ZusammensetzungWirkstoffe
Cyproteroni acetas (CPA)
Hilfsstoffe
Benzylis benzoas, Ricini oleum raffinatum.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenTriebdämpfung bei Sexualdeviationen des Mannes; inoperables Prostatakarzinom.
Dosierung/AnwendungWie alle öligen Lösungen muss Androcur Depot streng intramuskulär und sehr langsam injiziert werden. Eine intravasale Injektion ist unbedingt zu vermeiden. Die in seltenen Fällen während oder unmittelbar nach der Injektion öliger Lösungen auftretenden Reaktionen lassen sich erfahrungsgemäss durch betont langsames Injizieren vermeiden (vgl. „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Triebdämpfung bei Sexualdeviationen des Mannes
Im Allgemeinen wird alle 10-14 Tage 1 Ampulle tief intramuskulär injiziert. Ist in Ausnahmefällen die Wirkung ungenügend, können alle 10-14 Tage 2 Ampullen gegeben werden, und zwar am besten je 1 Ampulle in den rechten und linken Gluteus. Hat sich ein befriedigender Behandlungserfolg eingestellt, sollte der Versuch einer Dosisreduktion gemacht werden, indem man die Injektionsintervalle allmählich vergrössert.
Die Dauer der Cyproteronacetat-Behandlung sollte individuell und unter Berücksichtigung des Risikos für Meningeome unter einer Langzeittherapie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen") festgelegt werden. Um den Therapieeffekt zu stabilisieren, ist es erforderlich, Androcur Depot über längere Zeit zu geben, wenn möglich unter gleichzeitiger Anwendung psychotherapeutischer Massnahmen.
lnoperables Prostatakarzinom
Wöchentlich 1 Ampulle tief intramuskulär.
Wenn es zur Besserung oder Remission gekommen ist, soll weder die Therapie abgesetzt noch die Dosis reduziert werden.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Kinder/Jugendliche: Androcur wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Bei Kindern vor der Pubertät besteht keine Indikation, bei Jugendlichen unter 18 Jahren wird eine Anwendung nicht empfohlen.
Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
KontraindikationenTriebdämpfung bei Sexualdeviationen:
·Lebererkrankungen
·Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syndrom
·Vorausgegangene oder bestehende Lebertumore
·Vorausgegangenes oder bestehendes Meningeom
·Konsumierende Krankheiten
·Vorausgegangene oder bestehende thromboembolische Ereignisse
·Schwere chronische Depression
·Schwerer Diabetes mit Gefässveränderungen
·Sichelzellanämie
·Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von Androcur
Antiandrogen-Behandlung des inoperablen Prostatakarzinoms:
·Lebererkrankungen
·Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syndrom
·Vorausgegangene oder bestehende Lebertumore (nur bei nicht durch das Prostatakarzinom bedingten Metastasen)
·Vorausgegangenes oder bestehendes Meningeom
·Konsumierende Krankheiten (mit Ausnahme des inoperablen Prostatakarzinoms)
·Schwere chronische Depression
·Thromboembolie
·Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von Androcur.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenBei Patienten mit inoperablem Prostatakarzinom, thromboembolischen Ereignissen in der Anamnese oder Patienten, die an Sichelzellanämie oder schwerem Diabetes mit Gefässveränderungen leiden, ist vor der Verordnung von Androcur in jedem Einzelfall eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Bewertung durchzuführen.
Während der Behandlung sind die Funktion von Leber und Nebennierenrinde sowie die Erythrozytenzahl regelmässig zu überwachen, bei Diabetikern auch besonders sorgfältig der Kohlenhydratstoffwechsel.
Vor Abschluss der Pubertät soll Androcur Depot nicht gegeben werden, weil ein ungünstiger Einfluss auf das Längenwachstum und die noch nicht stabilisierten endokrinen Funktionskreise nicht auszuschliessen ist.
Hepatotoxische Wirkungen:
Unter Behandlung mit Androcur wurde über hepatotoxische Effekte wie Ikterus, Hepatitis oder Leberinsuffizienz berichtet, bei Dosierungen von 100 mg/Tag oder höher auch über Fälle mit letalem Ausgang. Die Mehrzahl dieser letalen Fälle trat bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom auf. Diese toxischen Wirkungen sind dosisabhängig, und sie treten üblicherweise mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auf. Deshalb sollten vor sowie während der Behandlung beim Auftreten von Anzeichen hepatotoxischer Wirkungen Leberfunktionsprüfungen durchgeführt werden. Lässt sich die Hepatotoxizität bestätigen, ist das Präparat abzusetzen. Ausnahme hiervon sind Patienten mit Prostatakarzinom, bei welchen die Hepatotoxizität auf andere Ursachen wie z.B. Tumormetastasen zurückgeführt werden kann. Auch in solchen Fällen soll die Behandlung mit dem Präparat jedoch nur fortgesetzt werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das Risiko übersteigt.
In Einzelfällen wurde, wie auch bei anderen Sexualsteroiden, über gutartige und bösartige Lebertumoren berichtet. Lebertumore können vereinzelt zu lebensgefährlichen Blutungen in die Bauchhöhle führen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und gegebenenfalls das Präparat abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Thromboembolische Ereignisse:
Über das Auftreten thromboembolischer Ereignisse bei Patienten unter Androcur liegen Berichte vor, aber ein Kausalzusammenhang ist bisher nicht gesichert. Bei Patienten mit vorausgegangenen arteriellen oder venösen thrombotischen/thromboembolischen Ereignissen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Herzinfarkt), mit zerebrovaskulären Ereignissen in der Anamnese oder mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko für weitere thromboembolische Ereignisse (vgl. auch „Kontraindikationen“) und es sollte daher eine sorgfältige individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.
Meningeome:
In Verbindung mit einer Langzeitanwendung von Cyproteronacetat in Dosen von 25 mg/Tag oder höher (meist über mehrere Jahre) wurde über das Auftreten von Meningeomen berichtet. Bei einem Teil der Fälle handelte es sich um multiple Meningeome, ohne dass bei diesen Patienten andere Hinweise für eine Neurofibromatose vorlagen. In einer grossen Kohortenstudie stieg das Risiko eines Meningeoms mit zunehmender kumulativer Cyproteronacetat-Dosis (d.h. sowohl mit der Höhe der Einzeldosis als auch mit der Anwendungsdauer). Wenn bei einem Patienten unter der Behandlung mit Androcur ein Meningeom diagnostiziert wird, muss die Behandlung mit Cyproteronacetat dauerhaft abgebrochen werden.
Pulmonale Mikroembolien:
Während oder unmittelbar nach der Injektion öliger Lösungen kann es als Folge pulmonaler Mikroembolien zum Auftreten von Reaktionen wie Husten, Dyspnoe oder Thoraxschmerz kommen. Darüber hinaus können weitere Symptome einschliesslich vasovagaler Reaktionen auftreten, wie z.B. Unwohlsein, Hyperhidrose, Schwindel, Parästhesien oder Synkopen. Diese Reaktionen sind üblicherweise reversibel, schwerere Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten. Die Behandlung ist für gewöhnlich supportiv (z.B. Sauerstoffgabe).
Weitere Vorsichtsmassnahmen:
Bei gleichzeitigem Genuss von Alkohol ist wegen seines enthemmenden Einflusses eine Verminderung der triebdämpfenden Wirkung möglich.
Vereinzelt kann es unter hochdosierter Androcur Depot-Gabe zum Gefühl der Kurzatmigkeit kommen. Differentialdiagnostisch muss in solchen Fällen an den für Progesteron und synthetische Gestagene bekannten stimulierenden Effekt auf die Atmung gedacht werden, der mit Hypokapnie und kompensierter respiratorischer Alkalose einhergeht und nicht als behandlungsbedürftig gilt.
Unter Behandlung mit Androcur kommt es zu einer Dämpfung des Sexualtriebs und verminderter Potenz sowie zu einer Hemmung der Gonadenfunktion. Diese Veränderungen sind nach Absetzen der Behandlung reversibel.
Nach mehrwöchiger Anwendung führt Androcur aufgrund seiner antiandrogenen und antigonadotropen Wirkung zu einer Hemmung der Spermatogenese. Innerhalb weniger Monate nach Absetzen der Behandlung kommt es zu einer allmählichen Erholung der Spermatogenese. Für eine Schädigung der Spermatozoen durch Cyproteronacetat ergab sich im Tierversuch kein Anhalt, Humandaten liegen nur in sehr beschränktem Umfang vor. Um einen Ausgangsbefund zu haben, wird empfohlen, bei Männern, für welche eine spätere Fertilität von Bedeutung sein könnte, vor Behandlungsbeginn ein Spermatogramm anzufertigen.
Androcur kann zu einer Gynäkomastie führen (manchmal zusammen mit einer Berührungsempfindlichkeit der Brustwarzen), die sich nach Absetzen des Präparats gewöhnlich zurückbildet.
Wie bei anderen antiandrogenen Behandlungen kann der langfristige Androgenentzug durch Androcur zu Osteoporose führen.
InteraktionenEinfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Cyproteronacetat
Obwohl keine klinischen Studien zu Interaktionen durchgeführt wurden, ist zu erwarten, dass Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Ritonavir und andere starke CYP3A4-Hemmer den Metabolismus von Cyproteronacetat hemmen, da dieses Arzneimittel durch CYP3A4 metabolisiert wird. Andererseits können CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin und Produkte, die Johanniskraut enthalten, den Cyproteronacetat-Spiegel senken.
Einfluss von Cyproteronacetat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
In vitro Inhibitionsuntersuchungen belegen eine potenzielle Hemmung der Zytochrom-P450-Enzyme CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 und 2D6 bei hohen therapeutischen Dosen von 100 mg Cyproteronacetat dreimal pro Tag.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von hochdosiertem Cyproteronacetat mit HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statinen), welche hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden (wie z.B. Atorvastatin, Simvastatin), kann das Risiko einer Myopathie oder Rhabdomyolyse erhöht sein.
Pharmakodynamische Interaktionen
Der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin kann sich durch Verschlechterung der Glukosetoleranz ändern.
Schwangerschaft, StillzeitAndrocur Depot ist nur für die Behandlung männlicher Patienten vorgesehen.
Androcur Depot ist bei Frauen nicht indiziert. An Frauen wurden keine klinischen Studien mit diesem Arzneimittel durchgeführt. Cyproteronacetat darf bei schwangeren und stillenden Frauen auf keinen Fall verabreicht werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenPatienten, deren Tätigkeit erhöhte Konzentration erfordert (z.B. Teilnahme am Strassenverkehr, Bedienen von Maschinen), müssen berücksichtigen, dass Androcur Depot zu Müdigkeit und Antriebsminderung führen sowie das Konzentrationsvermögen beeinträchtigen kann.
Unerwünschte WirkungenNachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeiten angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert:
Sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100, <1/10; gelegentlich: ≥ 1/1000, <1/100; selten: ≥ 1/10’000, <1/1000; sehr selten: < 1/10’000; nicht bekannt: basierend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Inzidenz kann nicht angegeben werden.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):
Häufigkeit nicht bekannt: Meningeom (vgl. „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Häufigkeit nicht bekannt: Anämie
Erkrankungen des Immunsystems:
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen:
Häufig: Gewichtszunahme oder Gewichtsabnahme
Psychiatrische Erkrankungen:
Sehr häufig: verminderte Libido
Häufig: Antriebsminderung, zeitweise Unruhe
Gefässerkrankungen:
Selten: thromboembolische Ereignisse
Häufigkeit nicht bekannt: vasovagale Reaktionen, pulmonale Mikroembolien (vgl. „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Gelegentlich: Hypokapnie
Leber- und Gallenerkrankungen:
Häufig: Ikterus, Hepatitis, Leberinsuffizienz
Sehr selten: gut- und bösartige Lebertumore
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
Gelegentlich: Hautausschläge
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Sehr selten: Osteoporose
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Sehr häufig: reversible Hemmung der Spermatogenese, erektile Dysfunktion
Häufig: Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Müdigkeit, Hitzewallungen und Schweissausbrüche
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungStudien zur akuten Toxizität nach Einzeldosen haben ergeben, dass Cyproteronacetat als wenig toxisch einzustufen ist. Eine akute Intoxikation nach einmaliger Applikation eines Vielfachen der therapeutischen Dosis (z.B. nach absichtlicher oder versehentlicher p.o. Aufnahme grösserer Mengen des Packungsinhaltes) ist kaum zu erwarten.
Es gibt kein spezifisches Antidot. Eine allfällige Behandlung hat symptomatisch zu erfolgen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
G03HA01
Wirkungsmechanismus
Androcur ist ein antiandrogenes Hormonpräparat.
Cyproteronacetat hat eine zentrale Hemmwirkung. Die antigonadotrope Wirkung führt zu einer Reduktion der Testosteronsynthese in den Hoden und somit zu einer Verminderung der Serumkonzentration von Testosteron.
Unter höheren Dosen Cyproteronacetat wurde gelegentlich eine Tendenz zu leicht erhöhten Prolaktinspiegeln beobachtet.
Unter Androcur sind Sexualtrieb und Potenz vermindert und die Gonadenfunktion gehemmt. Diese Veränderungen sind nach Absetzen der Behandlung reversibel. Cyproteronacetat hemmt kompetitiv die Wirkung von Androgenen an androgenabhängigen Zielorganen, d.h. es schützt die Prostata vor Androgenen aus Gonaden und/oder Nebennierenrinde.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
PharmakokinetikAbsorption
Nach der intramuskulären Injektion in Form einer öligen Lösung wird Cyproteronacetat langsam und vollständig aus dem Depot freigegeben. Der maximale Plasmaspiegel wird nach 2-3 Tagen erreicht danach fällt die Cyproteronacetat-Konzentration mit einer Halbwertszeit von ca. 4±1 Tagen ab. Es besteht jedoch kein direkter zeitlicher Zusammenhang zwischen Plasmaspiegel und therapeutischer Wirkung.
Distribution
Cyproteronacetat ist nahezu ausschliesslich an Plasmaalbumin gebunden. Der freie Anteil beträgt etwa 3.5-4%. Da die Proteinbindung unspezifisch ist, haben Änderungen der Spiegel des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CPA.
Aufgrund der langen Halbwertszeit in der terminalen Verteilungsphase aus dem Plasma und aufgrund des Dosierungsintervalls von 7 Tagen kann eine Akkumulierung von CPA im Plasma nach wiederholter Anwendung erwartet werden.
Bei wiederholter intramuskulärer Injektion im Abstand von 7 Tagen ist nach etwa 5 Wochen ein Gleichgewicht zwischen der Freigabe des Wirkstoffs aus dem Depot und der Elimination des Cyproteronacetats durch Biotransformation und Ausscheidung zu erwarten.
Metabolismus
Cyproteronacetat wird auf unterschiedliche Weise, einschliesslich Hydroxylierung und Konjugation metabolisiert, wobei als quantitativ wichtigster Metabolit das 15β-Hydroxycyproteronacetat identifiziert wurde. Dieser Metabolit ist antiandrogen und gestagen wirksam (etwa 100% bzw. 10% der Aktivität der Muttersubstanz). Der Phase-1-Metabolismus von Cyproteronacetat wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4 katalysiert.
Elimination
Die Cyproteronacetat-Serumspiegel fallen nach intramuskulärer Injektion von Androcur Depot mit einer Halbwertszeit von etwa 4 Tagen ab. Der Hauptmetabolit 15ß-Hydroxycyproteronacetat wird aus dem Plasma mit einer ähnlichen Halbwertszeit eliminiert. Ein geringer Anteil der verabreichten Dosis wird unverändert mit der Galle ausgeschieden. Der weitaus grösste Anteil wird in Form von freien oder konjugierten Metaboliten über Harn (ca. 35%) und Stuhl (ca. 65%) eliminiert.
Die scheinbare Clearance von Cyproteronacetat aus dem Plasma beträgt nach intramuskulärer Gabe von Androcur Depot 2.8 ± 1.4 ml/min/kg.
Wegen der hohen Lipophilie von Cyproteronacetat könnte die Eliminationshalbwertszeit bei adipösen Patienten verlängert sein.
Präklinische DatenSystemische Toxizität:
Basierend auf konventionellen Studien zur chronischen Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Experimentelle Untersuchungen führten nach höheren Dosen bei Ratten und Hunden zu kortikoidähnlichen Wirkungen auf die Nebennieren, was auf ähnliche Wirkungen beim Menschen bei der höchsten verabreichten Dosis (300 mg/Tag) hindeuten könnte.
Fertilität:
Die vorübergehende Fertilitätshemmung bei männlichen Ratten durch tägliche orale Behandlung mit Cyproteronacetat ergab keinen Hinweis darauf, dass nach Behandlung mit Androcur Depot Spermatozoen in einer Weise geschädigt wurden, die zu Fehlentwicklungen oder Fertilitätsstörungen bei den Nachkommen führen könnten.
Genotoxizität und Karzinogenität:
Anerkannte Prüfmethoden der Genotoxizität von CPA ergaben negative Ergebnisse. In weitergehenden Prüfungen konnte jedoch nachgewiesen werden, dass CPA in Hepatozyten von Ratten und Affen sowie in frisch isolierten humanen Hepatozyten zur Adduktbildung mit DNS (und zu einem Ansteigen der DNS-Reparaturrate) führt.
Eine DNS-Adduktbildung in Leberzellen von Hunden war extrem niedrig.
Diese DNS-Adduktbildung trat bei systemischen Expositionen auf, die Dosierungen entsprechen, wie sie für CPA in der Klinik empfohlen werden. In vivo wurde als Folge der Behandlung mit Cyproteronacetat eine erhöhte Inzidenz fokaler, potenziell präneoplastischer Leberläsionen mit veränderten zellulären Enzymen bei weiblichen Ratten festgestellt, ausserdem eine erhöhte Mutationshäufigkeit bei transgenen Ratten mit einem bakteriellen Gen als Mutationsmarker.
Die klinische Erfahrung und epidemiologische Studien sprechen bisher nicht für eine Erhöhung der Inzidenz hepatischer Tumoren beim Menschen.
Untersuchungen zur Karzinogenität von Cyproteronacetat an Nagetieren ergaben keine Hinweise auf ein spezifisches tumorigenes Potenzial. Dennoch ist zu bedenken, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Da keine entsprechenden Studien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer40‘881 (Swissmedic).
Packungen3 Ampullen zu 3 ml (B).
ZulassungsinhaberinAdvanz Pharma Specialty Medicine Switzerland GmbH, Zürich.
Stand der InformationFebruar 2021.
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