Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Chlorambucil rasch und fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt durch passive Diffusion resorbiert und ist innerhalb von 15–30 Minuten nach Verabreichung messbar. Die Bioverfügbarkeit unterliegt starken interindividuellen Schwankungen; ungefähr 70 % bis 100 % nach oraler Verabreichung von Chlorambucil als Einzeldosen von 10–200 mg. In einer Studie an 12 Patienten, denen ungefähr 0,2 mg/kg Chlorambucil oral verabreicht wurde, trat die mittlere, dosiskorrigierte maximale Plasmakonzentration (492 ± 160 ng/ml) zwischen 0,25 und 2 Stunden nach Verabreichung auf.
In Übereinstimmung mit der raschen, vorhersagbaren Resorption von Chlorambucil konnte gezeigt werden, dass die inter-individuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Chlorambucil im Plasma nach oralen Dosen zwischen 15 und 70 mg (2-fache Intra-Patient-Variabilität und eine 2 bis 4-fache Inter-Patient-Variabilität in der AUC) relativ gering ist.
Bei Einnahme nach einer Mahlzeit ist die Absorption von Chlorambucil vermindert. Die Mediane Zeit bis zur Cmax ist um mehr als 100% erhöht, die Plasmahöchstkonzentration um mehr als 50% reduziert und die durchschnittliche AUC (0–unendlich) um ca. 27% vermindert (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Chlorambucil weist ein Verteilungsvolumen von ungefähr 0,14–0,24 l/ kg auf. Es bindet an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin (98%). Des Weiteren findet eine Adsorption an und Aufnahme in Erythrozyten statt. Die Liquorgängigkeit wurde beim Menschen nicht untersucht. Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Chlorambucil an Ratten wurden die höchsten Konzentrationen des radioaktiven Materials im Plasma, in der Leber und den Nieren gefunden. Nur geringe Konzentrationen wurden nach intravenöser Gabe von Chlorambucil in Gehirngewebe von Ratten gemessen. Leukeran ist wahrscheinlich plazentagängig, da es Anhaltspunkte über Teratogenität gibt. Es ist nicht bekannt, ob Chlorambucil und seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten.
Metabolismus
Chlorambucil wird extensiv in der Leber metabolisiert und durch Monodichlorethylierung und β-Oxidation zu seinem aktiven Hauptmetaboliten, Bis-2-chlorethyl-2(4-aminophenyl)essigsäure (Phenylessigsäure-Stickstofflost, PAAM) umgewandelt. Chlorambucil und PAAM werden in vivo unter Bildung von Monohydroxy- und Dihydroxyderivaten abgebaut. Chlorambucil reagiert ausserdem mit Glutathion zu den Mono- und Diglutathionylkonjugaten von Chlorambucil.
Nach oraler Verabreichung von ca. 0,2 mg/kg Chlorambucil war PAAM im Plasma mancher Patienten bereits nach 15 Minuten nachweisbar; die durchschnittliche dosiskorrigierte Plasmakonzentration (Cmax) von 306 ± 73 Nanogramms/ml wurde innerhalb von 1 bis 3 Stunden erreicht.
Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit für Chlorambucil liegt zwischen 1,3 und 1,5 h und für den Hauptmetaboliten PAAM beträgt sie 1,8 h. Die Elimination von Chlorambucil erfolgt fast vollständig in Form von Metaboliten über den Urin. Weniger als 1% einer Dosis werden als unverändertes Chlorambucil und PAAM im Urin ausgeschieden. Die restliche Dosis wird hauptsächlich in Form der Monohydroxy- und Dihydroxyderivate eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz sind keine Daten vorhanden (vgl. auch «Dosierung/Anwendung»).
Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine speziellen Untersuchungen durchgeführt.