Präklinische Daten

Akute Toxizität
Die gemessenen LD50 Werte nach intravenöser Applikation betrugen bei Mäusen ungefähr 2.5–6.5 Millionen KIE/kg, bei Ratten 2.5–5 Millionen KIE/kg, bei Hunden mehr als 1.36 Millionen KIE/kg und bei Kaninchen 500’000 KIE/kg.
In einer Studie zur Erfassung der voraussichtlichen Bedingungen für die Anwendung am Menschen erhielten Hunde intravenöse Einmal-Infusionen zwischen 340’000 KIE/kg/Tag über 4 Stunden und
1’360’000 KIE/kg/Tag über 8 Stunden. Die Dosen entsprechen der drei- bis zehnfachen empfohlenen Höchstdosis für Menschen. Die beobachteten Veränderungen beinhalteten pseudoallergische Reaktionen und schwache bis mässige Hyalintransformation im Cytoplasma von Epithelzellen der Nierentubuli. Die morphologischen renalen Veränderungen gingen nicht mit glomerulären Veränderungen einher, doch waren sie innerhalb einer zehntägigen Erholungsphase nicht völlig reversibel.
Bei Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden verursachten rasche Injektionen hoher Dosen (> 150’000 KIE/kg) einen Blutdruckabfall von unterschiedlichem Ausmass, welcher sich rasch normalisierte.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Tägliche intraperitoneale Verabreichungen von Aprotinin in Dosen von 10’000 bis 300’000 KIE/kg/Tag während 13 Wochen riefen in Ratten bei den hohen Dosierungen eine Verminderung der Körpergewichtzunahme hervor, ohne die renalen Funktionsparameter zu beeinträchtigen. Bei der Nekroskopie wiesen die Nieren ein erhöhtes relatives Gewicht auf. Mittels histopathologischen Methoden wurden, vor allem bei den zwei höchsten Dosierungen (150’000 und 300’000 KIE/kg), Hyalintröpfchen und Hyalinablagerungen in den Nierentubuli beobachtet. Keine der tubulären Veränderungen wurde als permanent eingeschätzt und keine glomeruläre Schädigung wurde festgestellt.
In einer weiteren Untersuchung bei Ratten nach einer 35-tägigen Erholungsphase waren alle pathologischen Befunde betreffend klinischer Chemie sowie auch makroskopische und mikroskopische renale Veränderungen nicht mehr ersichtlich, mit Ausnahme, dass das relative Gewicht der Nieren bei den mit der Höchstdosis behandelten Männchen und Weibchen erhöht blieb.
Dies liess darauf schliessen, dass alle funktionellen und morphologischen Auswirkungen auf die Nierentubuli innerhalb von 35 Tagen nach Behandlungsende im Generellen reversibel waren.
Bei Hunden wurden zahlreiche parenterale Studien mit intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung durchgeführt, wobei Dosen von 5’000 bis 500’000 KIE/kg/Tag während bis zu 16 Wochen verabreicht wurden. Sowohl in Studien mit Hunden als auch mit Ratten war das toxikologisch wichtigste Zielorgan das Tubulusepithel der Nieren. Die Reversibilität aller renalen Auswirkungen (morphologische und funktionelle) wurde mittels spezieller Studien, welche Tiere nach der Erholungsphase miteinbezogen, gezeigt.
Mutagenität
Für Aprotinin ergaben sich im Salmonella/Mikrosomen-Test und im DNA-Schädigungstest in B. subtilis keine Hinweise auf eine mutagene Aktivität.
Reproduktionstoxizität
In intravenösen Studien bei Ratten erwiesen sich Dosen bis zu 80’000 KIE/kg/Tag weder für das Muttertier noch für den Embryo oder den Föten als toxisch. Tägliche Dosen bis zu 100’000 KIE/kg beeinträchtigten weder das Wachstum noch die Entwicklung der Jungtiere und Dosen bis zu 200’000 KIE/kg waren nicht teratogen. Bei Kaninchen, die intravenöse Dosen von 100’000 KIE/kg/Tag erhielten, fanden sich keine Hinweise auf Toxizität für das Muttertier, auf Embryo- oder Foetotoxizität oder auf Teratogenität.