandelt.
• -Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren: vollständiges zytogenetisches Ansprechen (complete cytogenetic response = CCyR), relevantes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response = MCyR) und relevantes molekulares Ansprechen (major molecular response = MMR). Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6: Wirksamkeit von Dasatinib bei Kindern und Jugendlichen mit CML-CP kumulatives Ansprechen über die Zeit bei einer minimalen Beobachtungsdauer
• - 3 Monate 6 Monate 12 Monate 24 Monate
• -CCyR (95% CI)
• -Neu diagnostiziert (n = 51)a 43,1% (29,3; 57,8) 66,7% (52,1; 79,2) 96,1% (86,5; 99,5) 96,1% (86,5; 99,5)
• -Vorherige Behandlung mit Imatinib (n = 46)b 45,7% (30,9; 61,0) 71,7% (56,5; 84,0) 78,3% (63,6; 89,1) 82,6% (68,6; 92,2)
• -MCyR (95% CI)
• -Neu diagnostiziert (n = 51)a 60,8% (46,1; 74,2) 90,2% (78,6; 96,7) 98,0% (89,6; 100) 98,0% (89,6; 100)
• -Vorherige Behandlung mit Imatinib (n = 46)b 60,9% (45,4; 74,9) 82,6% (68,6; 92,2) 89,1% (76,4; 96,4) 89,1% (76,4; 96,4)
• -MMR (95% CI)
• -Neu diagnostiziert (n = 51)a 7,8% (2,2; 18,9) 31,4% (19,1; 45,9) 56,9% (42,2; 70,7) 74,5% (60,4; 85,7)
• -Vorherige Behandlung mit Imatinib (n = 46)b 15,2% (6,3; 28,9) 26,1% (14,3; 41,1) 39,1% (25,1; 54,6) 52,2% (36,9; 67,1)
• +Unter 130 Patienten mit CML in der chronischen Phase (CML-CP), die in zwei pädiatrischen Studien behandelt wurden, einer offenen, nicht randomisierten Phase-I-Dosisfindungsstudie und einer offenen, nicht randomisierten Phase-II-Studie, wurden 84 Patienten (ausschliesslich aus der Phase-II-Studie) mit CML-CP neu diagnostiziert und 46 Patienten (17 Patienten aus der Phase-I-Studie und 29 Patienten aus der Phase-II-Studie) waren resistent oder intolerant gegenüber der vorherigen Behandlung mit Imatinib. 97 der 130 Kinder und Jugendlichen mit CML-CP wurden einmal täglich mit Dasatinib Tabletten 60 mg/m2 behandelt (die Höchstdosis für Patienten mit hohem BSA betrug 100 mg einmal täglich). Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität behandelt.
• +Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren: vollständiges zytogenetisches Ansprechen (completecytogenetic response = CCyR), relevantes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response = MCyR) und relevantes molekulares Ansprechen (major molecular response = MMR). Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt.
• + 
• +Tabelle 6: Wirksamke
• +it von Dasatinib
• +bei Kindern und
• +Jugendlichen mit
• +CML-CP kumulatives
• +Ansprechen über die
• +Zeit bei einer
• +minimalen Beobachtun
• +gsdauer
• + 3 Monate 6 Monate 12 Monate 24 Monate
• +CCyR(95% CI)
• +Neu diagnostiziert(n 43,1%(29,3; 57,8) 66,7%(52,1; 79,2) 96,1%(86,5; 99,5) 96,1%(86,5; 99,5)
• + = 51)a
• +Vorherige Behandlung 45,7%(30,9; 61,0) 71,7%(56,5; 84,0) 78,3%(63,6; 89,1) 82,6%(68,6; 92,2)
• + mit Imatinib(n =
• +46)b
• +MCyR(95% CI)
• +Neu diagnostiziert(n 60,8%(46,1; 74,2) 90,2%(78,6; 96,7) 98,0%(89,6; 100) 98,0%(89,6; 100)
• + = 51)a
• +Vorherige Behandlung 60,9%(45,4; 74,9) 82,6%(68,6; 92,2) 89,1%(76,4; 96,4) 89,1%(76,4; 96,4)
• + mit Imatinib(n =
• +46)b
• +MMR(95% CI)
• +Neu diagnostiziert(n 7,8%(2,2; 18,9) 31,4%(19,1; 45,9) 56,9%(42,2; 70,7) 74,5%(60,4; 85,7)
• + = 51)a
• +Vorherige Behandlung 15,2%(6,3; 28,9) 26,1%(14,3; 41,1) 39,1%(25,1; 54,6) 52,2%(36,9; 67,1)
• + mit Imatinib(n =
• +46)b
• +
• -a Patienten aus der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter CML-CP, die Tabletten zum Einnehmen erhielten
• -b Patienten aus der Phase-I- und Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Imatinib-resistenter oder intoleranter CML-CP, die Tabletten zum Einnehmen erhielten
• + 
• +a Patienten aus der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter CML-CP, die Tabletten zum Einnehmen erhielten
• +b Patienten aus der Phase-I- und Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Imatinib-resistenter oder intoleranter CML-CP, die Tabletten zum Einnehmen erhielten
• -In der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen erlitten 1 neu diagnostizierter Patient und 2 Imatinib-resistente oder intolerante Patienten einen Progress zur CML-Blastenkrise (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -
• +In der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen erlitten 1 neu diagnostizierter Patient und 2 Imatinib-resistente oder intolerante Patienten einen Progress zur CML-Blastenkrise (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• + 
• +
• -In dieser multizentrischen, historisch-kontrollierten Phase-II-Studie von Dasatinib zusätzlich zur Standard-Chemotherapie wurden 106 Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter Ph+ ALL, darunter 104 Patienten mit bestätigter Ph+ ALL, mit Dasatinib in einer Tagesdosis von 60 mg/m2 in Kombination mit Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten behandelt. 82 Patienten erhielten ausschliesslich Dasatinib-Filmtabletten und 24 Patienten erhielten mindestens einmal Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Von den 24 Patienten erhielten 8 Patienten ausschliesslich Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Das Backbone-Chemotherapie-Regime war das gleiche wie in der AIEOP-BFM-ALL-2000-Studie (chemotherapeutisches Standard-Multi-Agent- Chemotherapie-Protokoll). Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Ereignisfreie-Überleben (event-free survival = EFS) nach 3 Jahren, welches bei 65,5% (55,5; 73,7) lag.
• +In dieser multizentrischen, historisch-kontrollierten Phase-II-Studie von Dasatinib zusätzlich zur Standard-Chemotherapie wurden 106 Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter Ph+ ALL, darunter 104 Patienten mit bestätigter Ph+ ALL, mit Dasatinib in einer Tagesdosis von 60 mg/m2in Kombination mit Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten behandelt. 82 Patienten erhielten ausschliesslich Dasatinib-Filmtabletten und 24 Patienten erhielten mindestens einmal Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Von den 24 Patienten erhielten 8 Patienten ausschliesslich Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Das Backbone-Chemotherapie-Regime war das gleiche wie in der AIEOP-BFM-ALL-2000-Studie (chemotherapeutisches Standard-Multi-Agent- Chemotherapie-Protokoll). Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Ereignisfreie-Überleben (event-free survival = EFS) nach 3 Jahren, welches bei 65,5% (55,5; 73,7) lag.
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• -Dasatinib wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, wobei innerhalb von 0,5 bis 6 Stunden Höchstkonzentrationen im Plasma erreicht werden. Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Bioverfügbarkeit wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Der Anstieg der mittleren Exposition (AUCτ) verhält sich über einen Dosisbereich von 15 mg bis 240 mg täglich hinweg etwa dosisproportional.
• +Dasatinib wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, wobei innerhalb von 0,5 bis 6 Stunden Höchstkonzentrationen im Plasma erreicht werden. Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Bioverfügbarkeit wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Der Anstieg der mittleren Exposition (AUCτ) verhält sich über einen Dosisbereich von 15 mg bis 240 mg täglich hinweg etwa dosisproportional.
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• -Die Pharmakokinetik der Tablettenformulierung von Dasatinib wurde bei 72 Kindern und Jugendlichen mit rezidivierender oder refraktärer Leukämie oder soliden Tumoren bei orale Dosen im Bereich von 60 bis 120 mg/m2 einmal täglich und von 50 bis 110 mg/m2 zweimal täglich untersucht. Die Daten von 2 Studien wurden gepoolt und zeigten, dass Dasatinib schnell absorbiert wurde. Über alle Dosisstufen und Altersgruppen hinweg lag die beobachtete mittlere Tmax zwischen 0,5 und 6 Stunden und die mittlere Halbwertszeit zwischen 2 bis 5 Stunden. Die Dasatinib-PK zeigte, dass bei Kindern und Jugendlichen eine Dosisproportionalität mit einer dosisabhängigen Zunahme der Exposition beobachtet wurde. Es gab keinen signifikanten Unterschied der Dasatinib-PK zwischen Kindern und Jugendlichen. Die geometrischen Mittelwerte von dosis-normalisiertem Dasatinib Cmax, AUC (0-T) und AUC (INF) schienen bei Kindern und Jugendlichen bei unterschiedlichen Dosierungen ähnlich zu sein. Eine PPK-Modell-basierte Simulation prognostizierte, dass die in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschriebene körpergewichtsbasierte Dosisempfehlung für Tabletten eine ähnliche Exposition wie bei einer Tablettendosis von 60 mg/m2 erwarten lässt.
• -In einer pädiatrischen Pharmakokinetik-Studie war die Dosis-normalisierte Dasatinib-Exposition (Cavg, Cmin und Cmax) zwischen 21 Patienten mit CP-CML und 16 Patienten mit Ph+ ALL ähnlich.
• +Die Pharmakokinetik der Tablettenformulierung von Dasatinib wurde bei 72 Kindern und Jugendlichen mit rezidivierender oder refraktärer Leukämie oder soliden Tumoren bei orale Dosen im Bereich von 60 bis 120 mg/m2 einmal täglich und von 50 bis 110 mg/m2zweimal täglich untersucht. Die Daten von 2 Studien wurden gepoolt und zeigten, dass Dasatinib schnell absorbiert wurde. Über alle Dosisstufen und Altersgruppen hinweg lag die beobachtete mittlere Tmaxzwischen 0,5 und 6 Stunden und die mittlere Halbwertszeit zwischen 2 bis 5 Stunden. Die Dasatinib-PK zeigte, dass bei Kindern und Jugendlichen eine Dosisproportionalität mit einer dosisabhängigen Zunahme der Exposition beobachtet wurde. Es gab keinen signifikanten Unterschied der Dasatinib-PK zwischen Kindern und Jugendlichen. Die geometrischen Mittelwerte von dosis-normalisiertem Dasatinib Cmax, AUC (0-T) und AUC (INF) schienen bei Kindern und Jugendlichen bei unterschiedlichen Dosierungen ähnlich zu sein. Eine PPK-Modell-basierte Simulation prognostizierte, dass die in der Rubrik "Dosierung/Anwendung" beschriebene körpergewichtsbasierte Dosisempfehlung für Tabletten eine ähnliche Exposition wie bei einer Tablettendosis von 60 mg/m2erwarten lässt.
• +In einer pädiatrischen Pharmakokinetik-Studie war die Dosis-normalisierte Dasatinib-Exposition (Cavg, Cminund Cmax) zwischen 21 Patienten mit CP-CML und 16 Patienten mit Ph+ ALL ähnlich.
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• -Eine Hautblutung wurde in einer Akutstudie mit Einzeldosis bei Affen beobachtet, jedoch nicht in Studien mit Mehrfachdosen bei Affen oder Ratten. Bei Ratten hemmte Dasatinib in vitro die Thrombozytenaggregation und verlängerte in vivo die Blutungszeit an der Oberhaut, aber es verursachte keine Spontanblutungen.
• +Eine Hautblutung wurde in einer Akutstudie mit Einzeldosis bei Affen beobachtet, jedoch nicht in Studien mit Mehrfachdosen bei Affen oder Ratten. Bei Ratten hemmte Dasatinib in vitro die Thrombozytenaggregation und verlängertein vivodie Blutungszeit an der Oberhaut, aber es verursachte keine Spontanblutungen.
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• -Dasatinib erwies sich in bakteriellen Zelltests in vitro (Ames-Test) als nicht mutagen und in einem Rattenmikrokerntest in vivo als nicht genotoxisch. Dasatinib zeigte in vitro klastogene Effekte auf mitotische Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters.
• +Dasatinib erwies sich in bakteriellen Zelltestsin vitro(Ames-Test) als nicht mutagen und in einem Rattenmikrokerntestin vivoals nicht genotoxisch. Dasatinib zeigtein vitroklastogene Effekte auf mitotische Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters.
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• -Dasatinib zeigte in einer Rattenstudie über 2 Jahre mit oralen Dosierungen bis zu 3 mg/kg/Tag kein kanzerogenes Potenzial.
• +Dasatinib zeigte in einer Rattenstudie über 2 Jahre mit oralen Dosierungen bis zu 3 mg/kg/Tag kein kanzerogenes Potenzial.
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• -Bei Mäusen induzierte Dasatinib eine dosisabhängige Immunsuppression, die wirksam durch eine Dosisreduktion und/oder durch Veränderungen des Dosierungsschemas behandelt werden konnte. Dasatinib hatte ein phototoxisches Potential in einem In-vitro-Neutralrot-Aufnahme-Phototoxizitätstest mit Mäusefibroblasten. Dasatinib wurde nach Verabreichung einer einmaligen oralen Gabe an weiblichen haarlosen Mäusen in vivo als nicht phototoxisch erachtet. Die verabreichte Dosis entsprach einer Exposition, welche einer bis zu dreifachen Exposition nach Verabreichung einer empfohlenen therapeutischen Dosis beim Menschen entspricht (basierend auf AUC).
• +Bei Mäusen induzierte Dasatinib eine dosisabhängige Immunsuppression, die wirksam durch eine Dosisreduktion und/oder durch Veränderungen des Dosierungsschemas behandelt werden konnte. Dasatinib hatte ein phototoxisches Potential in einemIn-vitro-Neutralrot-Aufnahme-Phototoxizitätstest mit Mäusefibroblasten. Dasatinib wurde nach Verabreichung einer einmaligen oralen Gabe an weiblichen haarlosen Mäusenin vivoals nicht phototoxisch erachtet. Die verabreichte Dosis entsprach einer Exposition, welche einer bis zu dreifachen Exposition nach Verabreichung einer empfohlenen therapeutischen Dosis beim Menschen entspricht (basierend auf AUC).
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• -Beim Umgang und der Entsorgung von Dasatinib Accord sollen die Vorschriften für Zytostatika befolgt werden (siehe auch «Dosierung / Anwendung»).
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• +Beim Umgang und der Entsorgung von Dasatinib Accord sollen die Vorschriften für Zytostatika befolgt werden (siehe auch "Dosierung/Anwendung" ).
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• -69965 (Swissmedic)
• +69965(Swissmedic)
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• -Dasatinib Accord, Filmtabletten zu 20 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten [A]
• -Dasatinib Accord, Filmtabletten zu 50 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten [A]
• -Dasatinib Accord, Filmtabletten zu 70 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten [A]
• -Dasatinib Accord, Filmtabletten zu 80 mg: Blisterpackungen zu 30 Filmtabletten [A]
• -Dasatinib Accord, Filmtabletten zu 100 mg: Blisterpackungen zu 30 Filmtabletten [A]
• -Dasatinib Accord, Filmtabletten zu 140 mg: Blisterpackungen zu 30 Filmtabletten [A]
• +Dasatinib Accord, Filmtabletten zu 20 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten [A]
• +Dasatinib Accord, Filmtabletten zu 50 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten [A]
• +Dasatinib Accord, Filmtabletten zu 70 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten [A]
• +Dasatinib Accord, Filmtabletten zu 80 mg: Blisterpackungen zu 30 Filmtabletten [A]
• +Dasatinib Accord, Filmtabletten zu 100 mg: Blisterpackungen zu 30 Filmtabletten [A]
• +Dasatinib Accord, Filmtabletten zu 140 mg: Blisterpackungen zu 30 Filmtabletten [A]
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