• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Calcobutrolum, Acidum hydrochloridum (zur Einstellung des pH-Werts), Natrii chloridum, Trometamolum, aqua ad iniectabile.
• -Maximaler Natriumgehalt pro ml: 1,235 mg (entsprechen 0,0005373 mmol)
• -Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung zur intravenösen Anwendung in der Fertigspritze, Flasche oder Durchstechflasche.
• -Klare, farblose bis blassgelbe Lösung.
• -1 ml enthält 257,9 mg Gadoquatranum entsprechend 0,1 mmol Gadoquatranum und 62,9 mg Gadolinium.
• -Tabelle 1: Übersicht der Darreichungsformen und Wirkstoffmengen
• - Fertigspritzen Durchstechflasche Flasche
• -Packungsgrösse [ml] 7,5 10 15 30 65
• -Gadoquatrane [mg] 1934,3 2579 3868,5 7737 16'763,5
• -Gadoquatrane [mmol] 0,75 1 1,5 3 6,5
• -Osmolalität bei 37 °C [mOsmol/kg] 270–370
• -pH 6,9–7,9
• -Viskosität bei 20 °C [mPa·s] 2,55
• -Viskosität bei 37 °C [mPa·s] 1,76
• +Excipients
• +Calcobutrolum, acidum hydrochloridum (pour l'ajustement du pH), natrii chloridum, trometamolum, aqua ad iniectabile.
• +Teneur maximale en sodium par ml: 1,235 mg (équivalent à 0,0005373 mmol)
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Solution injectable en seringue préremplie, flacon ou flacon à bouchon perforable, pour administration par voie intraveineuse.
• +Solution limpide, incolore à jaune pâle.
• +1 ml contient 257,9 mg de gadoquatranum correspondant à 0,1 mmol de gadoquatranum et 62,9 mg de gadolinium.
• +Tableau 1: aperçu des formes pharmaceutiques et des quantités de principe actif
• + Seringues préremplie Flacon à bouchon Flacon
• + s perforable
• +Taille d'emballage 7,5 10 15 30 65
• +[ml]
• +Gadoquatrane [mg] 1934,3 2579 3868,5 7737 16 763,5
• +Gadoquatrane [mmol] 0,75 1 1,5 3 6,5
• +Osmolalité à 37 °C 270-370
• +[mOsmol/kg]
• +pH 6,9-7,9
• +Viscosité à 20 °C 2,55
• +[mPa·s]
• +Viscosité à 37 °C 1,76
• +[mPa·s]
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Ambelvist ist ein Diagnostikum.
• -Ambelvist ist zugelassen zur Kontrastverstärkung in der Magnetresonanztomographie (MRT) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren, um bekannte oder vermutete Erkrankungen im zentralen Nervensystem (ZNS) und im Körper zu erkennen und zu visualisieren (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Ambelvist sollte nur dann angewendet werden, wenn diagnostische Informationen benötigt werden, die mit einer Magnetresonanztomographie (MRT) ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden können.
• -Dosierung/Anwendung
• -Art der Anwendung
• -Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zur intravenösen Verabreichung bestimmt.
• -Auf die intravenöse Gabe sollte eine Spülung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung folgen. Die MRT-Untersuchung kann je nach Bildgebungsprotokoll und untersuchtem Organ unmittelbar nach der Injektion begonnen werden.
• -Ambelvist sollte vorzugsweise am liegenden Patienten verabreicht werden.
• -Nach der Verabreichung sollte der Patient für mindestens eine halbe Stunde unter Beobachtung bleiben, da die Erfahrung mit anderen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln (GBCA) zeigt, dass die meisten unerwünschten Wirkungen in diesem Zeitraum auftreten (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Für Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe Rubrik "Hinweise für die Handhabung" .
• -Dosierungsschema
• -Die Dosis ist auf der Grundlage des Körpergewichts des Patienten zu berechnen und darf die in diesem Abschnitt angegebene empfohlene Dosis pro Kilogramm Körpergewicht nicht überschreiten. Grundsätzlich soll die nach dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand und unter Berücksichtigung der zur Verfügung stehenden technischen Ausstattung jeweils geringstmögliche Dosierung eingesetzt werden, mit der eine für diagnostische Zwecke ausreichende Kontrastverstärkung erreicht wird.
• -Pro MRT-Untersuchung wird die intravenöse Injektion einer 0,1 ml Ambelvist pro kg Körpergewicht (KG) Dosis empfohlen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Dies entspricht 0,01 mmol Gadoquatrane pro kg Körpergewicht oder 0,04 mmol Gadolinium (Gd) pro kg Körpergewicht.
• -Tabelle 2: Dosierungsschema
• - Verabreichte Menge Ambelvist Dosis Gadoquatrane Dosis Gadolinium
• -0,1 ml pro kg Körpergewicht 0,01 mmol pro kg Körpergewicht 0,04 mmol pro kg Körpergewicht
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Ambelvist est à usage diagnostique.
• +Ambelvist est autorisé pour le rehaussement du contraste dans l'imagerie par résonance magnétique (IRM) chez les patients adultes et pédiatriques à partir de 12 ans afin de détecter ou de visualiser des affections connues ou suspectées du système nerveux central (SNC) et du corps (voir les rubriques "Mises en garde et précautions" et "Efficacité clinique" ).
• +Ambelvist ne doit être utilisé que lorsque des informations diagnostiques sont nécessaires et ne peuvent être obtenues par imagerie par résonance magnétique (IRM) sans rehaussement de contraste.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Mode d'administration
• +Ce médicament est exclusivement destiné à une administration par voie intraveineuse.
• +L'administration par voie intraveineuse doit être suivie d'un rinçage avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. L'examen d'IRM peut débuter immédiatement après l'injection, selon le protocole d'imagerie et l'organe examiné.
• +Il est préférable d'administrer Ambelvist au patient en position allongée.
• +Après administration, le patient doit rester sous observation pendant au moins 30 minutes, car l'expérience avec d'autres produits de contraste à base de gadolinium (GBCA) montre que la majorité des effets indésirables se produisent dans cet intervalle de temps (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +Pour les instructions relatives à la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique "Remarques concernant la manipulation" .
• +Schéma posologique
• +La dose doit être calculée en fonction du poids corporel du patient et ne doit pas dépasser la dose recommandée par kilogramme de poids corporel indiquée dans cette rubrique. En principe, la dose la plus faible possible permettant un rehaussement de contraste suffisant à des fins diagnostiques doit être utilisée, en tenant compte de l'état actuel des connaissances scientifiques et des moyens techniques disponibles.
• +Pour chaque examen d'IRM, il est recommandé d'administrer par voie intraveineuse une dose de 0,1 ml/kg de poids corporel (PC) d'Ambelvist (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ). Cela correspond à 0,01 mmol de gadoquatrane par kg de poids corporel ou 0,04 mmol de gadolinium (Gd) par kg de poids corporel.
• +Tableau 2: schéma posologique
• + Dose d'Ambelvist administrée Dose de gadoquatrane Dose de gadolinium
• +0,1 ml par kg de poids 0,01 mmol par kg de poids 0,04 mmol par kg de poids
• +corporel corporel corporel
• -Vor der Verabreichung von Ambelvist wird empfohlen, durch Erhebung einer Anamnese und/oder die Durchführung von Labortests das Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung und/oder eines Bronchialasthmas, einer atopischen Dermatitis und/oder schwerwiegender allergischer oder anaphylaktoider/anaphylaktischer Reaktionen abzuklären
• -Bei der Verabreichung von Kontrastmitteln müssen die allgemeinen Hygienebestimmungen für sterile Lösungen eingehalten werden (siehe "Sonstige Hinweise" ).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Ambelvist ist nicht für die Anwendung bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren zugelassen. Es liegen limitierte Daten zu dieser Altersgruppe vor (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" , "Unerwünschte Wirkungen" , "Pharmakokinetik" ). Eine Dosisempfehlung kann für diese Altersgruppe nicht gegeben werden.
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem Hilfsstoff.
• -Nicht zur subarachnoidalen (oder epiduralen) Injektion bestimmt.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Übelkeit und Erbrechen sind bekannte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Kontrastmitteln. Patienten sollten daher etwa 2 Stunden vor der Untersuchung auf feste oder schwere Nahrung verzichten, um das Risiko einer Aspiration im Falle von Erbrechen zu verringern.
• -Die allgemein empfohlene Nüchternheit vor der Verabreichung von Kontrastmitteln darf jedoch nicht dazu führen, dass bei Patienten Stoffwechselstörungen (z.B. bei Diabetikern) auftreten oder sie dehydrieren (insbesondere ältere Personen).
• -Risiken im Zusammenhang mit der intrathekalen Anwendung
• -Ambelvist darf nicht intrathekal angewendet werden. Schwerwiegende, lebensbedrohliche und tödliche Fälle insbesondere neurologischer Reaktionen (z.B. Koma, Enzephalopathie, Krampfanfälle) wurden bei intrathekaler Anwendung von Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln (GBCA) gemeldet.
• -Überempfindlichkeit
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich lebensbedrohlicher schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, wurden für gadoliniumhaltige Kontrastmittel einschliesslich Ambelvist berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Diese können entweder allergisch (anaphylaktisch, wenn sie schwerwiegend sind) oder nicht-allergisch sein. Sie können sofort (innerhalb von 60 Minuten) oder verzögert auftreten, sind dosisunabhängig und können bereits nach der ersten Verabreichung des Arzneimittels auftreten und sind häufig unvorhersehbar.
• -Patienten mit moderaten bis schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen gadoliniumhaltige Kontrastmittel in der Vorgeschichte und/oder einem bekannten instabilen Asthma bronchiale wurden im klinischen Entwicklungsprogramm für Ambelvist nicht untersucht.
• -Um sofortige Notfallmassnahmen einleiten zu können, muss deshalb bei jeder Untersuchung neben den personellen Voraussetzungen für die Notfalltherapie das notwendige Reanimationsmaterial (Sauerstoff, Adrenalin, Antihistaminika oder andere Medikamente je nach Komedikation, Infusionsmaterial, Intubations- und Beatmungsmöglichkeit) verwendungsbereit vorgehalten werden.
• -Da erste Symptome in der Regel meistens innerhalb der ersten halben Stunde nach der Verabreichung auftreten (jedoch nicht immer, da verzögerte Reaktionen nach mehreren Stunden bis Tagen möglich sind), sollten Patienten während der Verabreichung von Ambelvist sowie für 30 Minuten danach auf Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht und während dieser Zeit ein intravenöser Zugang aufrechterhalten werden. Medizinische Unterstützung sollte während dieses Zeitraums jederzeit verfügbar sein.
• -Treten Überempfindlichkeitsreaktionen auf, muss die Injektion sofort abgebrochen und geeignete therapeutische Massnahmen eingeleitet werden.
• -Vor der Anwendung von Ambelvist ist bei allen Patienten die Anamnese auf eine Reaktion auf Kontrastmittel, Bronchialasthma und/oder allergische Erkrankungen zu überprüfen. Bei diesen Patienten kann ein erhöhtes Risiko für eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Ambelvist bestehen. Symptome eines vorbestehenden Asthmas können sich verschlechtern. Bei Patienten mit allergischer Disposition wird vor der Entscheidung zur Verabreichung von Ambelvist eine gründliche Nutzen-Risikobewertung verpflichtend empfohlen.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung muss der Nutzen gegenüber den Risiken überwiegen, da in diesen Fällen das Kontrastmittel verzögert ausgeschieden wird.
• -Da Ambelvist über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung darauf zu achten, dass vor einer erneuten Gabe ausreichend Zeit für die Ausscheidung des Kontrastmittels aus dem Körper bleibt. Bei Patienten mit leichter und mittelgradiger Nierenfunktionsstörung wurden durchschnittlich 90 % oder mehr des verabreichten Ambelvist innerhalb von 24 Stunden in den Urin ausgeschieden. Die extrapolierte Plasma-PK bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion ergab keinen Unterschied zu anderen extrazellulären makrozyklischen GBCA; somit ist davon auszugehen, dass die Ausscheidung in den Urin je nach Grad der Nierenfunktionsstörung um mehrere Tage verzögert erfolgt (siehe auch "Pharmakokinetik" ).
• -Ambelvist kann durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden. Im klinischen Entwicklungsprogramm für Ambelvist wurden Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30mL/min/1,73 m2) oder akutem Nierenversagen (unabhängig von der eGFR) ausgeschlossen (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Nephrogene systemische Fibrose
• -Es gibt Meldungen von nephrogener systemischer Fibrose (NSF) im Zusammenhang mit der Anwendung einiger Gadolinium-haltiger Kontrastmittel bei Patienten mit akuter oder chronischer schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min/1,73m2). Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, haben ein besonderes Risiko, da die Inzidenz von akutem Nierenversagen in dieser Gruppe hoch ist.
• -Da bei Ambelvist die Möglichkeit für das Auftreten von NSF besteht, sollte es bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion und Patienten in der perioperativen Phase einer Lebertransplantation nur nach einer Nutzen-Risiko-Bewertung angewendet werden und ausserdem nur dann, wenn die diagnostischen Daten von wesentlicher Bedeutung sind und nicht mittels MRT ohne Kontrastverstärkung erlangt werden können.
• -Für Patienten, die sich regelmässig einer Hämodialyse unterziehen, kann eine zeitnahe Hämodialyse nach der Verabreichung von Ambelvist dazu beitragen, das Arzneimittel aus dem Körper zu entfernen. Es gibt jedoch keine Evidenz, die die Einleitung einer Hämodialyse-Behandlung als vorbeugende Massnahme oder als Behandlung einer NSF bei Patienten, die sich zuvor noch keiner Hämodialyse unterziehen, unterstützt.
• -Krampfanfälle
• -Wie bei anderen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln ist bei Patienten mit erniedrigter Krampfschwelle besondere Vorsicht geboten. Alle zur Behandlung von Krampfanfällen während oder nach der MRT benötigte Ausrüstung und Arzneimittel müssen vorab bereitgestellt und vorgehalten werden.
• +Avant l'administration d'Ambelvist, il est recommandé de rechercher l'éventuelle présence d'un trouble de la fonction rénale et/ou d'un asthme bronchique, d'une dermatite atopique et/ou de réactions de type allergique graves ou de réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques graves par le recueil des données de l'anamnèse et/ou la réalisation d'examens de laboratoire.
• +Lors de l'administration de produits de contraste, il convient de respecter les règles générales d'hygiène applicables aux solutions stériles (voir "Remarques particulières" ).
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +Ambelvist n'est pas autorisé pour un emploi chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Les données disponibles concernant ce groupe d'âge sont limitées (voir les rubriques "Propriétés/Effets" , "Effets indésirables" , "Pharmacocinétique" ). Aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour ce groupe d'âge.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à un excipient.
• +Ambelvist n'est pas destiné à une administration par voie sous-arachnoïdienne (ou épidurale).
• +Mises en garde et précautions
• +Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables connus associés à l'utilisation de produits de contraste. Par conséquent, les patients ne doivent pas consommer d'aliments solides ou copieux dans les 2 heures environ précédant l'examen afin de réduire le risque d'aspiration en cas de vomissement.
• +Le jeûne généralement recommandé avant l'administration de produits de contraste ne doit toutefois pas entraîner l'apparition de troubles métaboliques chez les patients (p.ex. chez les diabétiques), ni une déshydratation (en particulier chez les personnes âgées).
• +Risques associés à l'administration par voie intrathécale
• +Ambelvist ne doit pas être administré par voie intrathécale. Des cas graves, engageant le pronostic vital et mortels, notamment de réactions neurologiques (p.ex. coma, encéphalopathie, convulsions) ont été rapportés en cas d'administration par voie intrathécale de produits de contraste à base de gadolinium (GBCA).
• +Hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité, incluant des événements indésirables graves engageant le pronostic vital, ont été rapportées avec les produits de contraste à base de gadolinium, dont fait partie Ambelvist (voir la rubrique "Effets indésirables" ). Elles peuvent être d'origine allergique (anaphylactiques lorsqu'elles sont graves) ou non allergique. Elles peuvent survenir immédiatement (dans les 60 premières minutes) ou de façon retardée, elles sont indépendantes de la dose, elles peuvent apparaître dès la première administration du médicament et sont souvent imprévisibles.
• +Les patients présentant des antécédents de réactions modérées à sévères d'hypersensibilité aux produits de contraste à base de gadolinium et/ou un asthme bronchique instable connu n'ont pas été évalués dans le cadre du programme de développement clinique d'Ambelvist.
• +Pour pouvoir mettre en œuvre les mesures d'urgence immédiates, l'équipement de réanimation nécessaire (oxygène, adrénaline, antihistaminiques ou autres médicaments selon la comédication, matériel de perfusion, possibilité d'intubation et de ventilation) doit être prêt à l'emploi lors de chaque examen, en plus des ressources humaines requises pour la prise en charge d'urgence.
• +Étant donné que les premiers symptômes apparaissent généralement dans la demi-heure qui suit l'administration (mais pas toujours, car des réactions retardées peuvent survenir après plusieurs heures, voire plusieurs jours), il convient de surveiller les patients pendant l'administration d'Ambelvist et pendant les 30 minutes qui suivent afin de dépister tout signe ou symptôme de réaction d'hypersensibilité et de maintenir un accès intraveineux durant ce délai. Une assistance médicale doit être disponible à tout moment pendant cet intervalle de temps.
• +En cas de réactions d'hypersensibilité, l'injection doit être immédiatement interrompue et des mesures thérapeutiques appropriées doivent être prises.
• +Avant l'utilisation d'Ambelvist, il convient, pour tous les patients, de vérifier les antécédents de réaction à un produit de contraste, d'asthme bronchique et/ou d'affections allergiques. Chez ces patients, il peut exister un risque accru de développer une réaction d'hypersensibilité à Ambelvist.Les symptômes d'un asthme préexistant peuvent s'aggraver. Chez les patients ayant une prédisposition allergique, une évaluation rigoureuse des bénéfices et des risques est expressément recommandée avant de prendre la décision d'administrer Ambelvist.
• +Trouble de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale, chez qui l'élimination du produit de contraste est retardée, les bénéfices doivent l'emporter sur les risques.
• +Comme Ambelvist est éliminé par les reins, il convient de veiller, chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, à ce que le temps nécessaire à l'élimination du produit de contraste soit suffisant avant de procéder à une nouvelle administration. Chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale, au moins 90 % de la dose d'Ambelvist administrée ont en moyenne été éliminés dans les urines en 24 heures. La PK plasmatique extrapolée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale n'a montré aucune différence par rapport aux autres GBCA macrocycliques extracellulaires; on peut donc supposer que l'élimination dans l'urine est retardée de plusieurs jours selon la sévérité des troubles de la fonction rénale (voir également la rubrique "Pharmacocinétique" ).
• +Ambelvist peut être éliminé de l'organisme par hémodialyse. Dans le cadre du programme de développement clinique d'Ambelvist, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) ou une insuffisance rénale aiguë (indépendamment du DFGe) ont été exclus (voir la rubrique "Efficacité clinique" ).
• +Fibrose systémique néphrogénique
• +Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été signalés en lien avec l'utilisation de certains produits de contraste à base de gadolinium chez des patients présentant des troubles rénaux aigus ou chroniques sévères (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2). Les patients subissant une transplantation hépatique sont particulièrement à risque, car l'incidence de l'insuffisance rénale aiguë est élevée dans ce groupe.
• +Comme des cas de FSN peuvent survenir avec Ambelvist, ce médicament doit être utilisé chez les patients présentant une forte altération de la fonction rénale et chez les patients en phase périopératoire d'une transplantation hépatique seulement après évaluation du rapport bénéfice/risque et en outre uniquement si les informations diagnostiques sont essentielles et ne peuvent être obtenues par IRM sans rehaussement du contraste.
• +Pour les patients qui sont fréquemment hémodialysés, réaliser une hémodialyse rapidement après l'administration d'Ambelvist peut contribuer à éliminer le médicament de l'organisme. Il n'existe cependant pas de données probantes en faveur de l'instauration d'une hémodialyse à titre préventif ou de traitement de la FSN chez des patients n'ayant pas été préalablement hémodialysés.
• +Convulsions
• +Comme avec les autres produits de contraste à base de gadolinium, une prudence particulière est de mise chez les patients présentant un seuil épileptogène bas. Tout le matériel et tous les médicaments nécessaires au traitement des convulsions survenant pendant ou après l'IRM doivent être préparés et mis à disposition à l'avance.
• -Während der Verabreichung muss die intravenöse Injektion engmaschig überwacht werden. Im Falle einer Extravasation ist die Injektion sofort abzubrechen. Es können lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, die eine lokale Behandlung und Nachsorge erfordern.
• -Gadolinium-Retention
• -Nach der Verabreichung gadoliniumhaltiger Kontrastmittel kann Gadolinium über Monate bis Jahre in Gehirn, Knochen, Haut und anderen Organen nachweisbar bleiben. Die klinische Relevanz hiervon ist nicht bekannt. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen aus klinischen Studien vor (keine Daten zum Langzeit Follow-up nach Einzeldosen oder wiederholter Anwendung, zur Anwendung bei schwerer Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )). Es ist daher nicht bekannt, ob Ambelvist im Vergleich zu anderen makrozyklischen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln zu einer vergleichbaren Gewebeanreicherung beim Menschen führt.
• -Herz-Kreislauf Erkrankungen
• -Bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sollte Ambelvist aufgrund der bislang begrenzten Datenlage nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
• -Begrenzte Langzeiterfahrung
• -Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden Einzeldosen von Ambelvist untersucht. Für die wiederholte Anwendung von Ambelvist und zu Langzeiterfahrungen mit Ambelvist liegen keine Daten vor.
• -Sonstige Bestandteile
• -Ambelvist enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis (berechnet auf Grundlage der durchschnittlichen Dosis für eine 70 kg schwere Person), d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Interaktionen
• -Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
• -Es wurden keine klinischen Interaktionsstudien durchgeführt. Nichtklinische In-vivo- und In-vitro-Studien ergaben kein Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln.
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Gadoquatrane
• -In vitro war Gadoquatrane kein Substrat der Transporter P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K und MRP2.
• -Einfluss von Gadoquatrane auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -In vitro war Gadoquatrane bei therapeutischen Konzentrationen kein Hemmer von Cytochrom P450 (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2 und 3A4) und den Transportern P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1,OATP1B3, MATE1, MATE2K, BSEP und MRP2.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Ambelvist bei Schwangeren vor.
• -Tierstudien zeigten Hinweise auf Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
• -Ambelvist sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert die Anwendung von Ambelvist.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Ambelvist in die Muttermilch ausgeschieden wird.
• -In Tierstudien wurden in der Muttermilch niedrigere Konzentrationen von Ambelvist festgestellt als im Plasma.
• -Literaturangaben deuten darauf hin, dass gadoliniumhaltige Kontrastmittel in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergehen. Die Wirkung von Gadolinium auf Säuglinge — selbst in geringen Mengen — ist derzeit nicht bekannt.
• -Das Stillen sollte für 24 Stunden nach Verabreichung von Ambelvist unterbrochen werden; in diesem Zeitraum sollte die Muttermilch verworfen werden.
• -Fertilität
• -Tierstudien haben kein Risiko für die männliche oder weibliche Fertilität ergeben (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Ambelvist hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofil
• -Das gesamte unten beschriebene Sicherheitsprofil von Ambelvist basiert auf gepoolten Daten von 749 erwachsenen Patienten in klinischen Prüfungen einschliesslich kontrollierter Studien der Phase II und III, die eine Einzeldosis Ambelvist erhielten.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥1 %) bei mit Ambelvist behandelten Patienten waren Reaktionen an der Injektionsstelle (3,1% vs. 1,3% für andere gadoliniumhaltige Kontrastmittel, Komparatorgruppe), Kopfschmerzen (2,3% vs. 2,2% Komparatorarm) Schwindelgefühl (2,1% vs. 1,6% Komparatorarm) und Überempfindlichkeit (1,1% vs. 0,7% im Komparatorarm).
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit mit der folgenden Konvention aufgeführt:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1,000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge des abnehmenden Schweregrades aufgeführt.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten, die in klinischen Prüfungen mit Ambelvist behandelt wurden
• - Systemorganklasse Frequenz
• -Häufig Gelegentlich
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit0*
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl Kopfschmerzen Parästhesie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Übelkeit, Erbrechen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Reaktion an der Injektionsste Wärmegefühl
• -Verabreichungsort lle1,2
• +Pendant l'administration, l'injection intraveineuse doit faire l'objet d'une surveillance étroite. En cas d'extravasation, l'injection doit être immédiatement interrompue. Des réactions locales peuvent survenir au niveau du site d'injection, nécessitant un traitement local et un suivi.
• +Rétention de gadolinium
• +Après l'administration de produits de contraste à base de gadolinium, celui-ci peut rester détectable pendant des mois, voire des années, dans le cerveau, les os, la peau et d'autres organes. La pertinence clinique de ce phénomène est inconnue. Il n'y a pas suffisamment de données concernant l'utilisation chez l'homme issues des études cliniques (aucune donnée sur le suivi à long terme après l'administration de doses uniques ou après administration répétée, sur l'utilisation en cas d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale aiguë (voir également "Mises en garde et précautions" )). On ignore donc si Ambelvist induit une accumulation dans les tissus comparable à celle observée avec d'autres produits de contraste macrocycliques à base de gadolinium chez l'homme.
• +Affections cardiovasculaires
• +Les données disponibles à ce jour étant limitées, Ambelvist ne doit être utilisé qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque chez les patients présentant des affections cardiovasculaires graves.
• +Expérience à long terme limitée
• +Des doses uniques d'Ambelvist ont été évaluées dans le cadre du programme de développement clinique. On ne dispose pas de données concernant l'utilisation d'Ambelvist en administration répétée et l'expérience à long terme.
• +Autres composants
• +Ambelvist contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose (valeur calculée sur la base de la dose moyenne pour une personne de 70 kg), c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• +Interactions
• +Interactions médicamenteuses et autres formes d'interactions
• +Aucune étude clinique d'interaction n'a été réalisée. Les études non cliniques in vivo et in vitro n'ont révélé aucun potentiel d'interactions médicamenteuses.
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du gadoquatrane
• +In vitro, le gadoquatrane n'était pas un substrat des transporteurs P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K et MRP2.
• +Influence du gadoquatrane sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +In vitro, à des concentrations thérapeutiques, le gadoquatrane n'a pas inhibé le cytochrome P450 (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2 et 3A4) ni les transporteurs P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K, BSEP et MRP2.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +À ce jour, il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Ambelvist chez la femme enceinte.
• +Les études chez l'animal ont montré des signes de toxicité pour la reproduction (voir la rubrique "Données précliniques" ).
• +Ambelvist ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la patiente nécessite l'administration d'Ambelvist.
• +Allaitement
• +On ignore si Ambelvist est excrété dans le lait maternel.
• +Dans les études chez l'animal, les concentrations d'Ambelvist retrouvées dans le lait maternel étaient plus faibles que dans le plasma.
• +Les données de la littérature indiquent que les produits de contraste à base de gadolinium passent dans le lait maternel en très faibles quantités. L'effet du gadolinium sur les nourrissons, même en faibles quantités, est inconnu à ce jour.
• +L'allaitement doit être interrompu pendant 24 heures après l'administration d'Ambelvist; pendant cette période, le lait maternel doit être jeté.
• +Fertilité
• +Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence de risque pour la fertilité chez le mâle ou la femelle (voir la rubrique "Données précliniques" ).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Ambelvist n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité global d'Ambelvist décrit ci-dessous repose sur les données regroupées provenant de 749 patients adultes ayant reçu une dose unique d'Ambelvist et participé au programme de développement clinique, incluant notamment des études contrôlées de phases II et III.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥1 %) chez les patients traités par Ambelvist étaient les réactions au site d'injection (3,1 % vs 1,3 % pour les autres produits de contraste à base de gadolinium (groupe comparateur)), les céphalées (2,3 % vs 2,2 % dans le bras comparateur), la sensation vertigineuse (2,1 % vs 1,6 % dans le bras comparateur) et les réactions d'hypersensibilité (1,1 % vs 0,7 % dans le bras comparateur).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Tableau 3: effets indésirables chez les patients adultes traités par Ambelvist dans le cadre du programme de développement clinique
• + Classe de systèmes d'organes Fréquence
• +Fréquents Occasionnels
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité0*
• +Affections du système nerveux Sensation vertigineuse Paresthésie
• + Céphalées
• +Affections gastro-intestinales Nausées, vomissement
• + s
• +Troubles généraux et anomalies au site Réaction au site d'injection Sensation de chaud
• +d'administration 1,2
• -0 * Überempfindlichkeit umfasste Erythem, Pruritus, Dyspnoe, Hautausschlag und Urtikaria.
• -1 Reaktionen an der Injektionsstelle schlossen Bluterguss an der Injektionsstelle, Kältegefühl an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle ein.
• -2 Die meisten gemeldeten Reaktionen an der Injektionsstelle standen im Zusammenhang mit dem Verfahren.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und ergänzende Informationen
• -Nephrogene systemische Fibrose (NSF)
• -Es liegen Berichte über nephrogene systemische Fibrose (NSF) in Verbindung mit der Anwendung einiger gadoliniumhaltiger Kontrastmittel bei Patientinnen und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Akutes respiratorisches Distress-Syndrom (ARDS) und Lungenödem
• -Nach Anwendung anderer gadoloiniumhaltiger Kontrastmittel wurden ein akutes respiratorisches Distress-Syndrom (Acute Respiratory Distress Sydrome (ARDS)) und Lungenödeme beobachtet.
• -Pädiatrische Population (0 – 17 Jahre)
• -Eine Studie mit 93 pädiatrischen Patientinnen und Patienten im Alter von 28 Tagen bis 17 Jahren zeigte ein konsistentes Sicherheitsprofil für Kinder < 12 Jahren und ≥12 Jahren im Vergleich mit Erwachsenen. Spezifische Sicherheitsrisiken wurden in dieser pädiatrischen Studienpopulation nicht identifiziert. Insgesamt traten bei 16 von 93 pädiatrischen Teilnehmenden (17,2 %) mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis auf, davon bei 12 Teilnehmenden unter 12 Jahren und bei 4 Teilnehmenden im Alter von 12 Jahren oder älter.
• -Die schwerwiegendste unerwünschte Wirkung nach Anwendung einer Einzeldosis Ambelvist unter 93 pädiatrischen und adoleszenten Patienten war ein Ereignis einer lebensbedrohlichen Überempfindlichkeitsreaktion, das in der jüngsten Altersgruppe < 2 Jahre beobachtet wurde.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Die höchste am Menschen getestete Dosis Ambelvist (0,05 mmol/kg, mit einem Gehalt von 0,2 mmol Gadolinium/kg KG, d.h. dem 5-Fachen der empfohlenen Dosis) wurde gut vertragen.
• -Bislang wurden aus der klinischen Anwendung keine Anzeichen für Intoxikation durch Überdosierung gemeldet. Ambelvist kann durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +0 * Les réactions d'hypersensibilité incluaient: érythème, prurit, dyspnée, éruption cutanée et urticaire.
• +1 Les réactions au site d'injection incluaient: ecchymose au site d'injection, sensation de froid au site d'injection, érythème au site d'injection, hématome au site d'injection, douleurs au site d'injection et gonflement au site d'injection.
• +2 La plupart des réactions au site d'injection rapportées étaient liées à la procédure.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Fibrose systémique néphrogénique (FSN)
• +Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés en lien avec l'utilisation de certains produits de contraste à base de gadolinium chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et œdème pulmonaire
• +Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et d'œdèmes pulmonaires ont été observés après l'administration d'autres produits de contraste à base de gadolinium.
• +Population pédiatrique (0 à 17 ans)
• +Une étude menée auprès de 93 patients pédiatriques âgés de 28 jours à 17 ans a montré un profil de sécurité cohérent pour les enfants < 12 ans et ≥12 ans par rapport aux adultes. Aucun risque spécifique lié à la sécurité d'emploi n'a été identifié dans cette population d'étude pédiatrique. Au total, au moins un événement indésirable lié au traitement est survenu chez 16 des 93 participants d'âge pédiatrique (17,2 %), dont 12 étaient âgés de moins de 12 ans et 4 étaient âgés de 12 ans ou plus.
• +L'effet indésirable le plus grave survenu après administration d'une dose unique d'Ambelvist chez 93 patients pédiatriques et adolescents a été une réaction d'hypersensibilité engageant le pronostic vital, observée dans le groupe d'âge le plus jeune < 2 ans.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +La dose la plus élevée d'Ambelvist testée chez l'homme (0,05 mmol/kg, avec une teneur de 0,2 mmol de gadolinium/kg de PC, soit 5 fois la dose recommandée) a été bien tolérée.
• +À ce jour, aucun signe d'intoxication par surdosage n'a été rapporté dans la pratique clinique. Ambelvist peut être éliminé de l'organisme par hémodialyse (voir la rubrique "Pharmacocinétique" ).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Paramagnetische Kontrastmittel
• -Wirkungsmechanismus
• -Ambelvist ist ein paramagnetisches Molekül für die Magnetresonanztomographie. Es ist ein Tetramer, das 4 makrozyklische nichtionische Gadolinium-Komplexe enthält und ein magnetisches Moment entwickelt, wenn es in ein Magnetfeld platziert wird.
• -Das magnetische Moment verändert die Relaxationsraten von Wasserprotonen in seiner Umgebung im Körper, was zu einer Erhöhung der Signalintensität (Helligkeit) von Geweben führt.
• -Pharmakodynamik
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -Im MRT hängt die Darstellung von normalem und pathologischem Gewebe zum Teil von Variationen in der Intensität des Hochfrequenzsignals ab, die bei folgenden Umständen auftreten:
• --Unterschiede in der Protonendichte
• --Unterschiede in den Spin-Gitter- oder longitudinalen Relaxationszeiten (T1)
• --Unterschiede in den Spin-Spin- oder transversalen Relaxationszeiten (T2)
• -Ambelvist verändert die Relaxationszeiten T1 und T2 in Geweben im Magnetfeld des MRT-Scanners. Der Grad, in dem ein Kontrastmittel die Relaxationsrate (1/T1 oder 1/T2) von Gewebe beeinflussen kann, wird als Relaxivität (r1 oder r2) bezeichnet. Die Relaxivität (r1) von Ambelvist ist in Tabelle 4 dargestellt. Ambelvist zeigt aufgrund seiner chemischen Struktur eine hohe Relaxationsfähigkeit (siehe Tabelle 4). Die Verknüpfung von 4 einzelnen Gd-Chelaten erhöht die molekulare Grösse, was zu einer langsameren rotatorischen Bewegung, d.h. einer geringeren Tumblingsrate (τR), führt. Die chemische Struktur führt auch zu einer hohen Komplexstabilität, wie in vitro unter physiologischen Bedingungen mit einer hoch sensitiven bioanalytischen Methode (10-fach sensitiver als bisher genutzte Methoden für ähnliche Untersuchungen) gezeigt werden konnte. Es wurde kein aus dem Komplex freigesetztes Gadolinium oberhalb Quantifizierungsgrenze von 0,1 µmol Gd/L entdeckt. Unter azidischen (pH 1,2) Bedingungen dauerte es circa 28 Tage, bis die Hälfte des Gadolinium aus dem Komplex freigesetzt wurde.
• -Tabelle 4: Relaxivitäten (r1) (l/mmol/s) von Ambelvist, untersucht in vitro unter physiologischen Bedingungen bei 1,5 und 3T
• - Ambelvist Relaxivität(r1)
• -1,5 T Pro Molekül 47,2
• -Pro Gd 11,8
• -3,0 T Pro Molekül 42
• -Pro Gd 10,5
• +Classe pharmacothérapeutique: produits de contraste paramagnétiques
• +Mécanisme d'action
• +Ambelvist est une molécule paramagnétique destinée à l'imagerie par résonance magnétique. Il s'agit d'un tétramère qui contient 4 complexes macrocycliques non ioniques de gadolinium et qui développe un moment magnétique lorsqu'il est placé dans un champ magnétique.
• +Le moment magnétique modifie les taux de relaxation des protons de l'eau dans son environnement au sein de l'organisme, ce qui entraîne une augmentation de l'intensité du signal (brillance) des tissus.
• +Pharmacodynamique
• +Effets pharmacodynamiques
• +Dans l'IRM, la représentation des tissus normaux et pathologiques dépend en partie des variations de l'intensité du signal haute fréquence, qui surviennent dans les circonstances suivantes:
• +-Différences dans la densité des protons
• +-Différences dans les temps de relaxation spin-réseau ou longitudinaux (T1)
• +-Différences dans les temps de relaxation spin-spin ou transversaux (T2)
• +Ambelvist modifie les temps de relaxation T1 et T2 dans les tissus dans le champ magnétique de l'appareil d'IRM. Le degré selon lequel un produit de contraste peut influencer le taux de relaxation (1/T1 ou 1/T2) des tissus est appelé relaxivité (r1 ou r2). La relaxivité (r1) d'Ambelvist est présentée dans le Tableau 4. En raison de sa structure chimique, Ambelvist montre un fort pouvoir de relaxation (voir Tableau 4). La liaison de 4 chélates de gadolinium distincts augmente le volume moléculaire, ce qui entraîne un mouvement rotatoire plus lent, c.-à-d. une vitesse de rotation (τR) plus faible. La structure chimique confère également au complexe une grande stabilité, comme l'ont montré des études in vitro réalisées dans des conditions physiologiques, au moyen d'une méthode bioanalytique à haute sensibilité (10 fois plus sensible que les méthodes utilisées jusqu'alors pour des analyses similaires). Du gadolinium libre provenant du complexe n'a pas été détecté au-dessus de la limite de quantification de 0,1 µmol Gd/l. Dans des conditions acides (pH 1,2), il a fallu environ 28 jours pour que la moitié du gadolinium soit libérée du complexe.
• +Tableau 4: relaxivités (r1) (l/mmol/s) d'Ambelvist, mesurées in vitro dans des conditions physiologiques à 1,5 et 3 T
• + Ambelvist Relaxivité(r1)
• +1,5 T Par molécule 47,2
• +Par Gd 11,8
• +3,0 T Par molécule 42
• +Par Gd 10,5
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Studien
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ambelvist wurden in zwei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien mit Erwachsenen (QUANTI CNS und QUANTI OBR) und einer Phase-II-Studie mit Kindern und Jugendlichen (QUANTI Pediatric) untersucht.
• -QUANTI CNS und QUANTI OBR
• -QUANTI CNS und QUANTI OBR waren beide randomisierte, multizentrische, doppelblinde Crossover-Studien mit aktivem Komparator, an denen 715 erwachsene Patienten teilnahmen. QUANTI-CNS konzentrierte sich auf das ZNS und QUANTI-OBR auf Erkrankungen in den Körperregionen Kopf, Hals, Thorax, Abdomen, Becken und muskuloskelettales System.
• -In den klinischen Studien an Erwachsenen wurde Ambelvist in einer Dosis von 0,01 mmol/kg Körpergewicht (KG) (0,04 mmol Gd/kg KG) verabreicht und im Abstand von 3 bis 14 Tagen mit makrozyklischen GBCA (mGBCA) (Gadobutrol, Gadoteratmeglumin/Gadotersäure oder Gadoteridol) in der Standarddosis von 0,1 mmol Gd/kg KG als aktiven Komparator in zufälliger Reihenfolge verglichen.
• -Die MRT-Bilddatensätze wurden in Kernspintomografen mit einer magnetischen Feldstärke von 1,5 Tesla oder 3 Tesla angefertigt und zentral von drei verblindeten Befundern unabhängig voneinander beurteilt. Jeder Befunder beurteilte bis zu fünf Läsionen pro Patient anhand der drei Visualisierungsparameter Kontrastmittelanreicherung, Abgrenzung und Morphologie und bewertete diese auf einer 4-Punkte- oder 3-Punkte-Skala (die letzte nur für Morphologie). Alle Beurteilungen basierten auf nativen T1-gewichteten MRT-Bilddatensätzen, kombinierten MRT-Bilddatensätzen (nativen und kontrastmittelverstärkten Aufnahmen). Die Gesamtzahl der Läsionen wurde zum Komparator auf Ebene des einzelnen Befunders bewertet.
• -Die diagnostische Leistung von Ambelvist und des Komparators wurde zudem auf der Grundlage der Sensitivität bei der Läsionserkennung und der Spezifität beim korrekten Ausschluss von Läsionen im Vergleich zum zusammengesetzten Standard of Truth (cSoT) beurteilt, der aus allen verfügbaren klinischen Daten aus bis zu einem Monat nach der letzten MRT-Untersuchung im Rahmen der Studie abgeleitet wurde.
• -Zusammenfassung der Ergebnisse der Phase-III-Studien an erwachsenen Patienten
• -QUANTI CNS und QUANTI OBR zeigten die Nicht-Unterlegenheit von Ambelvist gegenüber zugelassenen mGBCAs für die drei Visualisierungsparameter (Kontrastverstärkung, Abgrenzbarkeit und Morphologie) für alle drei Befunder (oberes 95%-Konfidenzintervall < 0,35 für die mittlere Behandlungsdifferenz). In beiden Studien lagen die Sensitivitätsunterschiede zwischen Ambelvist und den Komparatoren für alle drei Befunder unterhalb der Grenze für Nicht-Unterlegenheit. Hinsichtlich der Spezifität wurde das vordefinierte Nichtunterlegenheitskriterium in beiden Studien nur für zwei der drei Befunder erreicht.
• -QUANTI CNS
• -QUANTI CNS schloss 305 erwachsene Patienten ein, bei denen eine MRT wegen bekannter oder vermuteter Erkrankung des ZNS angesetzt war. Davon lagen für 276 beurteilbare kombinierte MRT-Bilddatensätze für Ambelvist und einen der mGBCA Komparatoren vor. Die Patienten waren im Durchschnitt 55,6 Jahre alt (Bereich: 20 bis 86 Jahre); 58,4 % waren Frauen.
• -Die Diagnosen bei Überweisung zur bildgebenden Diagnostik ('referral diagnosis') bezogen sich auf vermutete oder bekannte Pathologien von Gehirn (89,4%), Rückenmark (5,0%), Blutgefässen (4,6%) oder anderer Strukturen (1,0%).
• -Die häufigsten individuellen Diagnosen bei Überweisung zur bildgebenden Diagnostik ('referral diagnosis') umfassten bekannte oder vermutete Neoplasien (56,7%, wovon fast die Hälfte auf Meningeome entfiel (26,2% aller Überweisungsdiagnosen), gefolgt von Metastasen (9,2%) und Schwannomen (7,2%)), Gefässerkrankungen einschliesslich Ischämien (10,2%), demyelinisierenden Erkrankungen (8,2%), Kopfschmerzen und Neuralgien (5,9%), Epilepsie (2,0%) und Infektionen (1,0%) (siehe auch Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Der primäre Endpunkt und der zentrale ( "key" ) sekundäre Endpunkt in der QUANTI CNS Studie waren darauf ausgelegt, die Wirksamkeit für die Gesamtheit aller eingeschlossenen ZNS-Pathologien und physiologischer anatomischer Strukturen zu demonstrieren. Zu diesem Zweck erfolgte die Beurteilung von kombinierten MRT-Bilddatensätzen (native und sekundär kontrastmittelverstärkte Aufnahmen). Ziel der Studie war es, die diagnostische Nichtunterlegenheit von Ambelvist im Vergleich zu etablierten gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln für die Gesamtheit der untersuchten Population zu erbringen, nicht jedoch die diagnostische Validität für einzelne ZNS-Pathologien oder physiologische Strukturen nachzuweisen.
• -Tabelle 5: QUANTI CNS: Nichtunterlegenheitsanalyse von Visualisierungsparameterm für kombinierte MRT-Aufnahmensätze für Ambelvist im Vergleich zu kombinierten Sätzen für Komparator-mGBCA (n = 276)
• - Befunder Behandlung Kontrastverstärkung Abgrenzung Morphologie
• -Mittlere Schätzung Nichtunterlegenheit Mittlere Schätzung Nichtunterlegenheit Mittlere Schätzung Nichtunterlegenheit
• -(SE) (95%-KI)* (SE) (95%-KI)* (SE) (95%-KI)*
• +Efficacité clinique
• +Études cliniques
• +La sécurité et l'efficacité d'Ambelvist ont été évaluées dans deux études pivots de phase III menées chez des adultes (études QUANTI CNS et QUANTI OBR) et dans une étude de phase II chez les enfants et les adolescents (étude QUANTI Pediatric).
• +Études QUANTI CNS et QUANTI OBR
• +Les études QUANTI CNS et QUANTI OBR étaient des études croisées, randomisées, multicentriques, en double aveugle, comportant un comparateur actif, auxquelles ont participé 715 patients adultes. L'étude QUANTI CNS s'est concentrée sur le SNC et l'étude QUANTI OBR sur les affections touchant les régions du corps suivantes: tête, cou, thorax, abdomen, bassin et système musculo-squelettique.
• +Dans les études cliniques menées chez les adultes, Ambelvist a été administré à une dose de 0,01 mmol/kg de poids corporel (PC) (0,04 mmol de Gd/kg PC) et comparé, dans un ordre aléatoire et à intervalle de 3 à 14 jours, à des GBCA macrocycliques (mGBCA) (gadobutrol, gadotérate de méglumine/acide gadotérique ou gadotéridol) administrés à la dose standard de 0,1 mmol de Gd/kg PC en tant que comparateurs actifs.
• +Les séries d'images IRM ont été réalisées à l'aide d'appareils à 1,5 teslas ou 3 teslas, puis évaluées de façon centralisée et indépendamment par trois lecteurs en aveugle. Chaque lecteur a analysé jusqu'à cinq lésions par patient en se basant sur les trois paramètres de visualisation (rehaussement du contraste, délimitation et morphologie) et les a évaluées sur une échelle à 4 ou 3 points (cette dernière échelle concernait uniquement la morphologie). Toutes les évaluations se sont appuyées sur des séries d'images IRM natives pondérées en T1, des séries d'images IRM combinées (images natives et images réalisées avec un produit de contraste). Le nombre total de lésions a été évalué par rapport au comparateur au niveau de chaque lecteur.
• +Les performances diagnostiques d'Ambelvist et du comparateur ont en outre été évaluées en se basant sur la sensibilité à la détection des lésions et la spécificité à l'exclusion correcte des lésions, par rapport à la norme de référence composite (cSoT), dérivée de l'ensemble des données cliniques disponibles jusqu'à un mois après le dernier examen IRM réalisé dans le cadre de l'étude.
• +Résumé des résultats des études de phase III menées chez les patients adultes
• +Les études QUANTI CNS et QUANTI OBR ont montré la non-infériorité d'Ambelvist par rapport aux mGBCA autorisés pour les trois paramètres de visualisation (rehaussement du contraste, délimitation et morphologie) des trois lecteurs (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % < 0,35 pour la différence moyenne entre les traitements). Dans les deux études, les différences de sensibilité entre Ambelvist et les comparateurs se situaient, pour les trois lecteurs, en dessous du seuil de non-infériorité. En ce qui concerne la spécificité, le critère de non-infériorité prédéfini a été atteint dans les deux études uniquement pour deux lecteurs parmi les trois.
• +Étude QUANTI CNS
• +L'étude QUANTI CNS incluait 305 patients adultes qui devaient passer un examen d'IRM en raison d'une affection connue ou suspectée du SNC. 276 séries d'images IRM combinées évaluables étaient disponibles pour Ambelvist et l'un des comparateurs mGBCA. L'âge moyen des patients était de 55,6 ans (fourchette: de 20 à 86 ans); 58,4 % étaient des femmes.
• +Les diagnostics à l'origine de l'orientation vers un examen d'imagerie ( "diagnostic d'orientation" ) concernaient des pathologies présumées ou connues du cerveau (89,4 %), de la moelle épinière (5,0 %), des vaisseaux sanguins (4,6 %) ou d'autres structures (1,0 %).
• +Les diagnostics individuels les plus fréquents à l'origine d'une orientation vers un examen d'imagerie ( "diagnostic d'orientation" ) comprenaient des néoplasies connues ou suspectées (56,7 %, dont près de la moitié correspondaient à des méningiomes (26,2 % de l'ensemble des diagnostics d'orientation)), suivis des métastases (9,2 %) et des schwannomes (7,2 %)), des affections vasculaires, incluant les ischémies (10,2 %), des affections démyélinisantes (8,2 %), des céphalées et des névralgies (5,9 %), l'épilepsie (2,0 %) et des infections (1,0 %) (voir également la rubrique Mises en garde et précautions).
• +Le critère d'évaluation principal et le critère d'évaluation secondaire clé de l'étude QUANTI CNS visaient à démontrer l'efficacité sur l'ensemble des pathologies du SNC et des structures anatomiques physiologiques incluses dans l'étude. À cette fin, une évaluation des séries d'images IRM combinées (images natives et images effectuées dans un second temps avec un produit de contraste) a été réalisée. L'objectif de l'étude était d'obtenir la non-infériorité diagnostique d'Ambelvist par rapport à des produits de contraste à base de gadolinium couramment utilisés pour l'ensemble de la population évaluée, mais n'était toutefois pas de démontrer la validité diagnostique pour des pathologies individuelles du SNC ou structures physiologiques.
• +Tableau 5: étude QUANTI CNS: analyse de non-infériorité des paramètres de visualisation des séries d'images d'IRM combinées pour Ambelvist par rapport aux séries combinées pour le mGBCA comparateur (n = 276)
• + Lecteur Traitement Rehaussement du Délimitation Morphologie
• + contraste
• +Estimation moyenne Non-infériorité (IC Estimation moyenne Non-infériorité (IC Estimation moyenne Non-infériorité (IC
• +(ET) à 95 %)* (ET) à 95 %)* (ET) à 95 %)*
• -Komparator 2,45 (0,066) 3,41 (0,037) 2,71 (0,028)
• -Unterschied** 0,12 (0,071) Ja (-0,015, 0,264) 0,07 (0,047) Ja (-0,021, 0,166) 0,03 (0,036) Ja (-0,038, 0,105)
• +Comparateur 2,45 (0,066) 3,41 (0,037) 2,71 (0,028)
• +Différence** 0,12 (0,071) Oui (-0,015, 0,264) 0,07 (0,047) Oui (-0,021, 0,166) 0,03 (0,036) Oui (-0,038, 0,105)
• -Komparator 2,72 (0,066) 3,68 (0,037) 2,91 (0,028)
• -Unterschied** 0,13 (0,071) Ja (-0,013, 0,265) 0,05 (0,047) Ja (-0,043, 0,144) 0,04 (0,036) Ja (-0,034, 0,109)
• +Comparateur 2,72 (0,066) 3,68 (0,037) 2,91 (0,028)
• +Différence** 0,13 (0,071) Oui (-0,013, 0,265) 0,05 (0,047) Oui (-0,043, 0,144) 0,04 (0,036) Oui (-0,034, 0,109)
• -Komparator 2,24 (0,066) 2,18 (0,037) 1,70 (0,028)
• -Unterschied** 0,09 (0,071) Ja (-0,049; 0,229) 0,01 (0,047) Ja (-0,086, 0,100) 0,02 (0,036) Ja (-0,054, 0,089)
• +Comparateur 2,24 (0,066) 2,18 (0,037) 1,70 (0,028)
• +Différence** 0,09 (0,071) Oui (-0,049; 0,229) 0,01 (0,047) Oui (-0,086, 0,100) 0,02 (0,036) Oui (-0,054, 0,089)
• -SE: Standardfehler
• -* Unter- und Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls. Nichtunterlegenheit ist erreicht, wenn der obere Grenzwert des Konfidenzintervalls für den Unterschied < 0,35 ist (Nichtunterlegenheitsmarge)
• -** Komparator – Gadoquatrane
• -QUANTI OBR
• -QUANTI OBR schloss 410 Patienten mit bekannter oder vermuteter Erkrankung in Körperregionen ausserhalb des ZNS (d.h. Kopf und Hals, Thorax, Abdomen, Becken und Extremitäten) ein. Davon lagen für 379 beurteilbare kombinierte MRT-Bilddatensätze für Ambelvist und einen der mGBCA Komparatoren vor. Die Patienten waren im Durchschnitt 56,2 Jahre alt (Bereich: 18 bis 89 Jahre); 51,1 % waren Frauen.
• -Die Diagnosen bei Überweisung zur bildgebenden Diagnostik ('referral diagnosis') waren vielfältig und umfassten onkologische und nicht-onkologische Indikationen. Zu den untersuchten Körperregionen und Zielorganen gehörten
• --Abdomen (40,7% mit den Zielorganen Leber (20,5%), Pankreas (8,5%), Niere (7,3%), Blutgefässe (2,0%), Milz (0,5%), Nebenniere (0,2%) und andere (1,7%)),
• --Becken (23,4% mit den Zielorganen Prostata (10,7%), Uterus (5,4%), Ovarien (1,5%), untere Harnwege (0,7%) und andere (5,1%)),
• --Thorax (22,0% mit den Zielorganen Mamma (9,8%), Herz (9,0%), Blutgefässe (1,7%), Lunge und andere (jeweils 0,7%)),
• --Kopf und Hals (7,8% mit den Zielorganen Blutgefässe (2, 4%) und andere (5,4%)),
• --Muskel-Skelett-System (6,6%),
• --Blutgefässe (6,1%) und
• --Extremititäten (4,6%).
• -Die häufigsten Pathologien nach Organsystemen entfielen auf Leber und Gallenwege (18,3%), Prostata (10,0%), Mamma (11,2%), Pankreas (5,4%), Uterus, Cervix und Ovarien (8,3%), Herz (~8,1%), Nieren (6,1%), Muskel-Skelett-System (4,7%), Blutgefässe (4,6%), Anus und Rektum (3,7%).
• -Die häufigsten individuellen Diagnosen bei Überweisung zur bildgebenden Diagnostik ('referral diagnosis'; >2% unter allen randomisierten Patienten) umfassten Prostatakarzinome (4,9%), Leberläsionen (4,1%), Uterusleiomyome (3,9%), Mammakarzinome (3,2%), anderen Brustläsionen und Hämangiomen der Leber (je 2,7%), benigne Prostatahyperplasie und hypertrophe Kardiomyopathie (je 2,4%). Kardiovaskuläre und vaskuläre Erkrankungen stellten eine kleinere Untergruppe dar; zahlreiche individuelle Diagnosen mit jeweils geringer Häufigkeit (< 1 %) stellen einen grossen Teil der Studienpopulation.
• -Der primäre und der zentrale ( "key" ) sekundäre Endpunkt in der QUANTI OBR Studie waren darauf ausgelegt, die Wirksamkeit für die Gesamtheit aller untersuchten Pathologien und physiologischer anatomischer Strukturen über alle untersuchten Körperregionen hinweg (mit Ausnahme des ZNS) im Vergleich zu einem der mGBCA Komparatoren zu demonstrieren. Für den primären und zentralen ( "key" ) sekundären Endpunkt wurden native T1gewichtete MRT-Bilddatensätze zusammen mit den entsprechenden sekundär kontrastmittelverstärkten MRT-Bilddatensätze bewertet. Ziel der Studie war es, die Nichtunterlegenheit Ambelvist im Vergleich zu den etablierten gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln an einem breiten Spektrum von Patienten zu belegen, die sich einer kontrastmittelverstärkten MRT des Körpers unterzogen.
• -Tabelle 6: QUANTI OBR: Nichtunterlegenheitsanalyse von Visualisierungsparameterm für kombinierte MRT-Aufnahmensätze für Ambelvist im Vergleich zu kombinierten Aufnahmensätzen für Komparator-mGBCA auf Teilnehmerebene (n = 378)
• - Befunder Behandlung Kontrastverstärkung Abgrenzung Morphologie
• -Mittlere Schätzung Nichtunterlegenheit Mittlere Schätzung Nichtunterlegenheit Mittlere Schätzung Nichtunterlegenheit
• -(SE) (95%-KI)* (SE) (95%-KI)* (SE) (95%-KI)*
• +ET: erreur-type
• +* Limite inférieure et supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %. La non-infériorité est atteinte lorsque la valeur limite supérieure de l'intervalle de confiance pour la différence est < 0,35 (marge de non-infériorité)
• +** Comparateur – Gadoquatrane
• +Étude QUANTI OBR
• +L'étude QUANTI OBR a inclus 410 patients présentant une affection connue ou suspectée dans des régions du corps situées en dehors du SNC (c'est-à-dire la tête et le cou, le thorax, l'abdomen, le bassin et les extrémités). 379 séries d'images IRM combinées évaluables étaient disponibles pour Ambelvist et l'un des comparateurs mGBCA. L'âge moyen des patients était de 56,2 ans (fourchette: de 18 à 89 ans); 51,1 % étaient des femmes.
• +Les diagnostics à l'origine de l'orientation vers un examen d'imagerie ( "diagnostic d'orientation" ) étaient variés et comprenaient des indications oncologiques et non oncologiques. Parmi les régions du corps et les organes cibles examinés figuraient
• +-Abdomen (40,7 %, les organes cibles étant le foie (20,5 %), le pancréas (8,5 %), le rein (7,3 %), les vaisseaux sanguins (2,0 %), la rate (0,5 %), les glandes surrénales (0,2 %) et autres (1,7 %)),
• +-Bassin (23,4 %, les organes cibles étant la prostate (10,7 %), l'utérus (5,4 %), les ovaires (1,5 %), les voies urinaires inférieures (0,7 %) et autres (5,1 %)),
• +-Thorax (22,0 %, les organes cibles étant le sein (9,8 %), le cœur (9,0 %), les vaisseaux sanguins (1,7 %), les poumons et autres (0,7 % chacun)),
• +-Tête et cou (7,8 %, les organes cibles étant les vaisseaux sanguins (2,4 %) et autres (5,4 %)),
• +-Système musculo-squelettique (6,6 %),
• +-Vaisseaux sanguins (6,1 %) et
• +-Extrémités (4,6 %).
• +Les pathologies les plus fréquentes, classées par système d'organes, concernaient le foie et les voies biliaires (18,3 %), la prostate (10,0 %), le sein (11,2 %), le pancréas (5,4 %), l'utérus, le col de l'utérus et les ovaires (8,3 %), le cœur (~8,1 %), les reins (6,1 %), le système musculo-squelettique (4,7 %), les vaisseaux sanguins (4,6 %), l'anus et le rectum (3,7 %).
• +Les diagnostics individuels les plus fréquents à l'origine de l'orientation vers un examen d'imagerie ( "diagnostic d'orientation" ; > 2 % de l'ensemble des patients randomisés) comprenaient les cancers de la prostate (4,9 %), les lésions hépatiques (4,1 %), les léiomyomes utérins (3,9 %), les cancers du sein (3,2 %), d'autres lésions mammaires et les hémangiomes hépatiques (2,7 % chacun), l'hyperplasie bénigne de la prostate et la cardiomyopathie hypertrophique (2,4 % chacun). Les affections cardiovasculaires et vasculaires représentaient un sous-groupe plus restreint; de nombreux diagnostics individuels de faible fréquence (< 1 %) représentaient une part importante de la population de l'étude.
• +Le critère d'évaluation principal et le critère d'évaluation secondaire clé de l'étude QUANTI OBR visaient à démontrer l'efficacité pour l'ensemble des pathologies et des structures anatomiques physiologiques observées, dans toutes les régions du corps examinées (à l'exception du SNC), par rapport à l'un des comparateurs mGBCA. Pour le critère d'évaluation principal et le critère d'évaluation secondaire "clé" , les séries d'images IRM pondérées en T1 natives ont été évaluées conjointement avec les séries d'images IRM correspondantes réalisées dans un second temps avec un produit de contraste. L'objectif de cette étude était de démontrer la non-infériorité d'Ambelvist par rapport aux produits de contraste à base de gadolinium couramment utilisés chez un large éventail de patients subissant une IRM du corps réalisée avec un produit de contraste.
• +Tableau 6: étude QUANTI OBR: analyse de non-infériorité des paramètres de visualisation des séries d'images d'IRM combinées pour Ambelvist par rapport aux séries d'images combinées pour le mGBCA comparateur au niveau des participants (n = 378)
• + Lecteur Traitement Rehaussement du Délimitation Morphologie
• + contraste
• +Estimation moyenne Non-infériorité (IC Estimation moyenne Non-infériorité (IC Estimation moyenne Non-infériorité (IC
• +(ET) à 95 %)* (ET) à 95 %)* (ET) à 95 %)*
• -Komparator 3,57 (0,048) 3,62 (0,039) 2,80 (0,026)
• -Unterschied** -0,059 (0,062) Ja (-0,181, 0,062) -0,057 (0,050) Ja (-0,155, 0,042) -0,052 (0,035) Ja (-0,120, 0,017)
• +Comparateur 3,57 (0,048) 3,62 (0,039) 2,80 (0,026)
• +Différence** -0,059 (0,062) Oui (-0,181, 0,062) -0,057 (0,050) Oui (-0,155, 0,042) -0,052 (0,035) Oui (-0,120, 0,017)
• -Komparator 3,13 (0,048) 3,65 (0,039) 2,74 (0,026)
• -Unterschied** 0,027 (0,062) Ja (-0,094, 0,149) 0,023 (0,050) Ja (-0,075, 0,121) -0,012 (0,035) Ja (-0,080, 0,057)
• +Comparateur 3,13 (0,048) 3,65 (0,039) 2,74 (0,026)
• +Différence** 0,027 (0,062) Oui (-0,094, 0,149) 0,023 (0,050) Oui (-0,075, 0,121) -0,012 (0,035) Oui (-0,080, 0,057)
• -Komparator 3,23 (0,048) 3,35 (0,039) 2,73 (0,026)
• -Unterschied** -0,028 (0,062) Ja (-0,150, 0,094) -0,033 (0,050) Ja (-0,131, 0,065) -0,011 (0,035) Ja (-0,079, 0,058)
• +Comparateur 3,23 (0,048) 3,35 (0,039) 2,73 (0,026)
• +Différence** -0,028 (0,062) Oui (-0,150, 0,094) -0,033 (0,050) Oui (-0,131, 0,065) -0,011 (0,035) Oui (-0,079, 0,058)
• -SE: Standardfehler; OBR: Other Body Regions
• -* Unter- und Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls. Nichtunterlegenheit ist erreicht, wenn der obere Grenzwert des Konfidenzintervalls für den Unterschied < 0,35 ist (Nichtunterlegenheitsmarge)
• -** Komparator – Gadoquatrane
• -QUANTI Pediatric
• -Die Pharmakokinetik (PK) und Sicherheit von Ambelvist wurden in einer multizentrischen, prospektiven, unverblindeten und unkontrollierten Phase-I/III-Studie (QUANTI Pediatric) untersucht. Zusätzlich war die Untersuchung der Wirksamkeit explorativer Natur. Diese Analyse verglich die drei Visualisierungsparameter Kontrastmittelanreicherung, Abgrenzung und Morphologie. Hierzu wurden native MRT-Bilddatensätze mit den kombinierten MRT-Bilddatensätzen aus nativen T1-gewichteten und den entsprechenden sekundär kontrastmittelverstärkten Aufnahmen auf Ebene des individuellen Patienten verglichen.
• -Die Studie schloss 93 Kinder und Jugendliche im Alter ab der Geburt bis unter 18 Jahren ein, bei denen eine klinische Indikation für eine kontrastverstärkte MRT einer Körperregion vorlag. Die Patienten erhielten Ambelvist in einer Dosis von 0,01 mmol/kg KG (0,04 mmol Gd/kg KG) und wurden in drei Altersgruppen eingeteilt: Geburt bis < 2 Jahre (N=23), 2 bis < 12 Jahre (N=45) und 12 bis < 18 Jahre (N=25). Das mittlere Alter lag bei 7,1 Jahren (Range: 28 Tage bis 17 Jahre); 59,1% waren Knaben.
• -Zum Ausschluss von der Studienteilnahme führte das Vorliegen mindestens eines der folgenden Ausschlusskriterien: Körpergewicht <2500 g, akutes Nierenversagen, reduzierte altersadaptierte Nierenfunktion (eGFR <80% der altersadaptieren Referenzbereichs), moderate bis schwere allergische Reaktion auf ein GBCA in der Vorgeschichte, instabiles Bronchialasthma und/oder schwere kardiovaskuläre Erkrankung.
• -Die diagnostische Fragestellung bezog sich anatomisch auf Gehirn (62,4%), Bauchhöhle (10,8% mit den Zielorganen Retroperitoneum (4,3%), Nebenniere und Leber (je 2,2%), Niere und Pankreas (je 1,1%)), Wirbelsäule (8,6%), Extremitäten (7,5%), Kopf und Hals (3,2%), Becken (3,2% mit den Zielorganen Ovarien (2,2%) und Harnwege (1,1%)) sowie Thorax (2,2% mit den Zielorganen Lunge (1,1%) und Muskel-Skelett-System (1,1%)).
• -Individuelle Diagnosen bei Überweisung zur bildgebenden Diagnostik ('referral diagnosis') umfassten Hirntumoren (31,2%), wie Medulloblastom, Retinoblastom, pilozytisches Astrozytom, Optikusgliom, abdominelle Tumoren/Metastasen (9,7%), andere Tumoren (7,5%), Epilepsie/Anfälle (7,5%), Wirbelsäulentumoren (6,5%), Tumoren der Extremitäten (5,4%), multiple Sklerose/demyelinisierende Erkrankungen (4,3%), Neurofibromatose Typ 1 (3,2%), und andere (24,7%, u.a. Kopfschmerzen, Sinusthrombose, Langerhans Zellhistiozytose, Meningitis, Zwerchfellhernie).
• -Insgesamt entfielen 35,5% auf pädiatrische solide Tumoren ausserhalb des ZNS wie Neuroblastome, Rhabdomyosarkome, Ewing Sarkome, Wilms Tumoren und Osteosarkome.
• -Die qualitativen Auswertungen der MRT-Bilddatensätze über alle eingeschlossenen Körperregionen hinweg, die an jedem Studienzentrum von einem einzelnen nicht verblindeten lokalen Prüfarzt durchgeführt wurde, ergaben höhere Scores für die drei Visualisierungsparameter Kontrastmittelanreicherung, Abgrenzung und Morphologie für die kombinierte Betrachtung der nativen T1gewichteten und zugehörigen sekundär kontrastmittelverstärkten MRT-Bilddatensätze gegenüber der alleinigen Betrachtung der nativen T1gewichteten MRT-Bilddatensätze.
• -Die diagnostische Sensitivität und Spezifität von Ambelvist in der pädiatrischen Population wurden nicht gegenüber einem externen Komparator (d.h. einem etablierten mGBCA) validiert. Die Zulassung in der pädiatrischen Population ab 12 Jahren beruht im Wesentlichen auf der Extrapolation der Wirksamkeit der beiden pivotalen Phase III Studien in der Erwachsenenpopulation auf Grundlage vergleichbarer Diagnosen und pharmakokinetischer Eigenschaften (siehe Rubrik Pharmakokinetik).
• -Pharmakokinetik
• +ET: erreur-type; OBR: Other Body Regions (autres régions du corps)
• +* Limite inférieure et supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %. La non-infériorité est atteinte lorsque la valeur limite supérieure de l'intervalle de confiance pour la différence est < 0,35 (marge de non-infériorité)
• +** Comparateur – Gadoquatrane
• +Étude QUANTI Pediatric
• +La pharmacocinétique (PK) et la sécurité d'emploi d'Ambelvist ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique, prospective, ouverte et non contrôlée de phase I/III (étude QUANTI Pediatric). En outre, l'évaluation de l'efficacité était de nature exploratoire. Cette analyse a comparé les trois paramètres de visualisation (rehaussement du contraste, délimitation et morphologie). À cette fin, les séries d'images IRM natives ont été comparées aux séries d'images IRM combinées, composées d'images natives pondérées en T1 et des images correspondantes effectuées dans un second temps avec le produit de contraste, au niveau de chaque patient.
• +L'étude incluait 93 enfants et adolescents âgés de la naissance à moins de 18 ans chez lesquels une IRM réalisée avec un produit de contraste d'une région du corps était cliniquement indiquée. Les patients ont reçu Ambelvist à une dose de 0,01 mmol/kg de PC (0,04 mmol Gd/kg de PC) et ont été répartis en 3 groupes d'âge: de la naissance à < 2 ans (N = 23), de 2 ans à < 12 ans (N = 45) et de 12 ans à < 18 ans (N = 25). L'âge moyen était de 7,1 ans (intervalle: 28 jours à 17 ans); 59,1 % étaient des garçons.
• +La présence d'au moins l'un des critères d'exclusion suivants entraînait l'exclusion de la participation à l'étude: poids corporel < 2 500 g, insuffisance rénale aiguë, fonction rénale réduite par rapport à la norme pour l'âge (DFGe < 80 % de la fourchette de référence adaptée à l'âge), antécédents de réaction allergique modérée à sévère à un GBCA, asthme bronchique instable et/ou maladie cardiovasculaire grave.
• +Sur le plan anatomique, l'examen diagnostique portait sur le cerveau (62,4 %), la cavité abdominale (10,8 %, avec comme organes cibles le rétropéritoine (4,3 %), les glandes surrénales et le foie (2,2 % chacun), les reins et le pancréas (1,1 % chacun)), la colonne vertébrale (8,6 %), les extrémités (7,5 %), la tête et le cou (3,2 %), le bassin (3,2 %, avec comme organes cibles les ovaires (2,2 %) et les voies urinaires (1,1 %)) ainsi que le thorax (2,2 % avec comme organes cibles les poumons (1,1 %) et le système musculo-squelettique (1,1 %)).
• +Les diagnostics individuels à l'origine de l'orientation vers un examen d'imagerie ( "diagnostic d'orientation" ) comprenaient des tumeurs cérébrales (31,2 %), telles que le médulloblastome, le rétinoblastome, l'astrocytome pilocytique, le gliome optique, des tumeurs/métastases abdominales (9,7 %), d'autres tumeurs (7,5 %), l'épilepsie/les crises (7,5 %), des tumeurs de la colonne vertébrale (6,5 %), des tumeurs des extrémités (5,4 %), la sclérose en plaques/des maladies démyélinisantes (4,3 %), la neurofibromatose de type 1 (3,2 %) et autres (24,7 %, notamment céphalées, thrombose sinusale, histiocytose à cellules de Langerhans, méningite, hernie diaphragmatique).
• +Au total, 35,5 % concernaient des tumeurs solides pédiatriques situées en dehors du SNC, telles que les neuroblastomes, les rhabdomyosarcomes, les sarcomes d'Ewing, les tumeurs de Wilms et les ostéosarcomes.
• +Les analyses qualitatives des séries d'images IRM portant sur l'ensemble des régions corporelles incluses, réalisées dans chaque centre d'étude par un seul médecin investigateur local en ouvert, ont révélé des scores plus élevés pour les trois paramètres de visualisation – rehaussement du contraste, délimitation et morphologie – pour l'analyse combinée des séries d'images IRM en pondération T1 native et des séries d'images IRM correspondantes réalisées dans un second temps après injection de produit de contraste, par rapport à l'analyse seule des séries d'images IRM en pondération T1 natives.
• +La sensibilité diagnostique et la spécificité d'Ambelvist dans la population pédiatrique n'ont pas été validées par rapport à un comparateur externe (c.-à-d. un mGBCA couramment utilisé). L'autorisation pour la population pédiatrique à partir de 12 ans est fondée essentiellement sur l'extrapolation de l'efficacité des deux études pivots de phase III réalisées dans la population adulte sur la base de diagnostics et de propriétés pharmacocinétiques comparables (voir la rubrique Pharmacocinétique).
• +Pharmacocinétique
• -Nicht zutreffend, da Ambelvist als intravenöse Injektion verabreicht wird.
• +Non pertinent, car Ambelvist est administré par injection intraveineuse.
• -Nach der intravenösen Verabreichung wird Ambelvist rasch aus dem vaskulären in den extrazellulären Raum verteilt. Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar. Für die klinische Dosis 0,01 mmol/kg (0,04 mmol Gd/kg Körpergewicht) sind Schätzungen der pharmakokinetischen (PK) Parameter in Tabelle 7 aufgeführt.
• -Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter (Median [5., 95. Perzentil]) zur Verteilung von Ambelvist bei Erwachsenen
• +Après administration par voie intraveineuse, Ambelvist est rapidement distribué du compartiment vasculaire vers l'espace extracellulaire. La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. Pour la dose clinique de 0,01 mmol/kg (0,04 mmol Gd/kg de poids corporel), les estimations des paramètres pharmacocinétiques (PK) figurent dans le Tableau 7.
• +Tableau 7: paramètres pharmacocinétiques (médiane [5e, 95e percentile]) concernant la distribution d'Ambelvist chez les adultes
• -AUC (μmolGd*h/l) 421 (308; 651)
• -Vss/KG (l/kg) 0,205 (0,157; 0,249)
• +ASC (μmolGd*h/l) 421 (308; 651)
• +Vss/PC (l/kg) 0,205 (0,157; 0,249)
• -a Geschätzte Cmax basierend auf gepoolten Phase-I-Daten, normalisiert auf die klinische Dosis (0,04 mmol Gd/kg Körpergewicht).
• -b Min; Max
• -C10: Plasmakonzentration 10 Minuten nach Verabreichung.
• -C20: Plasmakonzentration 20 Minuten nach Verabreichung.
• -Metabolismus
• -In klinischen Studien wurden keine Metaboliten von Ambelvist und kein freies Gadolinium im Plasma oder Urin festgestellt.
• -Elimination
• -Ambelvist wird rasch aus dem Plasma eliminiert und in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden. Die mediane (5. bzw. 95. Perzentil) Clearance bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion war 0,095 (0,062, 0,130) L/h/kg und die mediane Eliminationshalbwertszeit war 1,5 (1,2, 2,2) Stunden. Die Plasmaclearance ähnelt der renalen Clearance und der renalen Clearance von Inulin, was auf eine ausschliessliche Elimination durch glomeruläre Filtration hindeutet. Im Durchschnitt wurden 90,7 % (CV 12,7 %) der Dosis innerhalb von 12 Stunden nach der intravenösen Gabe in den Urin ausgeschieden, wobei danach nur noch Spuren messbar waren (91,8 % [CV 12,8 %] nach 72 Stunden).
• -Die extrarenale Elimination ist vernachlässigbar, weniger als 1 % war in den Fäzes nachweisbar.
• -Linearität
• -Das pharmakokinetische Profil von Ambelvist ist im untersuchten Dosisbereich dosislinear (0,0025 bis 0,05 mmol/kg KG, entsprechend 0,01 bis 0,2 mmol Gd/kg KG). Die maximalen und frühen Konzentrationen (C10, C20) und die AUC erhöhten sich proportional mit der Dosis.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Ambelvist wird in unveränderter Form fast ausschliesslich über die Nieren ausgeschieden.
• -Bei Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion nahm die CL von Ambelvist entsprechend dem Grad der Nierenfunktionsstörung ab. Infolge dessen waren die Exposition (AUC) erhöht und die Ausscheidung verlängert, wogegen die frühen Plasmakonzentrationen nicht beeinflusst wurden (siehe Tabelle 8).
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung wurden etwa 90 % des verabreichten Ambelvist innerhalb von 24 Stunden in den Urin ausgeschieden.
• -Die Pharmakokinetik von Ambelvist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass Ambelvist bei diesen Patienten innerhalb von 5 bis 7 Tagen über den Urin ausgeschieden wird.
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die früheren Konzentrationen, die für die Wirksamkeit in der Bildgebung erforderlich sind, von der Nierenfunktion unabhängig sind.
• -Tabelle 8: PK-Parameter (Median [5., 95. Perzentil]) von Ambelvist bei normaler und beeinträchtigter Nierenfunktion bei Erwachsenen für die Dosis 0,01 mmol/kg KG (entsprechend 0,04 mmol Gd/kg KG).
• - Normale Nierenfunktion Leichte Nierenfunktionsst Mittelgradige Nierenfunkt
• - (eGFR ≥90 [ml/min/1,73 örung (eGFR ≥60–89 ionsstörung (eGFR ≥30–59
• - m²]) [ml/min/1,73 m²]) [ml/min/1,73 m²])
• -AUC (μmol Gd*h/l) 421 (308; 651) 576 (423; 908) 851 (579; 1315)
• -Vss/KG (l/kg) 0,205 (0,157; 0,249) 0,202 (0,158; 0,253) 0,193 (0,164; 0,226)
• -CL/KG (l/h/kg) 0,095 (0,062; 0,130) 0,070 (0,044; 0,095) 0,047 (0,031; 0,069)
• -t1/2,eff (h) 1,47 (1,16; 2,24) 1,97 (1,51; 3,25) 2,94 (1,84; 5,05)
• -C10 (μmol Gd/l) 268 (209; 374) 279 (216; 382) 303 (242; 367)
• -C20 (μmol Gd/l) 216 (171; 295) 235 (186; 311) 266 (211; 314)
• +a Cmax estimée sur la base des données regroupées de la phase I, normalisée par rapport à la dose clinique (0,04 mmol de Gd/kg de poids corporel).
• +b min.; max.
• +C10: concentration plasmatique 10 minutes après l'administration.
• +C20: concentration plasmatique 20 minutes après l'administration.
• +Métabolisme
• +Dans les études cliniques, aucun métabolite d'Ambelvist ni de gadolinium libre n'a été détecté dans le plasma ou les urines.
• +Élimination
• +Ambelvist est rapidement éliminé du plasma et est excrété par les reins sous forme inchangée. La médiane (5e et 95e percentile) de la clairance chez les adultes présentant une fonction rénale normale était de 0,095 (0,062; 0,130) l/h/kg et la demi-vie d'élimination médiane était de 1,5 (1,2; 2,2) heures. La clairance plasmatique est similaire à la clairance rénale et à la clairance rénale de l'inuline, ce qui suggère une élimination exclusivement par filtration glomérulaire. En moyenne, 90,7 % (CV 12,7 %) de la dose ont été excrétés dans les urines dans les 12 heures suivant l'administration par voie intraveineuse, après quoi seules des traces étaient encore mesurables (91,8 % [CV 12,8 %] après 72 heures).
• +L'élimination extrarénale est négligeable; moins de 1 % a été détecté dans les selles.
• +Linéarité
• +Dans la plage de doses étudiée, le profil pharmacocinétique d'Ambelvist est linéaire par rapport à la dose (0,0025 à 0,05 mmol/kg de PC, soit 0,01 à 0,2 mmol Gd/kg de PC). Les concentrations maximales et précoces (C10, C20) ainsi que l'ASC ont augmenté proportionnellement à la dose.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Ambelvist est presque exclusivement excrété par les reins sous forme inchangée.
• +Chez les sujets présentant une altération de la fonction rénale, la CL d'Ambelvist a diminué en fonction du degré des troubles de la fonction rénale. En conséquence, l'exposition (ASC) était accrue et l'excrétion prolongée; les concentrations plasmatiques précoces n'étaient quant à elles pas affectées (voir Tableau 8).
• +Chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale, environ 90 % de la dose d'Ambelvist administrée ont été éliminés dans les urines en 24 heures.
• +La pharmacocinétique d'Ambelvist chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale n'a pas été étudiée. On s'attend toutefois à ce qu'Ambelvist soit éliminé chez ces patients par l'urine en l'espace de 5 à 7 jours.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire, car les concentrations précoces requises pour l'efficacité de l'imagerie sont indépendantes de la fonction rénale.
• +Tableau 8: paramètres PK (médiane [5e, 95e percentile]) d'Ambelvist chez les adultes présentant une fonction rénale normale ou altérée pour la dose de 0,01 mmol/kg de poids corporel (correspondant à 0,04 mmol de Gd/kg de poids corporel).
• + Fonction rénale Trouble léger de la Trouble modéré de la
• + normale (DFGe ≥90 fonction rénale (DFGe fonction rénale (DFGe
• + [ml/min/1,73 m²]) ≥60–89 [ml/min/1,73 m²]) ≥30–59 [ml/min/1,73 m²])
• +ASC (μmol Gd*h/l) 421 (308; 651) 576 (423; 908) 851 (579; 1315)
• +Vss/PC (l/kg) 0,205 (0,157; 0,249) 0,202 (0,158; 0,253) 0,193 (0,164; 0,226)
• +CL/PC (l/h/kg) 0,095 (0,062; 0,130) 0,070 (0,044; 0,095) 0,047 (0,031; 0,069)
• +t1/2,eff (h) 1,47 (1,16; 2,24) 1,97 (1,51; 3,25) 2,94 (1,84; 5,05)
• +C10 (μmol Gd/l) 268 (209; 374) 279 (216; 382) 303 (242; 367)
• +C20 (μmol Gd/l) 216 (171; 295) 235 (186; 311) 266 (211; 314)
• -In vitro wurde mithilfe einer Dialysemembran, die typischerweise in der klinischen Routinepraxis verwendet wird, nachgewiesen, dass Ambelvist in derselben Weise wie Gadobutrol, ein anderes GBCA, dialysierbar ist.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Ambelvist wird fast ausschliesslich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass eine Leberfunktionsstörung die PK von Ambelvist verändert.
• -Ältere Patienten
• -Aufgrund der altersbedingten physiologischen Veränderungen der Nierenfunktion kann die Exposition erhöht sein.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die populationspharmakokinetische Analyse bei Kindern und Jugendlichen identifizierte die Körpergrösse bzw. Körperzusammensetzung (Magermasse) sowie altersabhängige Faktoren (Reifung) als Kovariablen der Pharmakokinetik von Ambelvist. Nach Verabreichung einer körpergewichtsabhängigen Dosis ist die Exposition von Ambelvist bei Jugendlichen > 12 Jahre ähnlich wie bei Erwachsenen (siehe Tabelle 9).
• -Bei pädiatrischen Patienten < 12 Jahren liegen die medianen frühen Konzentrationen ca. 30% tiefer als bei Erwachsenen (siehe Tabelle 9). Die Auswirkungen für die Wirksamkeit in der Bildgebung sind unklar.
• -Tabelle 9: PK-Parameter (Median [5., 95. Perzentil]) von Ambelvist bei Kindern und Jugendlichen sowie bei Erwachsenen für die Dosis 0,01 mmol/kg KG (entsprechend 0,04 mmol Gd/kg KG).
• - 0 bis < 2 Jahre 2 bis < 12 Jahre 12 bis < 18 Jahre 0 bis < 18 Jahre Erwachsene (eGFR >
• - 72)
• -eGFR (ml/min/1,73m²) 131 (74,7-179) 141 (101-192) 116 (85,6-155) 135 (85,1-186) 98,7 (76,6, 124)
• -AUC (μmol Gd*h/l) 287 (214-353) 250 (200-342) 347 (264-460) 284 (203-398) 462 (315, 766)
• -CL/KG (l/h/kg) 0,139 (0,113-0,190) 0,160 (0,116-0,202) 0,115 (0,0869-0,150) 0,142 (0,100-0,194) 0,0870 (0,0522,
• +Il a été démontré in vitro, à l'aide d'une membrane de dialyse typiquement utilisée en pratique clinique courante, qu'Ambelvist est dialysable de la même façon que le gadobutrol, un autre GBCA.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Ambelvist est presque exclusivement excrété par les reins sous forme inchangée. Par conséquent, il est peu probable que des troubles de la fonction hépatique aient une influence sur la PK d'Ambelvist.
• +Patients âgés
• +En raison des modifications physiologiques de la fonction rénale liées à l'âge, l'exposition peut être accrue.
• +Enfants et adolescents
• +L'analyse pharmacocinétique de population chez les enfants et les adolescents a permis d'identifier la taille ou la composition corporelle (masse maigre) et des facteurs liés à l'âge (maturation), comme covariables de la pharmacocinétique d'Ambelvist. Après administration d'une dose basée sur le poids corporel, l'exposition d'Ambelvist chez les adolescents > 12 ans est similaire à celle observée chez les adultes (voir Tableau 9).
• +Chez les patients < 12 ans, les concentrations médianes précoces sont environ 30 % plus basses que chez les adultes (voir Tableau 9). Les répercussions sur l'efficacité de l'imagerie ne sont pas clairement établies.
• +Tableau 9: paramètres PK (médiane [5e, 95e percentile]) d'Ambelvist chez les enfants et les adolescents ainsi que chez les adultes pour la dose de 0,01 mmol/kg de poids corporel (correspondant à 0,04 mmol de Gd/kg de poids corporel).
• + 0 à < 2 ans 2 à < 12 ans 12 à < 18 ans 0 à < 18 ans Adultes (DFGe > 72)
• +DFGe (ml/min/1,73 131 (74,7-179) 141 (101-192) 116 (85,6-155) 135 (85,1-186) 98,7 (76,6, 124)
• +m²)
• +ASC (μmol Gd*h/l) 287 (214-353) 250 (200-342) 347 (264-460) 284 (203-398) 462 (315, 766)
• +CL/PC (l/h/kg) 0,139 (0,113-0,190) 0,160 (0,116-0,202) 0,115 (0,0869-0,150) 0,142 (0,100-0,194) 0,0870 (0,0522,
• -Geschlecht
• -Es wurde kein relevanter Einfluss des Geschlechts auf die PK von Ambelvist festgestellt.
• -Präklinische Daten
• -Nichtklinische Daten ergeben kein spezielles Risiko für den Menschen auf der Grundlage von konventionellen Studien zu Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einfacher Verabreichung, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, und Toxizität bei Jungtieren.
• -Reproduktionstoxizität
• -In der Toxizitätsstudie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurde Gadoquatrane in Dosen von bis zu 1,55 mmol Gd/kg/Tag an männliche und weibliche Ratten verabreicht. Der NOAEL für die männliche und weibliche Fertilität betrug 1,55 mmol Gd/kg/Tag, was Margen in Höhe des 12- bis 20-fachen im Vergleich zur AUC in der diagnostischen klinischen Anwendung ergab. Ambelvist zeigte in der Dosis 1,55 mmol Gd/kg/Tag einen Effekt auf das embryonale Überleben, nachgewiesen durch eine minimale Erhöhung der mittleren Anzahl toter Embryos und der prozentualen Abgänge nach der Einnistung. Anhand der Dosis, bei der keine Nebenwirkungen auftraten, wird von einer Sicherheitsmarge von Faktor 4 ausgegangen. Ambelvist hatte bei Dosierungen bis zu 1,55 mmol Gd/kg Körpergewicht pro Tag keinen Einfluss auf die embryofetale Entwicklung sowie die prä- und postnatale Entwicklung und weist eine Sicherheitsmarge von mindestens 12 auf.
• -In der Studie zur pränatalen und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde Ambelvist in die Muttermilch ausgeschieden.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial von Ambelvist durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 24 Stunden bei bis zu 20–25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30°C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Ambelvist ist vor der Verabreichung auf Sicht zu inspizieren. Nicht verwenden, wenn die Lösung verfärbt ist, Schwebeteilchen aufweist oder wenn das Behältnis beschädigt scheint.
• -Bei Verwendung mit einem automatisierten Injektionssystem ist die Gebrauchsanweisung des Injektors zu beachten.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Patientendokumentation
• -Das Abziehetikett, das sich auf der Durchstechflasche/Fertigspritze/Flasche befindet, sollte zur genauen Dokumentation des verwendeten Gadoliniumhaltigen-Kontrastmittels in die Patientenakte geklebt werden. Die verwendete Dosis sollte ebenfalls dokumentiert werden. Bei Verwendung elektronischer Patientenakten sind der Name des Arzneimittels, die Chargennummer und die Dosis in der Patientenakte einzutragen.
• -Weitere Anweisungen finden Sie im Abschnitt "Weitere Anweisungen" .
• -Zulassungsnummer
• +Sexe
• +Aucune influence significative du sexe sur la pharmacocinétique d'Ambelvist n'a été observée.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration unique, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et la toxicité chez les jeunes animaux n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Dans l'étude de toxicité pour la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, le gadoquatrane a été administré à des doses allant jusqu'à 1,55 mmol Gd/kg/jour à des rats mâles et femelles. Le NOAEL concernant la fertilité chez le mâle et la femelle était de 1,55 mmol Gd/kg/jour, ce qui correspondait à des marges de 12 à 20 fois l'ASC observée lors de l'utilisation clinique diagnostique. À la dose de 1,55 mmol Gd/kg/jour, Ambelvist a montré un effet sur la survie embryonnaire, mis en évidence par une augmentation minime du nombre moyen d'embryons morts et du pourcentage de pertes post-nidation. Sur la base de la dose n'ayant entraîné aucun effet indésirable, une marge de sécurité d'un facteur 4 est attendue. À des doses allant jusqu'à 1,55 mmol de Gd/kg de poids corporel par jour, Ambelvist n'a eu aucun effet sur le développement embryofœtal ni sur le développement pré- et postnatal, et présente une marge de sécurité d'au moins 12.
• +Dans l'étude sur le développement pré- et postnatal effectuée chez des rats, Ambelvist a été excrété dans le lait maternel.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude portant sur le potentiel carcinogène d'Ambelvist n'a été réalisée.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +La stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée pendant 24 heures à une température maximale comprise entre 20 et 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ambelvist doit être inspecté visuellement avant administration. Ne pas utiliser si la solution est colorée, contient des particules ou si le récipient semble endommagé.
• +En cas d'utilisation d'un système d'injection automatique, le mode d'emploi de l'injecteur doit être respecté.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale.
• +Documentation du patient
• +L'étiquette détachable qui figure sur le flacon à bouchon perforable/la seringue préremplie/le flacon doit être collée dans le dossier du patient afin de documenter précisément le produit de contraste à base de gadolinium qui a été utilisé. La dose administrée doit également être documentée. Si des dossiers électroniques de patients sont utilisés, le nom du médicament, le numéro du lot et la dose doivent y être documentés.
• +Des instructions supplémentaires figurent à la rubrique "Autres instructions" .
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Art und Inhalt des Behältnisses
• -Fertigspritzen (Zykloolefinpolymer) mit Kolbenstopfen (silikonisiertes Bromobutyl) und Spritzenverschluss (thermoplastisches Elastomer):
• -Ambelvist Injektionslösung in 10-ml-Fertigspritze zu 7,5 ml: 1[B]
• -Ambelvist Injektionslösung in 10-ml-Fertigspritze zu 10 ml: 1[B]
• -Ambelvist Injektionslösung in 20-ml-Fertigspritze zu 15 ml: 1[B]
• -Durchstechflaschen (Typ-I-Glas) mit Stopfen (Bromobutyl-Gummi) und Aluminiumflanschkappe mit PP-Kern:
• -Ambelvist Injektionslösung in 30-ml-Durchstechflasche zu 30 ml: 1[B]
• -Flaschen (Typ-II-Glas) mit Stopfen (Bromobutyl-Gummi) und Aluminiumflanschkappe mit PP-Kern:
• -Ambelvist Injektionslösung in 100-ml-Flasche zu 65 ml: 1[B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Nature et contenu de l'emballage extérieur
• +Seringues préremplies (polymère cyclo-oléfinique) avec bouchon de piston (bromobutyle siliconé) et capuchon de seringue (élastomère thermoplastique):
• +Ambelvist solution injectable en seringue préremplie de 10 ml à 7,5 ml: 1[B]
• +Ambelvist solution injectable en seringue préremplie de 10 ml à 10 ml: 1[B]
• +Ambelvist solution injectable en seringue préremplie de 20 ml à 15 ml: 1[B]
• +Flacons à bouchon perforable (verre de type I) munis d'un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d'une capsule en aluminium sertie avec noyau en PP:
• +Ambelvist solution injectable en flacon à bouchon perforable de 30 ml à 30 ml: 1[B]
• +Flacons (verre de type II) avec bouchon (caoutchouc bromobutyle) et capsule en aluminium sertie avec noyau en PP:
• +Ambelvist solution injectable en flacon de 100 ml à 65 ml: 1[B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2026
• -Weitere Anweisungen
• -Durchstechflaschen und Flasche
• -Den Gummistopfen nicht mehr als einmal durchstechen.
• -Fertigspritzen:
• -Die Fertigspritze ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt.
• -Die Fertigspritze sollte unmittelbar vor der Verabreichung vorbereitet werden.
• - Handinjektion 1. Die Injektion mit einem automatisierten Injektionssystem 1. Die
• -Spritze und den Kolben in Spritze in die Hand nehmen.
• -die Hand nehmen.
• -2. Den Kolben im Uhrzeigersin 2. Die Kappe durch Drehen abnehmen.
• -n in die Spritze eindrehen.
• -3. Die Kappe durch Drehen 3. Die Spitze der Spritze durch Drehen im Uhrzeigersinn mit dem
• -abnehmen. Schlauchsystem verbinden. Für das weitere Vorgehen die
• - Gebrauchsanweisung zum Gerät beachten.
• -4. Die Luft aus der Spritze
• -entfernen.
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2026
• +Autres instructions
• +Flacons à bouchon perforable et flacons
• +Ne pas perforer le bouchon en caoutchouc plus d'une fois.
• +Seringues préremplies:
• +La seringue préremplie est destinée exclusivement à un usage unique.
• +La seringue préremplie doit être préparée juste avant l'administration.
• + Injection manuelle 1. Injection avec un système d'injection automatique 1.
• +Prendre la seringue et le Prendre la seringue dans la main.
• +piston dans les mains.
• +2. Insérer le piston dans la 2. Retirer le capuchon en le tournant.
• +seringue en le vissant dans le
• +sens des aiguilles d'une montre.
• +3. Retirer le capuchon en le 3. Raccorder l'embout de la seringue au système de tubulure en
• +tournant. tournant dans le sens des aiguilles d'une montre. Pour la suite
• + de la procédure, respecter le mode d'emploi du dispositif.
• +4. Éliminer l'air de la
• +seringue.