Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J06BB09
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline, Spezifische Immunglobuline
Cytotect CP Biotest ist eine Immunglobulin-Präparation aus Plasma von Spendern, die einen hohen Antikörper-Titer gegen Cytomegalie Viren (CMV) besitzen. Es hat einen festgelegten hohen Titer an anti-CMV-Antikörpern hoher Avidität. Es enthält ebenso IgG-Antikörper gegen andere Erreger, die für die grosse Zahl der Normalpersonen repräsentativ sind, die zum Plasmapool beigetragen haben, aus welchem das Produkt hergestellt wurde. Die IgG-Subklassenverteilung entspricht nahezu der des humanen Plasmas.
Wirkungsmechanismus
Cytotect CP Biotest ist ein CMV-spezifisches polyklonales Immunglobulin-Präparat, das an CMV-Oberflächenantigene bindet, dabei das potentielle Eindringen von CMV in die Wirtszellen neutralisiert und das CMV-Partikel zur Phagozytose präsentiert. Cytotect CP Biotest-Antikörper modulieren und interagieren auch mit Immunzellen (dendritischen Zellen, Monozyten, B- und T-Zellen) und üben somit einen positiven Einfluss auf das immunologische Gleichgewicht aus, zusätzlich zur virustatischen Hemmung der CMV-Replikation.
Pharmakodynamik
Der primäre Wirkmechanismus von Cytotect CP Biotest ist die Bindung zirkulierender Viren. Die CMV-spezifischen Antikörper blockieren die Infektion verschiedener Zell-Typen einschliesslich aller CMV-Genotypen und von Virusvarianten, die gegenüber Virustatika resistent sind. Darüber hinaus kann Cytotect CP Biotest CMV-reaktive Immunzellen für langanhaltende CMV-spezifische Immunantworten aktivieren. Es besitzt zusätzliche immunmodulatorische Eigenschaften, die unabhängig von CMV sind und mit einer Abnahme von Organabstossungen in Verbindung gebracht wurden.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von CMVIg wurde in verschiedenen Anwendungen untersucht, einschliesslich der Patienten, die Organ- und Stammzellentransplant erhielten. Bei Nierentransplantation reduzierte CMVIg das Auftreten von CMV-Infektionen von 41,7% (Kontrollgruppe) auf 21,1% (Cytotect-Gruppe). Andere Beispiele sind Lungentransplantationen, bei denen das Auftreten einer CMV-Erkrankung von 43,3% in der Kontrollgruppe auf 13,2% in der Cytotect-Gruppe gesenkt wurde und Knochenmarkstransplantationen, bei denen das Vorkommen einer interstitiellen Pneumonitis von 26,1% auf 3,8% reduziert wurde.
Nierentransplantation
In einer prospektiven, randomisierten kontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit einer Prophylaxe einer CMV-Infektion mit Hyperimmunglobulin bei Nierentransplantat-Patienten untersucht. 74 Patienten waren inkludiert, bei denen zum ersten Mal eine Niere eines toten Spenders transplantiert wurde. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 45 Monate. Die Patienten erhielten eine immunsuppressive Behandlung mit Methylprednisolon und Cyclosporin A. In der Behandlungsgruppe erhielten 38 Patienten 2 ml Cytotect pro kg Körpergewicht intravenös kurz vor Transplantation und anschliessend an Tag 1, 2, 4, 18, 32, 46, 60, 74 und 88 nach Transplantation. Die Kontrollgruppe bestand aus 36 Patienten, sie erhielten kein Cytotect. In der Behandlungsgruppe zeigten insgesamt 8 von 38 Patienten (21,1%) eine CMV-Infektion und 5 von 38 Patienten (13.2%) eine CMV-Erkrankung, während in der Kontrollgruppe insgesamt 15 von 36 Patienten (41.7%) eine CMV-Infektion und 6 von 36 Patienten (16.7%) eine CMV-Erkrankung zeigten.
Kinder und Jugendliche
In einer retrospektiven Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Acyclovir mit Cytotect-Prophylaxe und frühzeitige Behandlung mit Ganciclovir bei pädiatrischen Nierentransplantat-Patienten (79 Patienten in einem mittleren Alter von 14,1 ± 4,9 Jahre, Range 2,5 – 20) mit hohem CMV-Risiko untersucht. Die minimale Nachbeobachtungszeit betrug 12 Monate. Die immun-suppressive Medikation beinhaltete Cyclosporin A und Steroide, zusätzlich Azathioprin bei 4 Patienten, die eine Niere eines lebenden Spenders erhielten. Akute Abstossungsepisoden wurden mit intravenösen Methyprednisolon-Bolusgaben behandelt. 39 (R-)-Patienten erhielten 150 mg Cytotect pro kg Körpergewicht am ersten postoperativen Tag, 100 mg/kg am Tag 15 und 30 und 50 mg/kg am Tag 45, 60 und 120 nach Transplantation zuzüglich Acyclovir oral. 40 (R+)-Patienten erhielten nur Acyclovir oral in derselben Dosierung wie die (R-)-Patienten. Bei einer CMV-Infektion wurde 10 mg Ganciclovir pro kg Körpergewicht pro Tag über mindestens 2 Wochen intravenös verabreicht, bzw. bis eine negative Antigenämie erreicht wurde. In der (R-)Gruppe, die mit Cytotect behandelt wurde, bekamen von 33 CMV-seronegativen Empfängern (R-) eines Transplantats von einem CMV-seropositiven Spender (D+) 18 (54,4%) eine CMV-Infektion, und bei 6 CMV-seronegativen Empfängern (R-), die ein Transplantat eines CMV-negativen Spenders erhielten, trat keine Infektion auf. In der R+ Gruppe, die nur Acyclovir erhielt, machten von 28 CMV (R+)-Patienten, die ein Transplantat eines CMV D+ Spenders erhielten, 11 (39,3%) eine CMV-Infektion und von den 12 R+, die ein Transplantat eines CMV (D-)-Spenders erhielten, 1 Empfänger eine CMV-Infektion durch (8,3%).
Herztransplantation
In einer offenen, vergleichenden und retrospektiven Studie wurde die prophylaktische Gabe von Cytotect plus Ganciclovir versus Cytotect allein bei 207 Hochrisiko-Herztransplantatempfängern (mittleres Alter 52,2 Jahre) untersucht, die ein Allotransplantat von seropositiven Spendern (D+/R-) erhielten. Alle Patienten erhielten polyklonales Antithymocytoglobulin vom Kaninchen als Induktionstherapie. Cyclosporin A, Azathioprin und Prednison wurden als immunsuppressive Dauertherapie eingesetzt. Akute Allotransplantat-Abstossungsepisoden wurden mit einem täglichen Bolus Prednison während 3 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. In Gruppe A erhielten 96 Patienten Cytotect Biotest und in Gruppe B erhielten 111 Patienten Cytotect mit Ganciclovir. 100 mg Cytotect pro kg Körpergewicht wurden vor der Transplantation und an den postoperativen Tagen 1, 7, 14, 21 und 28 intravenös verabreicht. Patienten mit CMV-Erkrankung wurden über 21 Tage mit Ganciclovir und reduzierter immunsuppressiver Therapie behandelt. Zusätzlich wurde Cytotect in wöchentlichen Intervallen gegeben. In Gruppe A hatten 53,1% eine CMV-Infektion und 32,3% (31/96 Patienten) eine CMV-Erkrankung. In Gruppe B hatten 65,8% eine CMV-Infektion und 11,7% (13/111 Patienten) hatten eine CMV-Erkrankung. Vier CMV-assoziierte Todesfälle wurden in Gruppe A beobachtet; 3 Patienten starben an schwerer CMV-Sepsis und 1 Patient starb an CMV-Enzephalitis. In Gruppe B gab es keine CMV-assoziierten Todesfälle, was einen statistisch signifikanten Nutzen einer kombinierten Cytotect/Ganciclovir-Prophylaxe versus alleiniger Cytotect Prophylaxe wiederspiegelt (P=0.0326).
In einer offenen, monozentrischen Studie wurde die passive Immunisierung gegen CMV bei erwachsenen Herztransplantatempfängern untersucht (146 Patienten, die sich zwischen 1984 und 1991 einer Herztransplantation unterzogen, mit einem medianen Alter von 47 Jahren). Die Follow-up-Periode betrug 13 bis 73 Monate (Median 43 Monate). Die immunsuppressive Erhaltungstherapie bestand aus Cyclosporin A und Prednison. Zusätzlich wurde Azathioprin 11 Patienten aufgrund wiederkehrender Abstossungsreaktionen im ersten Jahr zusätzlich verabreicht. In der Behandlungsgruppe erhielten 65 CMV (R-)-Patienten 150 mg Cyclosporin pro kg Körpergewicht während der Operation und 100 mg Cytotect pro kg Körpergewicht an den Tagen 2, 7, 14, 28, 42, 56 und 72 nach Transplantation, während die Kontrollgruppe aus 81 CMV (R+)- Patienten bestand, die keine CMV-Prophylaxe erhielt. In der Behandlungsgruppe hatten 21 von 65 (R-)-Patienten (32,3%) eine CMV-Infektion und 11 von 65 (R-)-Patienten (16,9%) eine CMV-Erkrankung. In der Kontrollgruppe hatten 40 von 81 (R+)-Patienten (49,4%) eine CMV-Infektion und 10 von 81 (R+)-Patienten (12,3%) eine CMV-Erkrankung.
Lungentransplantation
In einer retrospektiven, monozentrischen Studie wurde der Einsatz von CMV-Immunglobulin zur Prophylaxe und Behandlung einer CMV-Infektion untersucht. 156 Erwachsene wurden analysiert, die zwischen 2007 und 2011 im durchschnittlichen Alter von 52 Jahren (Range: 17-67 Jahre) ein Lungentransplantat erhalten hatten. Die Follow-up-Zeit im Median betrug 19,2 Monate. Alle Patienten erhielten als Induktionstherapie Basiliximab und eine dreifache immunsuppressive Therapie (Tacrolimus, Mycophenolate Mofetil, Methylprednisolon, gefolgt von Prednisolon). Initial wurde Ganciclovir allen Risikopatienten (D+/R- oder R+) während der ersten Woche nach Transplantation intravenös verabreicht. In der Behandlungsgruppe erhielten 23 (D+/R-)-Patienten 2 ml/kg Cytotect an Tag 1, 4, 8, 15 und 30 nach Transplantation, dann monatlich ein weiteres Jahr und Valganciclovir 6 Monate. In der Kontrollgruppe erhielten 133 (R+)-Patienten Valganciclovir über 3 Monate. In der Behandlungsgruppe hatten 14 von 23 (D+/R-)-Patienten (61%) eine CMV-Infektion und 4 von 23 (D+/R-)-Patienten (17,4%) eine CMV-Erkrankung, während in der Kontrollgruppe 46 von 133 (R+)-Patienten (35%) eine CMV-Infektion und 6 von 133 (R+)-Patienten (4%) eine CMV-Erkrankung zeigten. In der Behandlungsgruppe lag die Mortalität bei 4 von 23 (D+/R-)-Patienten (17,4%) und bei 40 von 133 (R+)-Patienten (30%) in der Kontrollgruppe.
In einer vergleichenden, retrospektiven Studie wurde eine kombinierte CMV-Prophylaxe nach Lungentransplantation bei 68 erwachsenen Lungentransplantatempfängern mit CMV-seropositivem Allotransplantat (mittleres Alter 55,8 Jahre in der Behandlungsgruppe und 49,2 Jahre in der Kontrollgruppe) untersucht. Die Nachbeobachtungszeit im Median betrug 16,5 Monate in der Kontrollgruppe (5,3 – 69,5 Monate) und 23,8 Monate in der Behandlungsgruppe (11,9 – 35 Monate). In der Kontrollgruppe erhielten 30 Patienten (transplantiert von 1994 – 2000) Ganciclovir allein während der ersten drei postoperativen Monate, während in der Behandlungsgruppe 38 Patienten (transplantiert von 2000 – 2004) eine zusätzliche Behandlung mit 1 ml Cytotect pro kg Körpergewicht in 7 Dosen im ersten Monat nach Transplantation erhielten.
Tabelle 1: Ergebnisse der Studie

Knochenmarkstransplantation (BMT)
In einer randomisierten Studie wurde die intravenöse Gabe von Hyperimmunoglobulin zur Vorbeugung einer CMV-Infektion bei 49 Erwachsenen mit Leukämie untersucht, die eine allogene Knochenmarkstransplantation von HLA-kompatiblen Geschwistern (mittleres Alter 22 Jahre (Cytotect) und 22,5 Jahre (Kontrollgruppe)) erhielten. Die Follow-up-Zeit betrug 110 Tage. Alle Patienten waren mit Cyclosphosphamid und Ganzkörperbestrahlung vorbehandelt. In der Behandlungsgruppe erhielten 26 Patienten 1 ml Cytotect pro kg Körpergewicht, während in der Kontrollgruppe 23 Patienten 2 ml normales Immunglobulin pro kg Körpergewicht am Tag -7 sowie an den Tagen 13, 33, 73 und 93 nach Knochenmarkstransplantation bekamen. In den ersten 110 Tagen nach Knochenmarkstransplantation entwickelte 1 von 26 Patienten (4%) der Behandlungsgruppe eine interstitielle Pneumonitis im Zusammenhang mit CMV und 6 von 23 Patienten (26%) eine solche in der Kontrollgruppe. Zwei Patienten in der mit Cytotect behandelten Gruppe entwickelten eine interstitielle Pneumonitis im Zusammemhang mit CMV nach Absetzen der Behandlung (Tag 143 und 153).
In einer offenen, nicht vergleichenden Studie wurde die Reduktion von CMV-Erkrankungen durch die prophylaktische Gabe von CMV-Hyperimmunglobulin plus Acyclovir oral bei 93 Erwachsenen nach Knochenmarkstransplantation (medianes Alter 22 Jahre, Range 1-49 Jahre) untersucht. Eine akute Spender-gegen-Empfänger-Reaktion wurde bei 43 Patienten (48,3%) mit Grad <II, 18 Patienten (20,2%) mit Grad II und 28 Patienten (34,3%) mit Grad III-IV beobachtet. Eine Ganzkörperbestrahlung wurde in Intervallen an Tag -3 bis -1 durchgeführt. 100 mg Cytotect pro kg Körpergewicht wurde zweimal vor der Knochenmarkstransplantation und dann alle drei Wochen bis Tag 100 nach Knochenmarkstransplantation verabreicht. 11 von 93 Patienten (11,8%) zeigten Zeichen einer CMV-Infektion, von den 11 Patienten entwickelten 6 eine CMV-Infektion während der Prophylaxe mit CMV-Hyperimmunglobulin und bei 5 Patienten war das Virus wieder nachweisbar, nachdem Cytotect abgesetzt wurde. Von den Patienten, die an einer schweren Spender-gegen-Empfänger-Reaktion litten, entwickelten 10 von 38 (26,2%) eine CMV-Infektion, im Gegensatz zu nur einem von 55 Patienten (1,8%), der eine leichte Spender-gegen-Empfänger-Reaktion durchmachte.
Ergebnisse von Meta-Analysen
Es wurden Metaanalysen von Literatur-Daten zur klinischen Wirksamkeit durchgeführt, um alle publizierten Daten zu Cytotect in der genehmigten Indikation Prophylaxe zu analysieren, unabhängig vom Studiendesign. Die CMV-Infektionsrate wurde als relevanter Parameter für den primären Endpunkt herangezogen. Eine Metaanalyse deckt alle Studien unabhängig vom Typ der Transplantation ab, während eine andere nur Organtransplantationen berücksichtigt (Knochenmarkstransplantationen/Leukämie nicht eingeschlossen), Ergebnisse siehe Tabelle 2.
Tabelle 2: Ergebnisse der Meta-Analysen:

In beiden Analysen wurde eine signifikante Abnahme der CMV-Infektion bei Patienten, die mit Cytotect behandelt wurden, beobachtet. Beim Einschluss aller Indikationen, wurde die CMV-Infektionsrate von 44,9% bei den Patienten der Kontrollgruppe auf 37,1% bei den Patienten der Cytotect-Gruppe reduziert (p=0,001). Bei der alleinigen Betrachtung der Nieren-, Herz und Lungentransplantationen, zeigt sich eine Reduktion von 46,9% auf 40,2% aller Patienten (p=0,009).