Pharmakokinetik

Absorption
Cyclophosphamid wird nahezu vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert.
Die Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung entspricht nahezu 100% derjenigen nach intravenöser Gabe. Nach oraler Gabe werden maximale Plasmakonzentrationen von Cyclophosphamid nach 0,25 - 3 Stunden und der aktiven Metaboliten nach
ca. 2 – 4 Stunden erreicht. Nach intravenöser Verabreichung erreichen die aktiven Cyclophosphamid-Metaboliten ihre maximalen Plasmakonzentrationen nach 2 – 4 Stunden.
Es sind keine Daten zum Einfluss von Nahrung auf die Absorption von Cyclophosphamid vorhanden.
Distribution
Cyclophosphamid und seine Metaboliten verteilen sich im Körper auf Gewebe und Organe, einschliesslich des Gehirns. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,5 - 0,8 l/kg.
Bei Patienten mit Hirntumoren passierte ein Teil der Substanz die Blut-Hirn-Schranke und liess sich in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisen. Die Peakkonzentrationen waren zirka halb so gross wie im Plasma.
Mit Hilfe der Massenspektrometrie konnte unverändertes Cyclophosphamid in der Muttermilch nachgewiesen werden. Eine transplazentare Passage von Cylcophosphamid findet statt. In der Amnionflüssigkeit wurde eine Konzentration von ca. 25% der entsprechenden Plasmawerte gemessen. Die Konzentrationen im Aszites, in der Galle und im Speichel verlaufen parallel zu den Plasmakonzentrationen.
Cyclophosphamid wird zu ca. 20% an Plasmaproteine gebunden, die Metaboliten sind teilweise stärker proteingebunden. Messungen bei einem Patienten ergaben eine Proteinbindung der Metaboliten Phosphoramid-Lost und Nor-Stickstoff-Lost von 39% resp. 67%.
Metabolismus
Das inaktive Cyclophosphamid wird in einem ersten Schritt zu 4-Hydroxy-Cyclophosphamid hydroxyliert. Dieser Vorgang wird vorwiegend durch CYP2B6 und CYP3A4 katalysiert. Durch Ringöffnung entsteht aus 4-Hydroxy-Cyclophosphamid das Aldophosphamid. Der weitere Metabolismus von Aldophosphamid erfolgt über eine spontane Abspaltung von Acrolein zum aktiven Phosphoramid-Lost. Alternativ kann Aldophosphamid zum inaktiven Carboxyphosphamid oxidiert werden. Das Endprodukt ist Nor-Stickstoff-Lost.
Elimination
Nach einmaliger intravenöser Gabe von Cyclophosphamid fällt die Plasmakonzentration von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten innerhalb von 24 Stunden sehr stark ab. Plasmakonzentrationen können aber bis zu 72 Stunden nachweisbar sein. Die Serumhalbwertszeit für Cyclophosphamid beträgt 6 – 9 Stunden und für den Metaboliten Phosphoramid-Lost 8,7 Stunden.
Cyclophosphamid und seine Metaboliten werden zum grössten Teil über die Nieren ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten beträgt ca. 60% der verabreichten Dosis. Weniger als 20% werden als unverändertes Cyclophosphamid ausgeschieden.
Die renale Clearance beträgt 5 – 11 ml/min.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können die Plasmakonzentrationen der Cyclophosphamid-Metaboliten erhöht und die Halbwertszeiten für Cyclophosphamid und Phosphoramid-Lost verlängert sein.
Cyclophosphamid ist dialysierbar. Ca. 70% der Cyclophosphamid-Dosis finden sich nach einer 6-stündigen Dialsye im Dialysat. Die Dialyse-Clearance beträgt, je nach Untersuchung, 78 ml/min bzw. 194 ml/min.
Eingeschränkte Leberfunktion
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Pseudocholinesterase < 3000 U/l) weisen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine verzögerte Biotransformation von Cyclophosphamid mit einer Verlängerung der Eliminiationshalbwertszeit auf.