Pharmakokinetik

Ergebnisse aus präklinischen Studien
Absorption
Inhalationsstudien bei Ratten und nicht-humanen Primaten ergaben, dass nur ein geringer Teil von Dornase alfa systemisch absorbiert wird (<15% bei Ratten und <2% bei Affen). In Übereinstimmung mit diesen tierexperimentellen Ergebnissen zeigt sich, dass Dornase alfa, das Patienten in Form eines Aerosols zur Inhalation verabreicht wird, eine nur geringfügige systemische Absorption erfährt.
Nach oraler Verabreichung an Ratten ist die Absorption von Dornase alfa aus dem Verdauungstrakt vernachlässigbar gering.
Distribution
Studien an Ratten und Affen haben gezeigt, dass Pulmozyme nach intravenöser Applikation rasch aus dem Serum eliminiert wird. In diesen Studien entsprach das initiale Verteilungsvolumen ungefähr dem Serumvolumen.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Studien an Ratten weisen darauf hin, dass nach Verabreichung eines Aerosols die Dornase alfa mit einer Halbwertzeit von 11 Stunden aus den Lungen eliminiert wird.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Derzeit sind keine pharmakokinetischen Daten von sehr jungen oder alten Tieren verfügbar.
Ergebnisse aus klinischen Studien
Absorption
DNase ist normalerweise im humanen Serum vorhanden. Die Inhalation von bis zu 40 mg Dornase alfa während einer Dauer von bis zu 6 Tagen führte nicht zu einem nennenswerten Anstieg der Serumkonzentration von Dornase alfa gegenüber den normalen körpereigenen Werten. Es wurde kein Anstieg der DNase-Konzentration, der höher als 10 ng/ml war, im Serum beobachtet. Nach einer Applikation von 2,5 mg Dornase alfa zweimal täglich über 24 Wochen unterschieden sich die durchschnittlichen DNase-Serumspiegel nicht von den durchschnittlichen Ausgangswerten (3,5 ± 0,1 ng/ml) vor der Therapie. Dies weist auf eine niedrige systemische Absorption oder Akkumulation hin (siehe unter «Präklinische Daten»).
Distribution
Bei Patienten mit zystischer Fibrose werden bei Inhalation von 2,5 mg Dornase alfa innerhalb von 15 Minuten durchschnittliche Spitzenkonzentrationen im Sputum von ca. 3 µg/ml Dornase alfa erreicht. Die Sputumkonzentration von Dornase alfa nimmt nach der Inhalation rasch ab.
Metabolismus
Es ist davon auszugehen, dass Dornase alfa von in den Körperflüssigkeiten vorhandenen Proteasen abgebaut wird.
Elimination
Intravenöse Studien an Menschen deuten auf eine Eliminationshalbwertzeit aus dem Serum von drei bis vier Stunden hin. Untersuchungen an Ratten und Affen haben ebenfalls gezeigt, dass DNase nach intravenöser Verabreichung schnell aus dem Serum eliminiert wird.
Nach Verabreichung eines Aerosols an Ratten wurde Dornase alfa mit einer Halbwertzeit von 11 Stunden aus den Lungen eliminiert.
Die Konzentrationen der DNase im Sputum fallen beim Menschen innert zwei Stunden auf weniger als die Hälfte der direkt nach Verabreichung gemessenen Werte. Die Effekte auf die Sputumrheologie halten hingegen länger als 12 Stunden an.
Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
Pulmozyme wurde in einer zweiwöchigen offenen Studie bei CF-Patienten zwischen 3 Monaten und 9 Jahren untersucht. Pulmozyme wurde in einer Dosis von 2,5 mg täglich mittels Inhalation an 98 Patienten verabreicht (davon 65 Patienten zwischen 3 Monaten und <5 Jahren sowie 33 Patienten zwischen 5 und <10 Jahren). Innerhalb von 90 Minuten nach Verabreichung der ersten Dosis wurde eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) durchgeführt. Ein Pari Baby Vernebler (bei dem eine Gesichtsmaske statt eines Mundstücks benutzt wird) wurde bei den Patienten eingesetzt, die nicht in der Lage waren, während der gesamten Behandlung durch den Mund ein- und auszuatmen (54 von 65 [83%] der jüngeren und 2 von 33 [6%] der älteren Patienten). Die DNase-Konzentrationen die in der BAL-Spülflüssigkeit aller Patienten nachgewiesen wurden, waren jedoch über einen weiten Bereich gestreut (0,007 bis 1,8 µg/ml). Während der durchschnittlich 14-tägigen Behandlung stiegen die Serumkonzentrationen (Durchschnitt und Standardabweichung) der DNase in der Altersgruppe zwischen 3 Monaten und <5 Jahren um 1,1 ± 1,6 ng/ml und in der Altersgruppe zwischen 5 und <10 Jahren um 0,8 ± 1,2 ng/ml.