Pharmakokinetik

Absorption
Die orale Absorption von Melphalan ist individuell sehr verschieden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zwischen 56 und 85%. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 0,5–2 Stunden erreicht. Wird Alkeran unmittelbar nach einer Mahlzeit verabreicht, verlängert sich die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration und die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) wird um 39–54% reduziert.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State schwankt erheblich je nach Dosierung und beträgt ca. 40 ± 18 l. Der Übertritt in den Liquor ist gering. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 69–78% und erfolgt hauptsächlich an Albumin (55–60%) und weniger an α1-saures Glykoprotein (20%). Ca. 30% der Substanz ist irreversibel an Plasmaproteine gebunden (Alkylierung) bei Standarddosierung ist die Plasmaproteinbindung konzentrationsunabhängig. Bei Hochdosistherapie kann sie konzentrationsabhängig sein. Es ist nicht bekannt, ob Melphalan plazentagängig ist oder ob es in die Muttermilch übertritt.
Metabolismus
Nach Injektion von Melphalan wurden Monohydroxymelphalan und Dihydroxymelphalan im Plasma der Patienten nachgewiesen. Die maximale Plasmakonzentration dieser Metaboliten wurde nach 60 bzw. 105 min erreicht.
Eine ähnliche Halbwertszeit (siehe «Elimination») wurde beobachtet, wenn Melphalan dem Patienten-Serum in vitro (bei 37 °C) zugegeben wurde, was darauf hinweist, dass der wichtigste Faktor der Halbwertszeit beim Menschen eher der spontane Abbau als der enzymatische Metabolismus ist.
Elimination
Die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit nach oraler Gabe von 0,6 mg/kg KG Melphalan betrug 90 ± 57 min. 11% der Substanz wurden innerhalb von 24 h unverändert im Urin nachgewiesen. Nach oraler Verabreichung von 0,2–0,25 mg/kg KG betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit 1,12 ± 0,15 h.
Die Pharmakokinetik von Melphalan i.v. nach konventionellen und nach hohen Dosen wird am besten durch ein bi-exponentielles 2-Kompartiment-Modell beschrieben.
Nach einer hyperthermen Perfusion (39 °C) und nach einer Dosierung von 1,75 mg/kg betrug die mittlere initiale Halbwertszeit 3,6 ± 1,5 min bzw. die terminale Halbwertszeit 46,5 ± 17,2 min.
In verschiedenen Studien sind die Werte der Clearance unterschiedlich, entsprechend der Höhe der Dosierung. Bei hochdosierten i.v. Applikationen von 140 mg/m² war die mittlere Clearance 564 ± 159 ml/min. Der Q0-Wert wird mit 0,9 angegeben.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Bei Niereninsuffizienz kann die Melphalan-Clearance erniedrigt sein.
Ältere Patienten
Die Kinetik bei älteren Patienten und konventioneller Dosierung ist unverändert, bei hohen Alkeran Dosen i.v. liegen bisher keine Daten vor.