Pharmakokinetik

Distribution
Aminophyllin wird in kürzester Zeit in Theophyllin und Ethylendiamin aufgespalten.
Bei i.v. Applikation von 5 mg/kg Theophyllin (als Aminophyllin) über 30 Minuten werden Konzentrationen von ca. 10 µg/ml erreicht.
Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt bei Erwachsenen und Kindern 0,45 l/kg (0,3-0,7 l/kg).
Bei einer Plasmakonzentration von 17 µg/ml beträgt bei Erwachsenen und Kindern die Plasmaeiweissbindung ca. 56%. Bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberinsuffizienz beträgt die Plasmaeiweissbindung ca. 40%.
Blut, Extrazellulärflüssigkeit und Muskelgewebe stellen den primären Verteilungsraum für Theophyllin dar.
Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften von Theophyllin ist eine Penetration der Blut-Hirn-Schranke zu erwarten.
Theophyllin wird schnell in die Körpergewebe verteilt, wobei 1 Stunde nach einer i.v.-Dosis ein Äquilibrium mit der Plasmakonzentration erreicht ist.
Therapeutische Plasmaspiegel liegen zwischen 8 und 20 µg/ml.
Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann.
Theophyllin passiert die Plazenta und gelangt in die Muttermilch (ca. 70% der Plasmakonzentration). Da die Halbwertszeit beim Säugling länger ist als beim Erwachsenen, kann eine Theophyllinkumulation in Abhängigkeit von der Stillfrequenz zustande kommen.

Metabolismus
Die Metabolisierung von Theophyllin erfolgt hauptsächlich durch mikrosomale Enzyme der Leber (Cytochrom P450). Die Ausscheidung verläuft im wesentlichen über die Nieren, wobei ca. 8% unverändert, ca. 40% als Dimethylharnsäure, ca. 36% als 3-Methylxanthin und ca. 16% als 1-Methylharnsäure eliminiert werden. Der Metabolit 3-Methylxanthin besitzt etwa 20-50% der Wirksamkeit von Theophyllin und erreicht Plasmakonzentrationen von ca. 25% des Theophyllins.
Die Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren.

Elimination
Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber und renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden ca. 10% der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50% unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert.
Die Plasmahalbwertszeit unterliegt interindividuellen Schwankungen: Sie beträgt bei sonst gesunden, asthmatischen Nichtrauchern 3-12,8 Std. (7-9 Stunden), bei Rauchern 4-5 Stunden, bei Kindern 1,5-9,5 Stunden und 15-58 Stunden bei Frühgeborenen.
Die Eliminationsgeschwindigkeit ist ferner dosisabhängig, so dass bei hohen Serumkonzentrationen schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Spiegels infolge reduzierter Clearance verursachen können.
Die Plasmaclearance beträgt bei Kindern über 6 Monaten durchschnittlich 1,45 ml/kg/Min., bei sonst gesunden, asthmatischen und erwachsenen Nichtrauchern durchschnittlich 0,65 ml/kg/Min.
Geringe Mengen von Theophyllin werden unverändert mit den Fäces ausgeschieden.

Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion
Nur etwa 7-13% von Theophyllin werden unverändert renal ausgeschieden. Bei leichter Niereninsuffizienz ist deshalb keine Dosisanpassung notwendig.

Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion
Eine Einschränkung der Leberfunktion hat einen erheblichen Einfluss auf die Elimination von Theophyllin. Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Halbwertszeit bis zu 30 Stunden sein.
Die Dosierung muss deshalb entsprechend angepasst werden.

Kinetik in anderen besonderen klinischen Situationen
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza, fraglich auch nach Grippeschutzimpfung) sowie bei höherem Lebensalter ist die Theophyllinausscheidung sehr häufig verlangsamt.