Pharmakokinetik

Felodipin
Absorption
Die systemische Verfügbarkeit von Felodipin liegt bei etwa 15% und ist im therapeutischen Bereich dosisunabhängig.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 99%. Felodipin wird vorwiegend an Albumin gebunden. Mit der Felodipin ER-Formulierung ist die Resorptionsphase verlängert, woraus innerhalb des therapeutischen Bereichs relativ flache Plasmakonzentrationsspiegel während 24 Stunden resultieren. Tmax beträgt 4 Stunden, das Verteilungsvolumen 10 l/kg.
Metabolismus
Felodipin wird weitgehend in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert, die dabei gefundenen Metaboliten sind hämodynamisch inaktiv. Felodipin verfügt über eine hohe Clearance mit einer mittleren Blut-Clearance von 1200 ml/min. Bei Langzeittherapie besteht keine signifikante Akkumulation.
Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit liegt beim Erwachsenen bei 25 Stunden.
Grapefruitsaft erhöht die Bioverfügbarkeit von Felodipin durch Hemmung des First-Pass Metabolismus. Die klinische Bedeutsamkeit ist unklar.
Elimination
Rund 70% der verabreichten Dosis werden als Metaboliten durch den Urin ausgeschieden, der übrige Teil durch die Faeces. Weniger als 0,5% können unverändert im Urin nachgewiesen werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten und Patienten mit reduzierter Leberfunktion weisen im Durchschnitt höhere Plasmakonzentrationen von Felodipin auf als jüngere Patienten.
Die Kinetik von Felodipin wird bei Patienten mit einer Nierenschädigung nicht verändert, auch wenn diese durch Hämodialyse behandelt werden.
Metoprolol
Absorption
Die systemische Verfügbarkeit von Metoprolol liegt infolge eines extensiven First-Pass-Effektes bei etwa 50%. Die Bioverfügbarkeit von Metoprolol bei der Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreigabe ist verglichen mit konventionellen Tabletten um 20-30% vermindert. Es wurde jedoch gezeigt, dass diese Reduktion klinisch nicht relevant ist, denn bezüglich Herzfrequenz ist die «Fläche unter der Wirkungskurve» («area under the effect curve» = AUEC) bei beiden Formulierungen identisch.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Metoprolol beträgt 5,5 l/kg, die Proteinbindung 5-10%.
Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol liegt bei durchschnittlich 3,5 Stunden. Die Freisetzungsrate von Metoprolol aus den Retardtabletten ist unabhängig von physiologischen Faktoren wie pH, Ernährung und Peristaltik.
Metabolismus
Metoprolol unterliegt einem oxidativen Abbau in der Leber, hauptsächlich durch CYP2D6. Es können drei Hauptmetaboliten ohne pharmakologische Wirkung identifiziert werden.
Bei genetisch bedingtem Debrisoquin Polymorphismus (langsame Metabolisierer) können erhöhte Plasmaspiegel von Metoprolol auftreten.
Elimination
In der Regel kann ca. 95% einer oralen Metoprolol Dosis im Urin nachgewiesen werden. Ca. 5% wird in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. In Einzelfällen kann dieser Wert bis auf 30% ansteigen. Die Plasmahalbwertszeit von Metoprolol liegt bei durchschnittlich 3,5 Stunden (Extremwerte: 1 und 9 Stunden). Die totale Clearance beträgt ca. 1000 ml/min.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Ältere Patienten zeigen im Vergleich zu jüngeren Patienten keine veränderte Pharmakokinetik von Metoprolol.
Nierenfunktionsstörungen
Eine beeinträchtigte Nierenfunktion hat kaum einen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit oder die Ausscheidung von Metoprolol. Die Ausscheidung von hämodynamisch inaktiven Metaboliten ist jedoch reduziert. Eine signifikante Anhäufung von Metaboliten wurde bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von etwa 5 ml/min beobachtet, doch beeinflusst die Anhäufung von Metaboliten die betablockierenden Eigenschaften von Metoprolol nicht.
Leberfunktionsstörungen
Bei stark eingeschränkter Leberfunktion ist die Elimination von Metoprololsuccinat vermindert, so dass unter Umständen eine Dosisreduktion erforderlich ist. Bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose und einem portokavalen Shunt kann die Bioverfügbarkeit von Metoprolol jedoch ansteigen und die Gesamtclearance reduziert sein. Patienten mit einer portokavalen Anastomose haben eine Gesamteliminationsrate von ca. 0,3 l/min. und verglichen mit gesunden Probanden sechsmal höhere Werte der Fläche unter der Plasmakonzentration/Zeit-Kurve (AUC).
Charakteristika des Kombinationspräparates
Die Kombination von Felodipin und Metoprolol verändert die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe nicht. Felodipin und Metoprolol werden nach oraler Gabe von Logimax im Gastrointestinaltrakt vollständig absorbiert. Die Absorption ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Mit der ER-Formulierung wird die Absorptionsphase verlängert und es resultieren gleichmässige und wirksame Plasmakonzentrationen von Felodipin und Metoprolol über 24 Stunden.