Unerwünschte Wirkungen

In 5 klinischen Studien wurden 6'038 Kinder von 12 bis einschliesslich 23 Monaten mit ProQuad ohne gleichzeitige Gabe anderer Impfstoffe subkutan geimpft. Kinder, die an diesen Studien teilnahmen, erhielten entweder die jetzige kühlschrankstabile Form oder eine frühere Formulierung von ProQuad. Die Kinder wurden über einen Zeitraum von 6 Wochen nach der Impfung beobachtet. Nach einer Dosis war das Nebenwirkungsprofil beider Impfstoff-Formulierungen vergleichbar. Die einzigen impfstoffbezogenen systemischen Nebenwirkungen, die in signifikant höherer Zahl beobachtet wurden bei Kindern, die mit der früheren Formulierung von ProQuad geimpft worden waren, als bei Kindern, die den Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff von MSD und den Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) erhalten hatten, waren Fieber (≥38,9 °C oral oder subjektiv erhöht) und ein masernartiger Ausschlag. Sowohl Fieber als auch der masernartige Ausschlag traten meist zwischen 5 und 12 Tagen nach der Impfung auf, waren nur von kurzer Dauer und klangen ohne weitere Folgen ab. Schmerz und Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle traten bei Kindern, die mit ProQuad geimpft wurden, signifikant weniger häufig auf.
Die einzige impfstoffbezogene Nebenwirkung, die häufiger bei mit ProQuad Geimpften auftrat als bei Personen, die mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD, geimpft wurden, war Ausschlag an der Injektionsstelle.
Nach zeitgleicher Verabreichung von ProQuad mit Prevenar und/oder Hepatitis A-Impfstoff (der dabei verwendete Hepatitis A-Impfstoff VAQTA® ist in der Schweiz nicht zugelassen) war zwar der Anteil der gemeldeten Fieber-Fälle etwas höher (20,2% nach zeitgleicher Verabreichung der Impfstoffe verglichen mit 13,5% nach alleiniger Verabreichung von ProQuad), die allgemeinen Sicherheitsprofile der verabreichten Impfstoffe waren jedoch ähnlich.
Kinder, die eine zweite Dosis ProQuad erhielten
Mit der neuen Formulierung von ProQuad, die bei der Produktion rekombinantes Albumin verwendet, wurden zwei grössere Studien durchgeführt, bei denen lokale Reaktionen wie Erytheme, Schwellungen und Schmerzen an der Injektionsstelle nach der zweiten Dosis innerhalb von 4 Tagen nach der Impfung signifikant häufiger als nach der ersten Dosis beobachtet wurden. Dagegen wurde Fieber >39,4°C in einem Zeitraum von 0-28 Tagen nach der zweiten Impfung seltener beobachtet. In der Studie MRV01C (N=3388) stieg die Summe der Lokalreaktionen innerhalb von 4 Tagen nach der Impfung von 21,4% nach der ersten Dosis auf 33,7% nach der zweiten Dosis an. Fieber >39,4°C wurde nach der ersten Dosis bei 25,2% und nach der zweiten Dosis bei 12,1% der Probanden beobachtet. In der Studie MRV02C (N=470) stieg die Summe der Lokalreaktionen innerhalb von 4 Tagen nach der Impfung von 27,7% nach der ersten Dosis auf 44,2% nach der zweiten Dosis an. Fieber >39,4 °C wurde nach der ersten Dosis bei 14,8% und nach der zweiten Dosis bei 7,9% der Probanden beobachtet (siehe Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen bzgl. Studienbeschreibung).
Kinder, die ProQuad intramuskulär erhalten haben
In einer klinischen Studie erhielten 405 Kinder im Alter von 12 bis 18 Monaten ProQuad entweder intramuskulär (n=202) oder subkutan (n=203). Die allgemeinen Sicherheitsprofile bei intramuskulärer und subkutaner Verabreichung waren vergleichbar (siehe Studienbeschreibung in Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).
Kinder von 4 bis einschliesslich 6 Jahren, die ProQuad nach Erstimpfung mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD, erhielten
Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen in der ProQuad-Gruppe waren vergleichbar mit denen in den Gruppen, die Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von MSD, erhielten (siehe Studienbeschreibung in Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).
Es wurden keine spezifischen Studien zur Impfung mit ProQuad an Personen ab 2 Jahren durchgeführt, die nicht mit Masern-, Mumps-, Röteln- und Varizellen-Impfstoffen vorgeimpft waren.
Von den Prüfärzten wurden folgende Nebenwirkungen nach Verabreichung einer Dosis ProQuad als impfstoffbezogen bewertet. Nebenwirkungen mit dem Symbol * wurden in den klinischen Studien aktiv abgefragt.
Weitere Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und nach Zulassung des Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs, hergestellt von MSD, der monovalenten Impfstoff-Komponenten des Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs, hergestellt von MSD, oder des Varizellen-Lebendimpfstoffs (Oka/Merck) berichtet. Diese unerwünschten Ereignisse sind ohne Berücksichtigung einer möglichen Kausalität oder der Häufigkeit ihres Auftretens im Folgenden aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse wurde als «nicht bekannt» qualifiziert, wenn sie aufgrund der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden kann.
[Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; <1/10); gelegentlich (≥1/1'000; <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)]
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege.
Gelegentlich: Infektionen des Ohrs, Gastroenteritis, Nasopharyngitis, Otitis media, Pharyngitis, Roseola, Virusinfektion, virale Hautausschläge.
Selten: Bronchiolitis, Candida-Windeldermatitis, Candidiasis, Cellulitis, infektiöser Krupp, virale Gastroenteritis, Hand-Fuss-Mund-Krankheit, Influenza, Pseudokrupp, Infektion der Atemwege, Hautinfektion, Tonsillitis, Varizellen (Nach Markteinführung von Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) wurden durch den Impfstoff verursachte Varizellen sowie Übertragung des Varizellen-Impfvirus (Oka/Merck) auf gesunde, nicht immunsupprimierte Personen beobachtet)*, virale Konjunktivitis.
Nicht bekannt: Aseptische Meningitis (siehe unten), atypische Masern, Epididymitis, Herpes Zoster‡, Infektion, Influenza, Masern, Orchitis, Parotitis.
Über Fälle aseptischer Meningitis wurde nach Masern-Mumps-Röteln-Impfung berichtet. Ein Kausalzusammenhang zwischen anderen Stämmen des Mumps-Impfstoffs und aseptischer Meningitis konnte gezeigt werden, es gibt jedoch keinen Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen dem im Impfstoff enthaltenen Jeryl Lynn-Mumps-Impfstamm und aseptischer Meningitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Leukozytose, Lymphadenopathie.
Nicht bekannt: Lymphadenitis, regionale Lymphadenopathie, Thrombozytopenie, aplastische Anämie inkl. gleichzeitigem Auftreten einer PCR bestätigten systemischen Infektion mit dem Varizellen-Impfstamm Oka/Merck.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeit.
Nicht bekannt: Anaphylaktoide Reaktionen, Anaphylaxie und damit zusammenhängende Symptome wie angioneurotisches Ödem, Gesichtsödem und periphere Ödeme, Anaphylaxie bei Personen mit und ohne Allergien in der Anamnese.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Appetitlosigkeit, verminderter Appetit.
Selten: Dehydratation.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Reizbarkeit.
Gelegentlich: Weinen, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen.
Selten: Erregung, Apathie, Anhänglichkeit, Gefühlsschwankungen, Nervosität, Unruhe.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Fieberkrämpfe, Schläfrigkeit.
Selten: Ataxie, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, schrilles Schreien, Hyperkinesie, Hypersomnie, Lethargie, Tremor.
Nicht bekannt: Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM), afebrile Krämpfe oder Anfälle, Fazialisparese, Apoplexie, Benommenheit, abnormes Traumverhalten, Enzephalitis‡ (siehe unten), Enzephalopathie (siehe unten), Guillain-Barré-Syndrom, Masern-Einschlusskörperchen-Enzephalitis (MIBE) (siehe Abschnitt Kontraindikationen), Meningitis‡, Augenmuskellähmungen, Parästhesien, Polyneuritis, Polyneuropathie, subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE) (siehe unten), Synkopen, transverse Myelitis, Tremor.
‡ Mehr als die Hälfte der Fälle betraf PCR-nachgewiesene Infektionen mit dem Impfstamm Oka/Merck und wurden überwiegend bei anamnestisch immunkompetenten Personen beobachtet, die Jahre zuvor mit 1 oder 2 Dosen Varizellen-Lebendimpfstoff (Stamm Oka/Merck) geimpft worden waren (der gleiche Varizellen-Impfstamm wie in ProQuad). Die Infektionen mit dem Impfstamm Oka/Merck traten zwischen 20 Monaten bis zu 12 Jahren nach den Impfungen mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Stamm Oka/Merck) auf.
Nach Anwendung von ProQuad wurden Fieberkrämpfe berichtet. Übereinstimmend mit Ergebnissen aus klinischen Studien zum Zeitpunkt des Auftretens von Fieber und masernähnlichem Ausschlag ergab die Analyse einer Postmarketing-Beobachtung zur Sicherheit bei Kindern (n = 31'298, 99% davon im 2. Lebensjahr), nach der ersten Dosis ProQuad eine grössere Häufigkeit von Fieberkrämpfen zwischen Tag 5 und 12 nach Impfung (n = 22; 0,7 pro 1'000 Kinder) als bei 31'298 Kindern einer historischen, in Alter und Geschlecht vergleichbaren Kontrollgruppe, die vor Einführung von ProQuad gleichzeitig mit dem von MSD hergestellten Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff und dem Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) geimpft worden waren (n = 10; 0,3 pro 1'000 Kinder). Im Zeitraum von 30 Tagen nach Gabe von ProQuad war die Häufigkeit von Fieberkrämpfen (n = 44; 1,4 pro 1'000 Kinder) ähnlich wie in der Kontrollgruppe (n = 40; 1,3 pro 1'000 Kinder).
Diese Daten lassen darauf schliessen, dass pro 2'600 mit ProQuad geimpften Kindern ein zusätzlicher Fall eines Fieberkrampfes auftritt, verglichen mit der separaten Gabe des von MSD hergestellten Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs und des Varizellen-Lebendimpfstoffs (Oka/Merck). Diese Daten wurden durch eine Post-Marketing-Beobachtungsstudie bestätigt, die von den US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention durchgeführt wurde.
Pro 3 Millionen Dosen des in MMR II enthaltenen Masern-Mumps-Röteln-Kombinationsimpfstoffs wurde etwa ein Fall von Enzephalitis und Enzephalopathie, ausgenommen subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE), berichtet. Post-Marketing-Beobachtungen zu MMR II seit 1978 weisen darauf hin, dass schwere Nebenwirkungen wie Enzephalitis und Enzephalopathie auch weiterhin selten beschrieben werden. Das Risiko für solche schwerwiegenden neurologischen Erkrankungen ist nach einer Lebendimpfung mit Masernviren immer noch weitaus geringer als das Enzephalitis- und Enzephalopathie-Risiko durch den Masern-Wildtyp, das in der Literatur mit bis zu 1 Fall je 1000 angegeben wird.
Bei immungeschwächten Patienten, die versehentlich einen Impfstoff mit Masern-Komponente erhielten, wurden Masern-Einschlusskörperchen-Enzephalitis, Pneumonitis und Todesfälle als direkte Folge einer durch das Impfvirus ausgelösten disseminierten Masern-Infektion berichtet (siehe Abschnitt Kontraindikationen); durch das Impfvirus ausgelöste disseminierte Mumps- und Röteln-Infektion mit Nachweis der Impfviren in der Hirnbiopsie wurde ebenfalls berichtet.
Es gab Berichte über SSPE bei Kindern, die sich laut Anamnese nicht mit dem Masern-Wildvirus infiziert, jedoch einen Masern-Impfstoff erhalten hatten. Einige dieser Fälle könnten die Folge einer unerkannten Masern-Infektion während des ersten Lebensjahres oder auch auf die Masern-Impfung zurückzuführen sein. Eine retrospektive Fall-Kontrollstudie, die von den US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention durchgeführt wurde, schätzt die Inzidenz der Masern-Impfstoff bedingten subakuten sklerosierenden Panencephalitis (SSPE) auf 1:1'000'000. Die natürliche Inzidenz der SSPE wird auf 6-22 Fälle auf 1'000'000 Masern-Wildtyp-Infektionen geschätzt. Somit ist anzunehmen, dass die Masernimpfung insgesamt das Risiko einer SSPE durch Reduktion der Wildtyp-Maserninfektion vermindert.
Augenerkrankungen
Selten: Konjunktivitis, Augensekretion, Blepharitis, Irritationen, Schwellung und Rötung der Augen, Augentränen, Sehbeschwerden.
Nicht bekannt: Lidödem, Reizung, Nekrotisierende Retinitis (nur bei immunsupprimierten Patienten berichtet), Optikusneuritis, Retinitis, Retrobulbärneuritis.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Ohrenschmerzen.
Nicht bekannt: retrocochleäre Taubheit.
Gefässerkrankungen
Selten: Erröten, Blässe.
Nicht bekannt: Extravasation.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Gelegentlich: Husten, Verstopfung der Nasen- und Atemwege, Rhinorrhoe.
Selten: Asthma, Lungenstauung, Nebenhöhlenaffektionen, Niesen, Giemen.
Nicht bekannt: Bronchospasmus, Bronchitis, Epistaxis, Pneumonitis (siehe Abschnitt Kontraindikationen), Pneumonie, Rhinitis, Sinusitis, Halsschmerzen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Durchfall, Erbrechen.
Selten: Schmerzen im Oberbauch, abnormaler Stuhl, Obstipation, Flatulenz, Übelkeit, vermehrter Speichelfluss, Stomatitis.
Nicht bekannt: Bauchschmerzen, Hämatochezie, Ulzera der Mundhöhle.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: masernartiger Ausschlag*, Ausschlag, varizellenartiger Ausschlag*.
Gelegentlich: Dermatitis (einschliesslich Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis und Windeldermatitis), Miliaria (Hitzepickel), rötelnartiger Ausschlag*, Urtikaria, virales Exanthem, Ekzem, Erythem.
Selten: Akne, akutes haemorrhagisches Ödem im Kindesalter, feucht-kalte Haut, exfoliative Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Exanthem, Livedo reticularis, papulöser Ausschlag, Pruritus, Hautverfärbung, Hautläsionen, zosterartiger Ausschlag.
Nicht bekannt: Erythema multiforme, Purpura Schoenlein-Henoch, Herpes simplex, Impetigo, Panniculitis, Purpura, Hautverhärtung, Stevens-Johnson-Syndrom.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Schmerz im Arm, Steifheit.
Nicht bekannt: Arthritis und/oder Arthralgie (in der Regel vorübergehend und selten chronisch (siehe unten)), Schmerzen des Bewegungsapparates, Myalgien, Hüft-, Bein- oder Nackenschmerz, Schwellung.
Arthralgie und/oder Arthritis (in der Regel vorübergehend und selten chronisch) sowie Polyneuritis sind charakteristisch für eine Infektion mit Röteln-Wildvirus; Häufigkeit und Schwere variieren in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht, und sind am ausgeprägtesten bei erwachsenen Frauen, am wenigsten ausgeprägt bei Kindern vor der Pubertät. Bei Kindern sind Gelenkbeschwerden nach einer Impfung in der Regel weniger häufig (0 bis 3%) und von kurzer Dauer. Bei Frauen ist die Inzidenz von Arthritis und Arthralgien in der Regel höher als bei Kindern (12 bis 20%); die Symptome sind tendenziell ausgeprägter und länger anhaltend und können über mehrere Monate persistieren, in seltenen Fällen sogar über Jahre. Die Häufigkeit bei weiblichen Jugendlichen scheint zwischen der bei Kindern und erwachsenen Frauen beobachteten Häufigkeit zu liegen. Diese Nebenwirkungen werden in der Regel auch von Frauen zwischen 35 und 45 Jahren gut toleriert und beeinträchtigen den normalen Tagesablauf kaum.
Chronische Arthritis wurde mit Röteln-Wildvirus-Infektionen in Verbindung gebracht und auf persistierende Viren und/oder virale Antigene zurückgeführt, die aus Körpergewebe isoliert wurden. Bei geimpften Personen kam es nur selten zu chronischen Gelenkbeschwerden.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber ≥38,9 °C (oral gemessen oder subjektiv erhöht)*, Erythem* oder Schmerz/Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle.
Häufig: Ekchymose oder Schwellung* an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle.
Gelegentlich: Asthenie/Müdigkeit, Einblutung an der Injektionsstelle, Verhärtung oder Erwärmung an der Injektionsstelle, Schwellung der Injektionsstelle, Unwohlsein.
Selten: grippeähnliche Erkrankungen; Schuppung an der Injektionsstelle, Verfärbung der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, unspezifischer Ausschlag an der Injektionsstelle, Reaktionen an der Injektionsstelle, Narbe an der Injektionsstelle, Überwärmung, Schmerz und Druckempfindlichkeit.
Nicht bekannt: Beschwerden an der Injektionsstelle (kurzzeitiges Brennen und/oder Stechen, Ekzem, Ödem/Schwellung, nesselsuchtartiger Ausschlag, Hämatom, Verhärtung, Knoten, Bläschen, Quaddeln und Rötungen), Entzündung, Papillitis, raue/trockene Haut, Steifheit, Trauma, varizellenartiger Ausschlag, lokale Blutung nach Gefässpunktion, Wärmegefühl, subjektive Erwärmung.
Untersuchungen
Selten: Gewichtsverlust.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Selten: Kontusion.
Soziale Umstände
Selten: Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens.
Fälle von Herpes Zoster in klinischen Studien
In einer klinischen Studie mit 2'108 gesunden Teilnehmern von 12 bis einschliesslich 23 Monaten, die nach der Impfung mit ProQuad über einen Zeitraum von einem Jahr beobachtet wurden, sind 2 Fälle von Herpes Zoster berichtet worden. Beide Fälle verliefen bland und heilten folgenlos ab.
Die systematische Beobachtung über einen Zeitraum von neun Jahren von gegen Varizellen geimpften Personen ergab keinen Hinweis auf ein erhöhtes Vorkommen von Herpes Zoster in dieser Population. Dennoch sind die langfristigen Auswirkungen der Varizellen-Impfung auf die Inzidenz von Herpes Zoster zurzeit nicht bekannt. Derzeit sind keine Langzeit-Daten für ProQuad vorhanden.
Übertragung
Mehr als 420 Fallberichte aus der Post-Marketing-Beobachtung (ProQuad und monovalenter OKA/Merck-Impfstoff Varivax zusammen, Stand September 2019), teilweise mit Nachweis des Impfstamms OKA/Merck mittels PCR-Methoden, sowie Daten einer publizierten Studie zeigen, dass das Impfvirus OKA/Merck in einigen Fällen von Geimpften (mit oder ohne varizellenartigen Ausschlag) auf Kontaktpersonen (Gesunde, Schwangere, immunsupprimierte Personen) übertragen werden kann. Generalisierte Varizellen-Infektionen durch nachgewiesenes OKA/Merck-Impfvirus inkl. Meningitis bei immunkompetenten Kontaktpersonen wurden ebenfalls beobachtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.