Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Zu den ausgeprägtesten Wirkungen, die während der allgemeinen Toxizitätsstudien mit Foscavir verzeichnet wurden, gehören Störungen einiger Serumelektrolyte und Veränderungen an Nieren und Knochen.
Eine beobachtete Reduzierung von Serumelektrolyten wie Calcium und Magnesium kann durch die Eigenschaft von Foscavir erklärt werden, mit zweiwertigen Metallionen Chelate zu formen. Die Reduzierung von ionisiertem Calcium und Magnesium erklärt sehr wahrscheinlich die Krampfanfälle/Konvulsionen, die während und kurz nach der Infusion einer hohen Dosis Foscavir beobachtet werden. Diese Reduzierung hat möglicherweise auch einen Einfluss auf die Herzfunktion (z. B. EKG), obwohl die durchgeführten toxikologischen Studien keine solchen Wirkungen offengelegt haben. Die Infusionsrate von Foscavir ist in Bezug auf Störungen in der Homeostase einiger zweiwertiger Kationen im Serum entscheidend.
Der Mechanismus, der hinter Veränderungen an den Nieren steht, z. B die tubuläre Atrophie, die hauptsächlich auf die juxtamedullären Nephrone beschränkt ist, ist weniger klar. Veränderungen wurden bei allen untersuchten Spezies verzeichnet. Es ist bekannt, dass andere Komplexbildner von zweiwertigen Kationen (EDTA und Bisphosphonate) zu Veränderungen an den Nieren führen können, die denen von Foscavir ähneln. Es wurde gezeigt, dass Hydrierung zur Einleitung einer Diurese die Veränderungen an den Nieren während einer Behandlung mit Foscavir erheblich reduziert.
Die Veränderungen an den Knochen sind durch erhöhte Osteoklastenaktivität und Knochenresorption charakterisiert. Ungefähr 20 % des verabreichten Arzneimittels wird von Knochen und Knorpel aufgenommen und die Ablagerungen sind bei jungen und heranwachsenden Tieren erhöht. Diese Wirkung wurde nur im Hund beobachtet. Der Grund für diese Veränderungen liegt möglicherweise darin, dass Foscavir, welches strukturelle Ähnlichkeiten zu Phosphat aufweist, anstelle dessen in das Hydroxylapatit eingebaut wird. Autoradiographische Studien haben gezeigt, dass Foscavir eine ausgeprägte Affinität für Knochengewebe besitzt. Die behandlungsfreien Phasen der Toxizitätsstudien haben gezeigt, dass Veränderungen im Knochen reversibel waren. Foscarnet-Natrium hat adverse Effekte auf die Bildung von Zahnschmelz bei Mäusen und Ratten gezeigt. Die Wirkungen der Ablagerungen auf die Skelettentwicklung wurden nicht untersucht.
Genotoxizität
Mutagenitätstests zeigten, dass Foscarnet ein genotoxisches Potenzial hat. Eine mögliche Erklärung des beobachteten Effektes in den Mutagenitätsstudien ist, dass die DNA-Polymerase in der verwendeten Zelllinie gehemmt wird. Foscarnet wirkt als Arzneimittel beim Menschen durch die Hemmung der Virus-spezifischen DNA-Polymerase. Die in den menschlichen Zellen vorkommende Polymerase-α ist ca. 100 Mal weniger empfindlich auf Foscarnet.
Kanzerogenität
Die Kanzerogenitätsstudien zeigten kein tumorbildendes Potenzial.
Reproduktionstoxizität
Die Informationen aus den Teratogenitäts- und Fertilitätsstudien liessen keine unerwünschte Wirkung auf die Reproduktion erkennen. Diese Resultate sind jedoch von beschränktem Wert, da die Dosierungen niedriger oder höchstens gleich hoch waren wie diejenigen, die bei Patienten zur Behandlung der CMV-Retinitis verwendet werden (75-150 mg/kg sc).