Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07BD54
Wirkungsmechanismus
Entfällt.
Pharmakodynamik
Entfällt.
Klinische Wirksamkeit
Formale Effektivitätsstudien mit ProQuad wurden nicht durchgeführt. Die Effektivität des Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs, hergestellt von MSD, und des Varizellen-Lebendimpfstoffs (Oka/Merck) wurde jedoch in zahlreichen Studien belegt.
In zahlreichen kontrollierten Doppelblindstudien mit den von MSD hergestellten monovalenten Masern-, Mumps- und Röteln-Impfstoffen, deren Komponenten in ProQuad enthalten sind, wurde eine hohe protektive Wirksamkeit nachgewiesen. In diesen Studien korrelierte die postvakzinale Serokonversion gegen Masern, Mumps und Röteln mit dem Schutz vor diesen Krankheiten. Die von ProQuad induzierten Serokonversionsraten gegen Masern, Mumps und Röteln sind vergleichbar mit denen nach einer Impfung mit dem Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD. Weltweit wurden mehr als 518 Millionen Dosen des Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs, hergestellt von MSD, verkauft (1978 bis 2007). Die weit verbreitete Anwendung eines 2-Dosen-Impfschemas in den Vereinigten Staaten und in Ländern wie Finnland und Schweden führte zu einem Rückgang der Häufigkeit von mehr als 99% dieser drei Erkrankungen.
In kombinierten klinischen Studien mit einer Dosis Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) betrug die protektive Wirksamkeit des Impfstoffs gegen alle Formen von Varizellen bei gesunden Kindern 81% bis 100%. In einer grossen Fall-Kontrollstudie schützte der Impfstoff zu 85% vor allen Formen von Varizellen und zu 97% vor mittelschweren bis schweren Krankheitsverläufen.
In einer Studie, in der die protektive Wirksamkeit einer Dosis (n = 1'114) mit der zweier Dosen (n = 1'102) Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) verglichen wurde, betrug die protektive Wirksamkeit gegen alle Formen von Varizellen über einen Untersuchungszeitraum von 10 Jahren für eine Dosis 94% und für zwei Dosen 98% (p <0,001). Während des 10jährigen Untersuchungszeitraums betrug die kumulative Häufigkeit für Varizellen 7,5% nach einer Dosis und 2,2% nach zwei Dosen. Die meisten Fälle, die nach einer Dosis oder nach zwei Dosen des Impfstoffs berichtet wurden, waren leichte Verlaufsformen der Erkrankung.
Eine Varizellen-Antikörperkonzentration von ≥5 gpELISA-Einheiten/ml im Glykoprotein-Enzym-Immunoassay (gpELISA ist ein hochempfindlicher, nicht kommerziell erhältlicher Assay) korreliert nachgewiesenermassen mit einem Langzeitschutz. Klinische Studien haben gezeigt, dass nach Impfung mit ProQuad eine vergleichbare Seroprotektionsrate (≥5 gpELISA-Einheiten/ml) erreicht wird wie nach Impfung mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck).
Immunogenität
Die Immunogenität wurde in fünf randomisierten klinischen Studien mit Kindern von 12 bis einschliesslich 23 Monaten mit einer negativen Masern-, Mumps-, Röteln- und Varizellen-Anamnese untersucht. Die Immunogenität der jetzigen kühlschrankstabilen Formulierung war vergleichbar mit der Immunogenität der früheren Formulierung von ProQuad, gemessen 6 Wochen nach Verabreichung einer Einzeldosis. Die Immunogenität einer Einzeldosis einer früheren Formulierung von ProQuad war vergleichbar mit der Immunogenität einer Einzeldosis der einzelnen Impfstoff-Komponenten (Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD), die derzeit in einigen Ländern für Routine-Impfungen eingesetzt werden.
In klinischen Studien mit 6'987 Probanden konnte beim grössten Teil der mit ProQuad Geimpften eine Immunantwort gegen Masern, Mumps, Röteln und Varizellen nachgewiesen werden. Der Antikörpernachweis erfolgte mit einem entsprechend empfindlichen Enzym-Immuno-Assay (ELISA) für Masern, Mumps (Wildtyp- und Impfstämme) und Röteln, und mittels gpELISA für Varizellen. Nach einer Einzeldosis ProQuad lag die Serokonversionsrate der Geimpften gegen Masern bei 97,7%, gegen Mumps zwischen 96,3% und 98,8%, und gegen Röteln bei 98,8%. Für das Varicella-Virus waren die Serokonversionsraten durchweg hoch (97,9% bis 99,8% in allen Studien). Eine Serokonversion gegen das Varicella-Virus korreliert jedoch nicht gut mit der Schutzwirkung gegen Varizellen. Die Seroprotektionsrate für das Varicella-Virus (≥5 gpELISA-Einheiten/ml) lag bei 90,9% (zwischen 80,8% und 94,5%); (diese Antikörperkonzentration korreliert nachweislich mit einem Langzeitschutz vor Varizellen). Diese Ergebnisse waren vergleichbar mit der Immunantwort nach gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und einer Dosis Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD, an unterschiedlichen Injektionsstellen.
Für die neue Formulierung unter Verwendung von rekombinantem Albumin wurde die immunologische Gleichwertigkeit (non-inferiority) zum älteren MMR-Impfstoff mit humanem Albumin für die Masern, Mumps und Röteln Komponente nach 2 Dosen bestätigt. Die Seroprotektionsraten bezüglich Varizellen (gpELISA-Einheiten/mL) waren im historischen Vergleich bei ProQuad ebenfalls ähnlich.
Entsprechende Untersuchungen zur CMI (cell mediated immunity) nach Impfung mit ProQuad (MMRV) im Vergleich zur Impfung mit Masern-Mumps-Röteln Impfstoff (MMR) und einer Einzeldosis Varizellen-Impfstoff (V) mit mindestens 4-wöchigem Abstand liegen keine vor.
Untersuchungen der Immunogenität bei Kindern im Alter von 9 bis 12 Monaten zum Zeitpunkt der ersten Dosis
Es wurde eine klinische Studie mit ProQuad durchgeführt, in der 1'620 gesunden Probanden im Alter von 9 bis 12 Monaten zum Zeitpunkt der ersten Impfung der Impfstoff in einem 2-Dosen-Impfschema verabreicht wurde. Die Impfdosen wurden in einem Abstand von 3 Monaten gegeben. Das Sicherheitsprofil war nach der ersten und nach der zweiten Dosis im Allgemeinen vergleichbar für alle Altersgruppen.
Die Analyse des Full Analysis Set (geimpfte Probanden, unabhängig von deren Antikörpertiter zu Studienbeginn) zeigte, dass hohe Seroprotektionsraten von >99% für Mumps, Röteln und Varizellen nach der zweiten Dosis unabhängig vom Alter der Geimpften bei der ersten Impfung erzielt wurden. Nach zwei Impfdosen betrug die Seroprotektionsrate gegen Masern 98,1%, bei einer Verabreichung der ersten Dosis im Alter von 11 Monaten, verglichen mit 98,9% bei einer Verabreichung der ersten Dosis im Alter von 12 Monaten (das Studienziel für Non-inferiority wurde erreicht). Nach zwei Impfdosen betrug die Seroprotektionsrate gegen Masern 94,6% bei einer Verabreichung der ersten Dosis im Alter von 9 Monaten, verglichen mit 98,9% bei einer Verabreichung der ersten Dosis im Alter von 12 Monaten (das Studienziel für Non-inferiority wurde nicht erreicht).
Die Seroprotektionsraten von Masern, Mumps, Röteln und Varizellen 6 Wochen nach der ersten Dosis und 6 Wochen nach der zweiten Dosis für das Full Analysis Set sind in Tabelle 1 dargestellt. Das Full Analysis Set (FAS) unabhängig vom Baseline-Serostatus war eine supportive Analyse der Studie MRV02C und die Hauptanalyse in der Per Protokoll Population (PPP) der baseline-seronegativen Personen zeigte ähnliche Ergebnisse.
Tabelle 1

Die geometrischen Mittelwerte der Antikörpertiter (GMTs) gegen Mumps, Röteln und Varizellen waren nach der zweiten Dosis in allen Altersgruppen vergleichbar, während die GMTs gegen Masern bei Probanden, die die erste Dosis im Alter von 9 Monaten erhalten hatten, niedriger waren, im Vergleich zu Probanden, die die erste Dosis im Alter von 11 oder 12 Monaten erhalten hatten. Nach der ersten Dosis mit 9 Monaten war der Impfschutz vor allem bei Masern erheblich niedriger und nicht genügend (siehe Tabelle 1), was die Wichtigkeit der zweiten Dosis zeigt.
Kinder, die eine zweite Dosis ProQuad erhielten
In zwei klinischen Studien erhielten 1'035 Probanden eine zweite Dosis ProQuad subkutan etwa 3 Monate nach der ersten Dosis. Die Serokonversionsraten lagen für Masern bei 99,4%, für Mumps bei 99,9% und für Röteln bei 98,3%, die Seroprotektionsrate lag für Varizellen bei 99,4% (≥5 gpELISA-Einheiten/ml) der Geimpften. Die geometrischen Mittelwerte der Antikörpertiter (GMT) nach der zweiten Dosis ProQuad stiegen ungefähr auf das 2fache für Masern, Mumps und Röteln und um das 41fache für Varicella (bzgl. Unbedenklichkeit siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).
Kinder, die 2 Dosen ProQuad intramuskulär oder subkutan erhalten haben
In einer klinischen Studie erhielten 405 Kinder 2 Dosen ProQuad entweder intramuskulär oder subkutan. Zwei intramuskulär injizierte ProQuad-Dosen waren in der untersuchten Per Protokoll Population aus der Studie im Vergleich zur subkutanen Verabreichung gleichwertig immunogen, was die Antikörperantwort bezüglich Masern, Mumps, Röteln und Varizellen betraf. Tabelle 2 zeigt die gefundenen Ergebnisse.
Tabelle 2: Antikörperantwort bezüglich Masern, Mumps, Röteln und Varizellen 6 Wochen nach der zweiten Dosis ProQuad bei initial seronegativen Personen (antigenspezifische Daten der Per Protokoll Population nach Dosis 2)

Kinder von 4 bis einschliesslich 6 Jahren, die ProQuad erhielten und die bereits mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD, vorgeimpft worden waren
Die Immunogenität und Verträglichkeit von ProQuad wurden in einer klinischen Studie mit 799 Probanden von 4 bis einschliesslich 6 Jahren untersucht, die mindestens einen Monat vor Aufnahme in die Studie mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD, geimpft worden waren. Nach subkutaner Verabreichung von ProQuad waren die GMTs für Masern, Mumps, Röteln und Varicella vergleichbar mit den GMTs nach Verabreichung einer zweiten Dosis Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD; die Impfstoffe wurden gleichzeitig, jedoch an unterschiedlichen Körperstellen verabreicht. Darüber hinaus waren die GMTs für Masern, Mumps und Röteln vergleichbar mit den GMTs nach einer zweiten Dosis des Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs, hergestellt von MSD, die gleichzeitig mit einem Placebo verabreicht wurde (bzgl. Unbedenklichkeit siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).
Persistenz der Immunantwort
Die Persistenz von Antikörpern wurde ein Jahr nach der Impfung an einer Untergruppe von 2'108 Probanden untersucht. Bei Probanden, die eine Dosis ProQuad erhalten hatten, lagen die Raten für die Antikörperpersistenz ein Jahr nach der Impfung für Masern bei 98,9% (1'722 von 1'741), für Mumps bei 96,7% (1'676 von 1'733), für Röteln bei 99,6% (1'796 von 1'804) und für Varicella bei 97,5% (1'512 von 1'550), (≥5 gpELISA Einheiten/ml).
Erfahrungen mit dem Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD, zeigen, dass Antikörper gegen Masern, Mumps und Röteln bei den meisten Geimpften noch 11 bis 13 Jahre nach der ersten Impfung nachweisbar sind. In klinischen Studien mit gesunden Probanden, die eine Dosis Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) erhalten hatten, konnten Varicella-Antikörper bei den meisten Geimpften bis zu 10 Jahre nach Impfung nachgewiesen werden.