Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Medizinische Untersuchung
Eine komplette Erhebung der Anamnese und eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung sollten, unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen, vor Beginn oder Wiederaufnahme einer Behandlung mit Primolut N durchgeführt werden. Die Untersuchung ist während der Behandlung regelmässig zu wiederholen, wobei Art und Häufigkeit der Untersuchungen der einzelnen Patientin anzupassen sind und im Allgemeinen insbesondere die Kontrolle von Blutdruck, Brüsten, Abdomen und Beckenorganen sowie eine Zervix-Zytologie einschliessen sollten.
Gründe für das sofortige Absetzen der Medikation:
·erste Anzeichen thromboembolischer Ereignisse (z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe)
·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
·plötzliche Seh-, Hör-, Sprach- oder sonstige sensorische Störungen
·Zunahme epileptischer Anfälle
·stärkerer Blutdruckanstieg (bei wiederholter Messung)
·Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung eines Lebertumors
·Auftreten von Ikterus, Hepatitis oder generalisiertem Pruritus
·Schwangerschaft
·mindestens 4 Wochen vor einer geplanten Operation sowie während einer Immobilisation (z.B. nach Unfall)
Norethisteron wird bei oraler Verabreichung teilweise zu Ethinylestradiol metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). Aufgrund dieser partiellen Konversion von Norethisteron zu Ethinylestradiol ist zu erwarten, dass die Verabreichung von Primolut N zu ähnlichen pharmakologischen Effekten führt, wie sie bei kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC) gesehen werden. Hieraus ergibt sich, dass bei der Anwendung von Primolut N (insbesondere bei Verordnung in Kombination mit einem Östrogen zur Therapie der Amenorrhoe) auch die potentiellen Risiken einer Östrogenbehandlung (bzw. der Anwendung eines CHC) berücksichtigt werden müssen.
Liegt einer der nachfolgend aufgeführten Risikofaktoren bzw. eine der nachfolgend aufgeführten Situationen vor oder verschlechtert sich, ist eine individuelle Nutzen/Risiko-Analyse durchzuführen, bevor die Behandlung mit Primolut N begonnen oder fortgesetzt wird.
Vaskuläre Risikofaktoren und Komplikationen
Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass bei Frauen, die CHC anwenden, ein erhöhtes Risiko venöser und arterieller thromboembolischer Ereignisse besteht, wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Insult. Diese Ereignisse treten selten auf, können aber letal verlaufen. Äusserst selten wurde darüber hinaus unter CHC auch über Thrombosen in anderen Blutgefässen, wie z.B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Venen und Arterien sowie über Sinusvenenthrombosen berichtet. Dieses Risiko sollte auch bei der Verordnung von Primolut N berücksichtigt werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (siehe unten).
Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich vaskulärer Risiken sollte beachtet werden, dass durch angemessene Behandlung bestehender Erkrankungen das damit verbundene Thromboserisiko verringert werden kann.
Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)
Das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) ist bei Anwenderinnen von CHC mit niedriger Östrogendosis (<50 µg Ethinylestradiol) 2-3mal höher als bei Frauen, die keine Sexualhormone anwenden und die nicht schwanger sind.
Das Risiko für VTE ist während des ersten Anwendungsjahres (insbesondere während der ersten 3 Monate) eines CHC am höchsten. Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Einnahme eines CHC als auch bei der erneuten Einnahme des gleichen oder eines anderen CHC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen einnahmefreien Intervall).
Risikofaktoren für VTE
Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen unter der Anwendung von Östrogenen kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, vor allem wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen. Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Primolut N ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.
Risikofaktoren für VTE sind:
·Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m², v.a. bei gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren)
·positive Familienanamnese (jede venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, z.B. jünger als 50 Jahre)
·maligne Erkrankungen, chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, Sichelzellanämie
·höheres Alter (>35 Jahre)
·längere Immobilisierung, grössere chirurgische Eingriffe, jeder Eingriff an Beinen oder Hüfte, neurochirurgischer Eingriff oder schweres Trauma. ln diesen Fällen sollte Primolut N abgesetzt (bei geplanten chirurgischen Eingriffen mind. 4 Wochen vorher) und die Einnahme frühestens 2 Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder aufgenommen werden.
Eine vorübergehende Immobilisierung wie beispielsweise eine Flugreise von >4 Stunden Dauer kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Patientinnen mit Vorliegen weiterer Risikofaktoren.
Es muss ausserdem beachtet werden, dass das Risiko thromboembolischer Ereignisse in der postpartalen Phase erhöht ist. Es gibt Daten, die darauf hindeuten, dass das Thromboserisiko bis 12 Wochen nach der Entbindung erhöht sein kann.
Über eine mögliche Rolle von Varizen und oberflächlichen Thrombophlebitiden für die Entstehung venöser Thromboembolien besteht kein Konsens.
Symptome einer VTE (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie)
Symptome einer tiefen Venenthrombose können sein: Unilaterale Schwellung in einem Bein oder entlang einer Vene im Bein; Spannungsgefühl oder Schmerzen in einem Bein, auch wenn sie nur beim Stehen oder Laufen spürbar sind; Überwärmung, Rötung oder Verfärbung der Haut am betroffenen Bein.
Symptome einer Lungenembolie können sein: plötzliche unerklärliche Kurzatmigkeit, schnelles Atmen oder Atemnot; Anstrengungsintoleranz; plötzliches Auftreten von Husten, eventuell mit blutigem Sputum; plötzlicher starker Schmerz im Brustkorb, welcher sich bei tiefer Atmung verstärken kann; starke Benommenheit, Schwindel, oder Angstgefühl; Tachykardie oder Arrhythmien.
Einige dieser Symptome (z.B. Kurzatmigkeit oder Husten) sind nicht spezifisch und können als häufige oder weniger schwere Ereignisse (z.B. Atemwegsinfektionen) missgedeutet werden.
Risiko für arterielle Thromboembolien (ATE)
Epidemiologische Studien haben ausserdem die Anwendung CHC mit einem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken) in Verbindung gebracht. Bevor die Entscheidung getroffen wird, Primolut N zu verordnen, ist die Patientin über dieses Risiko sowie insbesondere auch darüber aufzuklären, wie eventuell vorbestehende individuelle Risikofaktoren dieses Risiko zusätzlich erhöhen können.
Risikofaktoren für ATE
Ein erhöhtes Risiko für einen zerebrovaskulären Insult oder andere arterielle thromboembolische Komplikationen unter Anwendung von Östrogenen besteht v.a. bei Frauen, die bereits Risikofaktoren für solche Erkrankungen aufweisen. Insbesondere muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung beachtet werden, dass das Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine ATE betrachtet werden. Bei Patientinnen, die aufgrund eines schwerwiegenden oder des Vorliegens mehrerer Risikofaktoren ein hohes Risiko für eine ATE aufweisen, ist Primolut N kontraindiziert.
Risikofaktoren für ATE sind:
·höheres Alter (>35 Jahre)
·Rauchen. Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn sie Primolut N einnehmen.
·arterielle Hypertonie
·Diabetes mellitus (siehe auch «Kontraindikationen»)
·Dyslipoproteinämie
·Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²; v.a. bei gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren)
·positive Familienanamnese (jede arterielle Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d.h. jünger als 50 Jahre).
·Migräne. Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads einer Migräne während der Anwendung von Primolut N kann ein Prodromalsymptom eines zerebrovaskulären Ereignisses darstellen und Grund für ein sofortiges Absetzen sein.
·Vorhofflimmern, Herzklappenerkrankungen
·maligne Erkrankungen, systemischer Lupus erythematodes, Hyperhomocysteinämie, Sichelzellanämie
Symptome einer ATE
Symptome eines zerebrovaskulären Insults können sein: plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte; plötzliche Verwirrtheit; undeutliche Aussprache oder Verständnisprobleme; plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen; plötzliche Gehstörungen; Schwindel; Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen; plötzliche schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache; Bewusstseinsverlust oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.
Symptome eines Myokardinfarktes können sein: Schmerzen, Unwohlsein, Druckgefühl, Schweregefühl, Enge- oder Spannungsgefühl in der Brust, im Arm oder hinter dem Brustbein; Beschwerden, welche in Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Magen ausstrahlen; Völlegefühl, Magenbeschwerden oder Würgereiz; Schwitzen, Nausea, Erbrechen oder Schwindel; extremes Schwäche- oder Angstgefühl; Kurzatmigkeit; Tachykardie oder Arrhythmien.
Andere Symptome eines vaskulären Verschlusses können sein: plötzlicher Schmerz, Schwellung oder leichte Cyanase einer Extremität; akutes Abdomen.
Verdacht auf hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen
Bei Verdacht auf eine hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen ist eine gerinnungs-physiologische Abklärung durch einen Spezialisten angezeigt, welcher ggf. eine Bestimmung bestimmter hämostatischer Parameter veranlassen wird.
Tumorerkrankungen
In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von CHC (>5 Jahre) berichtet. Es wird jedoch nach wie vor kontrovers diskutiert, in wie weit dieses Ergebnis durch andere Faktoren wie eine Infektion durch humane Papillomaviren (HPV) (stärkster Risikofaktor), die Frequenz der Teilnahme am Zervix-Screening oder das Sexualverhalten beeinflusst wird. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Beobachtungen auch auf die Therapie mit Primolut N zutreffen.
Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab, dass das relative Risiko (RR) für die Diagnose eines Mammakarzinomes bei Frauen, die CHC anwenden, geringfügig erhöht ist (RR = 1,24). Nach Absetzen des CHC sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Mammakarzinom-Gesamtrisiko gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein CHC angewendet hatten.
Ob das erhöhte Brustkrebsrisiko auch auf Primolut N zutrifft, ist nicht bekannt.
ln seltenen Fällen wurden unter Anwendung von Sexualhormonen, wie sie Primolut N enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, zu deren möglichen Komplikationen lebensbedrohliche intraabdominale Blutungen gehören. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Hinweise auf eine intraabdominale Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
·Flüssigkeitsretention: Gestagene können eine Flüssigkeitsretention begünstigen. Patientinnen mit vorbestehenden Erkrankungen, die dadurch verschlimmert werden können (wie Asthma, Epilepsie, Migräne, Herz- oder Niereninsuffizienz), sollten sorgfältig überwacht werden.
·Depressionen: Patientinnen mit einer depressiven Erkrankung in der Anamnese sind sorgfältig zu überwachen. Bei Wiederauftreten einer schweren depressiven Symptomatik sollte das Präparat abgesetzt werden.
·Leberfunktion: Patientinnen mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, müssen engmaschig überwacht werden. Die Leberfunktion sollte regelmässig überprüft werden. Falls sich die Leberwerte verschlechtern, sollte die Therapie mit Primolut N abgebrochen werden.
·Neu auftretende akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen von Primolut N erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben. Das Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, welcher erstmals während einer Schwangerschaft oder bei vorgängiger Anwendung von Sexualsteroiden aufgetreten ist, erfordert das dauerhafte Absetzen von Primolut N.
·Bei Patientinnen mit Hepatitis C, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol-haltiges CHC anwendeten, wurde unter Anwendung der bei HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir signifikant häufiger ein Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen einer Erhöhung auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der Obergrenze des Normbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden (siehe «Interaktionen»). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass es bei gleichzeitiger Anwendung von Primolut N zusammen mit dieser Wirkstoffkombination zu vergleichbaren Veränderungen kommen könnte. Primolut N muss daher vor Beginn einer Therapie mit dieser Kombination abgesetzt werden. Falls normale Leberwerte vorliegen, kann Primolut N frühestens 2 Wochen, besser jedoch 4 Wochen nach Absetzen der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir wieder angewendet werden.
Ähnliche Berichte liegen auch für die Wirkstoffkombination Glecaprevir/Pibrentasvir vor. Dort ist die Datenlage jedoch weniger klar.
·Blutdruck: Obwohl bei manchen Patientinnen unter der Einnahme von Sexualhormonen leichte Blutdruckerhöhungen beobachtet wurden, sind klinisch relevante Erhöhungen selten. Falls es jedoch zu einer anhaltenden, klinisch relevanten Blutdruckerhöhung kommt, sollte Primolut N abgesetzt und die Hypertonie behandelt werden. Falls notwendig kann das Arzneimittel wieder angesetzt werden, wenn unter der antihypertensiven Therapie normotensive Werte erreicht wurden.
·Glukosetoleranz: Sexualhormone beeinflussen die Glukosetoleranz. Bei Dosierungen, wie sie in Primolut N enthalten sind, gibt es allerdings keine Hinweise, dass eine Änderung des Therapieschemas erforderlich wäre. Dennoch sollten Diabetikerinnen während der Therapie mit Primolut N sorgfältig überwacht werden.
·Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyzeridämie ist unter der Anwendung von CHC möglicherweise mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko zu rechnen.
·Prolaktinom: Vor Beginn einer Behandlung mit Primolut N sollte ein Prolaktin-produzierender Hypophysentumor ausgeschlossen werden, da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
·Die folgenden Krankheitsbilder können sowohl während einer Schwangerschaft als auch unter einer Therapie mit Sexualhormonen auftreten, wobei die verfügbaren Daten keine eindeutigen Schlüsse auf einen Kausalzusammenhang zulassen: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust.
·Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Über eine Cholelithiasis und andere Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholezystitis) wurde im Zusammenhang mit der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva berichtet.
·Die Anwendung von CHC wurde ausserdem mit dem Auftreten einer Colitis ulcerosa oder eines Morbus Crohn in Zusammenhang gebracht.
·Angioödem: Exogene Östrogene können bei Frauen mit hereditärem Angioödem entsprechende Symptome verursachen oder verschlimmern.
·Chloasma: Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen, die zu Chloasmata neigen, sollten Sonnenlicht und andere UV-Strahlung meiden, wenn sie Primolut N einnehmen.
·Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.