Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen
Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer
Anafranil darf frühestens 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit einem nicht-selektiven irreversiblen oder selektiven irreversiblen MAO-Hemmer angewendet werden, da sonst schwerwiegende Symptome auftreten können, z.B. hypertensive Krise, Hyperpyrexie und solche, die mit einem Serotonin-Syndrom einhergehen, wie Myoklonien, Agitation, Konvulsionen, Delirium und Koma. Dasselbe gilt, wenn ein MAO-Hemmer im Anschluss an eine Therapie mit Anafranil verabreicht werden soll. Auf jeden Fall sollte danach mit Anafranil bzw. dem MAO-Hemmer mit niedrigen, langsam ansteigenden Dosen begonnen und die Wirkung überwacht werden (s. «Kontraindikationen»).
Es liegen Hinweise darauf vor, dass Anafranil bereits 24 h nach einem reversiblen MAO-A-Hemmer, z.B. Moclobemid, gegeben werden kann, während die zweiwöchige Auswaschperiode unbedingt eingehalten werden muss, wenn der MAO-A-Hemmer im Anschluss an die Behandlung mit Anafranil angewendet wird.
Das Antibiotikum Linezolid ist ein nicht-selektiver reversibler MAO-Hemmer und sollte daher bei Patienten unter der Behandlung mit Clomipramin nicht angewendet werden.
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
Bei gleichzeitiger Anwendung kann es zu einem additiven Effekt auf das serotonerge System kommen.
Serotoninerge Wirkstoffe
Das Serotonin-Syndrom kann auftreten, wenn Clomipramin gleichzeitig mit serotoninergen Arzneimitteln verabreicht wird (z.B. Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (SRNI), trizyklische Antidepressiva, Lithium, Triptane, Buspiron, Bupropion, darunter auch bestimmte Opioide (Tramadol, Pethidin, Buprenorphin oder Dextromethorphan) (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bezüglich Fluoxetin wird eine zwei- bis dreiwöchige Auswaschphase vor und nach Behandlung mit dieser Substanz empfohlen.
Adrenerge Neuronenhemmer:
Anafranil kann die blutdrucksenkende Wirkung von Guanethidin, Bethanidin, Reserpin, Clonidin und Alpha-Methyldopa vermindern oder aufheben. Bei Patienten, die wegen Hypertonie behandelt werden müssen, sollten daher Antihypertensiva eines anderen Wirkungstyps (z.B. Vasodilatatoren, Betablocker) verwendet werden.
Sympathomimetika
Die kardiovaskuläre Wirkung von Sympathomimetika wie Adrenalin, Noradrenalin, Isoprenalin, Ephedrin und Phenylephrin (z.B. in Lokalanästhetika) kann durch Anafranil verstärkt werden.
Zentraldämpfende Substanzen
Trizyklische Antidepressiva können die Wirkung von Alkohol und anderen zentraldämpfenden Substanzen (z.B. Opiate, Barbiturate, Benzodiazepine oder systemische Anästhetika) verstärken.
Anticholinergika
Trizyklische Antidepressiva können die Wirkung dieser Medikamente (z.B. Phenothiazin, Antiparkinsonika, Antihistaminika, Atropin, Biperiden) auf das Auge, das Zentralnervensystem, den Darm und die Blase verstärken. Es besteht die Gefahr einer Hyperthermie.
Diuretika
Komedikation mit Diuretika kann zu Hypokaliämie führen, welche ihrerseits das Risiko einer QTc Verlängerung und Torsades de Pointes erhöht. Insbesondere Hypokaliämie sollte deshalb vor Verabreichung von Anafranil behandelt werden.
Es könnte erforderlich sein, andere eventuell auftretende Elektrolytstörungen, insbesonders eine Hypomagnesiämie, vor der Einleitung einer Behandlung mit Anafranil zu korrigieren.
Pharmakokinetische Interaktionen
Anafranil (Clomipramin) wird vorwiegend in metabolisierter Form ausgeschieden. Primärer Stoffwechselweg ist die Demethylierung zum aktiven Metaboliten N-Desmethylclomipramin, gefolgt von Hydroxylierung und weiterer Konjugation des N-Desmethylclomipramins und der Muttersubstanz. Mehrere P450-Cytochrome sind an der Demethylierung beteiligt, hauptsächlich CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2. Die Elimination beider Wirkstoffe erfolgt durch Hydroxylierung, die von CYP2D6 katalysiert wird.
Die gleichzeitige Gabe von CYP2D6-Inhibitoren kann zum Anstieg der Konzentration beider Wirkstoffe führen und zwar bis zum ungefähr 3-fachen bei Patienten mit extensivem Debrisoquin/Spartein-Metabolisierungsphänotyp, wodurch diese Patienten zum langsamen Metabolisierungsphänotyp werden. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 lässt eine Zunahme der Clomipramin- und Abnahme der N-Desmethylclomipramin-Konzentration erwarten, so dass die pharmakologische Wirkung insgesamt nicht unbedingt verändert wird.
·MAO-Hemmer wie Moclobemid, die auch starke CYP2D6-Inhibitoren in vivo sind, dürfen nicht gleichzeitig mit Clomipramin gegeben werden (s. «Kontraindikationen»).
·Antiarrhythmika wie Chinidin und Propafenon, bei denen es sich um starke CYP2D6-Inhibitoren handelt, dürfen nicht mit trizyklischen Antidepressiva kombiniert werden.
·SSRI wie Fluoxetin, Paroxetin oder Sertralin, welche CYP2D6 hemmen und SSRI wie Fluvoxamin mit hemmender Wirkung auf andere CYP-Enzyme – unter anderem CYP1A2 und CYP2C19 – können ebenfalls den Clomipramin-Plasmaspiegel erhöhen, mit dementsprechenden unerwünschten Wirkungen. Bei gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin fand sich im Fliessgleichgewicht (steady state) ein ungefähr 4-fach erhöhter Serumspiegel von Clomipramin, während der Spiegel von N-Desmethylclomipramin etwa um die Hälfte erniedrigt war (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Die gleichzeitige Behandlung mit Neuroleptika, z.B. Phenothiazinen, kann zu erhöhtem Plasmaspiegel der trizyklischen Antidepressiva, einer erniedrigten epileptischen Anfallsschwelle und Krampfanfällen führen. Die Kombination mit Thioridazin kann schwere Herzrhythmusstörungen hervorrufen.
·Orales Terbinafin, ein potenter CYP2D6 Inhibitor, kann zu erhöhter Exposition und Akkumulation von Clomipramin und dessen Ndemethylierten Metaboliten führen. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Anafranil mit Terbinafin eine entsprechende Dosis-Anpassung notwendig werden.
·Die Kombination mit dem Histamin-H2-Rezeptorantagonisten Cimetidin (Inhibitor mehrerer P450-Enzyme, darunter CYP2D6 und CYP3A4) kann den Plasmaspiegel trizyklischer Antidepressiva erhöhen, deren Dosis deshalb reduziert werden sollte.
·Keine Interaktion wurde nachgewiesen zwischen Anafranil 25 mg täglich und langfristig eingenommenen oralen Ovulationshemmern (15 oder 30 µg Ethinylestrodiol täglich). Für Estrogene ist keine Hemmung des CYP2D6 bekannt, das als wichtigstes Enzym an der Clomipramin-Ausscheidung beteiligt ist; daher ist keine Interaktion zu erwarten. Man beobachtete bei gleichzeitiger Einnahme einer hohen Estrogendosis (50 µg täglich) und dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Imipramin, einen erhöhten therapeutischen Effekt, wie auch vermehrte unerwünschte Wirkungen. Die Bedeutung dieser Beobachtungen ist jedoch für Clomipramin und niedriger dosiertem Estrogen unklar. Es wird empfohlen, bei hoher Estrogendosis (50 µg täglich) das therapeutische Ansprechen auf trizyklische Antidepressiva zu überwachen und nötigenfalls die Dosierung anzupassen.
·Methylphenidat kann die Konzentration trizyklischer Antidepressiva möglicherweise ebenfalls erhöhen, indem es deren Metabolisierung hemmt; eine Dosisreduktion des trizyklischen Antidepressivums kann notwendig werden.
·Gleichzeitige Verabreichung von Valproat mit Clomipramin kann den CYP2C Metabolismus und/oder das UGT Enzym hemmen und damit die Serumlevels von Clomipramin und Desmethylclomipramin erhöhen.
·Gleichzeitige Verabreichung von Anafranil mit Grapefruit, Grapefruit- oder Preiselbeerensaft kann die Plasmakonzentration von Clomipramin verändern.
·Einige trizyklische Antidepressiva können, möglicherweise aufgrund der Hemmung des CYP2C9-Metabolismus die antikoagulierende Wirkung von Kumarinen, z.B. Warfarin, verstärken. Es liegen keine Hinweise vor, dass Clomipramin den Metabolismus von Antikoagulanzien wie Warfarin hemmt, doch wurde die sorgfältige Überwachung des Plasma-Prothrombins für diese Arzneimittelklasse vorgeschlagen. Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die Cytochrom-P450-Enzyme, insbesondere CYP3A4, CYP2C19 und/oder CYP1A2, induzieren, können die Metabolisierung von Clomipramin beschleunigen und die Wirksamkeit von Anafranil herabsetzen.
·CYP3A4- und CYP2C19-Induktoren wie Rifampicin oder Antikonvulsiva (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) können die Plasmakonzentration von Clomipramin herabsetzen.
·Induktoren von CYP1A2 (z.B. Nikotin/Bestandteile des Zigarettenrauchs) vermindern die Plasmakonzentration von trizyklischen Antidepressiva. Bei Zigarettenrauchern waren die Plasmakonzentrationen im Steady-State im Vergleich zu Nichtrauchern halb so hoch (keine Veränderung der Plasmakonzentration von N-Desmethylclomipramin). Clomipramin ist auch ein In-vitro- (Ki=2.2 µM) und In-vivo-Inhibitor der CYP2D6-Aktivität (Spartein-Oxidation) und kann daher erhöhte Konzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substanzen, die vorwiegend durch CYP2D6 bei schnellen Metabolisierern abgebaut werden, verursachen.
·Eine gleichzeitige Verabreichung von einem Ionenaustauschharz wie z.B. Cholestyramin oder Colestipol kann die Plasmalevels von Clomipramin reduzieren. Es wird empfohlen die Dosis von Clomipramin und Harz zu staffeln, so dass Clomipramin entweder 2 Stunden vor oder 4-6 Stunden nach der Abgabe des Ionenaustascherharzes verabreicht wird.
·Eine gleichzeitige Verabreichung von Anafranil und Johanniskraut (Hypericum perforatum) kann die Plasmakonzentration von Clomipramin reduzieren.