Pharmakokinetik

Verapamilhydrochlorid ist ein racemisches Gemisch aus gleichen Teilen des R- und des S-Enantiomers. Verapamil wird in hohem Masse metabolisiert. Norverapamil ist einer der 12 Metaboliten, die im Urin gefunden werden. Es ist für 10 bis 20% der pharmakologischen Wirkung von Verapamil verantwortlich und macht 6% des ausgeschiedenen Wirkstoffs aus. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Norverapamil und Verapamil sind ähnlich. Der Steady-State wird bei mehrfacher einmal täglicher Gabe nach 3 bis 5 Tagen erreicht.
Absorption
Verapamil, der Wirkstoff von Isoptin, wird nach oraler Gabe schnell und fast vollständig im Dünndarm resorbiert. Die Resorptionsquote wurde mit 90-92% ermittelt.
Bioverfügbarkeit
Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Absorption, jedoch erhöht Grapefruitsaft die Bioverfügbakeit von Verapamil durch Hemmung des First-pass-Metabolismus.
Bei Patienten mit Angina pectoris bzw. mit Vorhofflimmern wurde nach Einmalgabe eine gegenüber gesunden Probanden erhöhte Bioverfügbarkeit (35% bzw. 24%) beobachtet.
Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit des unveränderten Wirkstoffes nach einer Einzeldosis IR Verapamil bzw. RR Verapamil beträgt wegen des ausgeprägtem First-pass-Effektes 22% bzw. 33%. Bei Mehrfachapplikation erhöht sich die Bioverfügbarkeit auf das 1,5 bis 2fache. Diese Zunahme der Verfügbarkeit lässt sich mit einer partiellen Sättigung hepatischer Enzymsysteme erklären. Vermutet wird auch ein vorübergehender Anstieg der Leberdurchblutung nach akuter Gabe von Verapamil.
Maximale Plasmakonzentrationen von Verapamil werden nach 1-2 Stunden nach IR-Einnahme und nach 4-5 Stunden nach RR-Einnahme erreicht. Maximale Plasmakonzentration von Norverapamil wird etwa 1 Stunde nach IR-Einnahme und 5 Stunden nach RR-Einnahme erreicht.
In einzelnen Studien wurde unter Mehrfachapplikation eine Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit beschrieben.
Distribution
Verapamil verteilt sich in allen Körpergeweben. Das Verteilungsvolumen liegt bei gesunden Probanden im Bereich von 1,8 bis 6,8 l/kg.
Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 90%.
Plazentargängigkeit: Verapamil passiert die Plazenta: Die Konzentration im Plasma des Nabelvenenblutes lag zwischen 20 und 92% der Plasmakonzentration der Mutter.
Übergang in die Muttermilch: Obwohl Verapamil in die Muttermilch übergeht, sind bei Anwendung therapeutischer Dosen die Konzentrationen so gering, dass beim Säugling keine nennenswerte pharmakologische Wirkung zu erwarten ist.
Eine Korrelation zwischen therapeutischem Effekt und Plasmakonzentration wurde bei der koronaren Herzerkrankung und der Hypertonie nicht übereinstimmend gefunden, nur bezüglich der Beeinflussung der PQ-Zeit besteht eine eindeutige Korrelation zum Plasmaspiegel. Der Konzentrationsverlauf von Verapamil im Plasma ist nach Gabe der Retardformen protrahiert, d.h. flacher und gleichmässiger als nach der normal freisetzenden Form; die maximalen Konzentrationen werden erst nach 4-6 Stunden erreicht, gegenüber 1-2 Stunden unter der schnellfreisetzenden Form.
Metabolismus
Verapamil wird fast vollständig metabolisiert. In-vitro-Stoffwechselstudien zeigen, dass Verapamil durch Cytochrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CXP2C9, und CYP2C18 metabolisiert wird. Bei gesunden Männern wird oral verabreichtes Verapamilhydrochlorid weitgehend in der Leber verstoffwechselt, wobei 12 Metaboliten identifiziert wurden (die meisten davon nur in Spuren). Als Hauptmetaboliten wurden verschiedene N- und O- dealkylierte Stoffwechselprodukte von Verapamil identifiziert. von diesen Metaboliten besitzt nur Norverapamil eine nennenswerte pharmakologische Wirkung (etwa 20% derjenigen der Muttersubstanz), die in einer Studie an Hunden beobachtet wurde.
Verapamil unterliegt bei oraler Applikation einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus, der fast ausschliesslich in der Leber stattfindet.
Elimination
Verapamil und seine Metaboliten werden vorwiegend über die Niere eliminiert, davon nur insgesamt 3-4% als unveränderte Substanz. Innerhalb von 24 Stunden werden 50%, in 48 Stunden 55-60% und innerhalb von 5 Tagen 70% der applizierten Dosis renal eliminiert. Mit den Fäzes werden bis zu 16% ausgeschieden.
Die Gesamt-Clearance von Verapamil ist annähernd so hoch wie der Blutfluss in der Leber, und zwar ca. 1 l/h/kg (Bereich: 0,7- 1,3 l/h/kg).
Für die Elimination des unveränderten Verapamils aus dem Plasma wurden nach intravenöser und oraler Gabe Halbwertszeiten zwischen 3 und 7 Stunden bestimmt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberzirrhose wird im Vergleich zu Lebergesunden eine deutlich höhere Bioverfügbarkeit von Verapamil sowie eine verzögerte Elimination beobachtet.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden gegenüber Gesunden keine Veränderungen der kinetischen Parameter beobachtet. Verapamil und Norverapamil werden durch Hämodialyse nicht wesentlich beseitigt.
Ältere Patienten
Das Alter kann die Pharmakokinetik von Verapamil bei Patienten mit Hypertonie beeinflussen. Die Eliminationshalbwertszeit kann bei älteren Patienten verlängert sein. Die blutdrucksenkende Wirkung von Verapamil erweis sich als nicht altersabhängig.
Kinder und Jugendliche
Zur Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzte Daten vor. Nach intervenöser Gabe (7 Kinder und Jugendliche im Alter von 7-19 Jahren, Durchschnittsalter 12 Jahre) betrug die mittlere Halbwertszeit von Verapamil 9,17 Stunden und die mittlere Clearance 30 l/h. Bei einem Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht sind es hingegen rund 70 l/h. Die Steady-State- Plasmakonzentrationen nach oraler Gabe scheinen bei Kinder und Jugendlichen etwas niedriger zu sein als bei Erwachsenen.