Präklinische Daten

In Tierstudien mit Ratten, Mäusen, Hunden und Affen zeigte Vigabatrin keine signifikanten Nebenwirkungen auf Leber, Niere, Lunge, Herz und Gastrointestinaltrakt. In der weissen Hirnsubstanz von Ratten, Mäusen und Hunden wurde unter einer Dosierung von 30–50 mg/kg/Tag eine Mikrovakuolisierung beobachtet. Bei Affen waren diese Läsionen minimal oder unklar. Ursache ist eine Spaltbildung in der äusseren Myelinscheide, eine für intramyeline Ödeme charakteristische Veränderung.
Bei Ratten und Hunden war das intramyeline Ödem nach Therapieabbruch reversibel und zeigte bei andauernder Therapie histologisch eine Rückbildung. Bei Nagetieren wurden aber geringfügige Residualveränderungen, d.h. angeschwollene Axone und Amyloidkörper beobachtet. Beim Hund zeigte eine elektrophysiologische Studie, dass das intramyeline Ödem mit einer erhöhten Latenz somatosensorischer evozierter Potentiale einhergeht, einem nach Absetzen der Therapie reversiblen Befund. Beim Menschen gibt es keine Anzeichen für intramyeline Ödeme. Tests, die das Fehlen signifikanter Nebenwirkungen auf die neurologische Funktion bestätigten, umfassen evozierte Potentiale, CAT-Scans, NMR, CSF-Analysen und bei einer geringen Anzahl von Fällen neuropathologische Untersuchungen von Gehirnproben.
Vigabatrin-assoziierte Retinotoxizität wurde lediglich bei Albino-Ratten festgestellt, nicht jedoch bei pigmentierten Ratten, Hunden oder Affen. Die Retinaveränderungen bei Albino-Ratten zeichneten sich aus durch fokale oder multifokale Störungen der äusseren Kernschicht mit Verschiebung der Nuklei in den Stäbchen- und Zapfenbereich. Die anderen Schichten der Retina waren nicht betroffen. Diese Läsionen wurden bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag bei 80–100% der Tiere beobachtet. Das histologische Bild dieser Läsionen war ähnlich dem von Albino-Ratten nach übermässiger Lichtexposition. Die Veränderungen der Retina können jedoch auch einen unmittelbaren Arzneimittel-induzierten Effekt darstellen.
Bei Ratten, nicht aber beim Menschen, wurden nach Behandlung mit hohen Vigabatrin-Dosen Proteinveränderungen in der Zerebrospinalflüssigkeit festgestellt.
Mutagenität
Untersuchungen zeigten keine mutagenen Wirkungen.
Karzinogenität
Sabril war für Ratten und Mäuse nicht karzinogen und beeinflusste die Lebenserwartung nicht.
Reproduktionstoxizität
Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten keinen negativen Einfluss von Vigabatrin auf die Fertilität. Es wurden bei Ratten bei oralen Dosen von bis zu 150 mg/kg (dreifache humane Dosis) keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Bei Kaninchen wurde bei Dosen von 150 (2%) und 200 (9%) mg/kg (drei- bis vierfache humane Dosis) jedoch eine leichte Erhöhung der Inzidenz von Gaumenspalten beobachtet. Diese höheren Dosen wirkten in Anbetracht der Gewichtsabnahme und der reduzierten Nahrungsaufnahme auch maternaltoxisch. Eine Reduzierung des Körpergewichts und verschiedene Skelettmissbildungen wurden beim Fötus der Maus bei einer Einzeldosis von 300 mg/kg Vigabatrin (sechsfache humane Dosis) als i.p.-Injektion beobachtet. Zusätzliche Wirkungen auf den Embryo wie Erhöhung der Absorption und Inzidenz von Nabelhernien (2%) wurden nach Verabreichung einer Einzeldosis von 450 mg/kg (neunfache humane Dosis) als i.p.-Injektion beobachtet. Bei einer Dosis von 600 mg/kg als i.p.-Injektion wurde eine letale Wirkung auf die Mutter beschrieben.