Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XF01
Wirkungsmechanismus
Nach der französisch-amerikanisch-britischen Klassifikation hämatologischer Erkrankungen (FAB) wird die akute promyelozytäre Leukämie (APL) als M3- und M3v-Form der akuten myeloischen Leukämie (AML) eingestuft. Der Wirkungsmechanismus von Tretinoin bei der akuten Promyelozytenleukämie (APL) ist nicht vollständig bekannt. Er beruht möglicherweise auf einer veränderten Bindung von Tretinoin an den nukleären Retinsäure-Rezeptor RAR-α, wenn dieser durch Fusion mit einem als PML bezeichneten Protein verändert ist.
Pharmakologische Dosen von Tretinoin induzieren den proteolytischen Abbau des chimären PML/RAR-α-Proteins, dem Markenzeichen der APL. Transkriptomanalysen deuten darauf hin, dass Tretinoin PML/RAR-α von den Promotoren lösen kann, wodurch die Wildtyp-RAR-α-Funktion wiederhergestellt und die Differenzierungsblockade aufgehoben wird.
Pharmakodynamik
Tretinoin ist ein natürlicher Metabolit von Retinol und zählt zur Substanzklasse der Retinoide, die natürliche und synthetische Analoga umfassen. Bei transformierten hämopoetischen Zelllinien, einschliesslich Zelllinien der myeloischen Leukämie des Menschen, induzierte Tretinoin in vitro die Zelldifferenzierung und hemmte die Zellproliferation.
Klinische Wirksamkeit
Da es sich bei APL um eine seltene Krankheit handelt, sind klinische Daten limitiert. Vesanoid ist im Rahmen von vier offenen, nicht kontrollierten Studien bei 140 Patienten mit APL geprüft worden: In drei von Einzelprüfern durchgeführten Studien sowie in einer vom National Cancer Institute (NCI) unter Teilnahme von 56 Ärzten organisierten Studie zur Behandlung von Härtefällen. Der Prozentsatz der Fälle, bei denen sich eine komplette Remission (CR) einstellte, belief sich bei den Einzelprüferstudien auf global 62-90 %, während die Ansprechquote in der Studie mit Härtefällen niedriger war (47 %). Die zwei Hauptgründe für diese geringere Ansprechquote waren ein hoher Prozentsatz frühzeitiger Todesfälle in dieser Gruppe von schwer kranken Patienten sowie ein beträchtlicher Anteil von Patienten, die nicht auf die Behandlung mit Tretinoin ansprachen. Die Dauer (Median) bis zur CR belief sich gemäss einer Überlebensanalyse auf 41 bis 69 Tage (Maximum 109 Tage), wobei 84 % der auf die Behandlung ansprechenden Patienten nach 90 Tagen eine CR erreichten.
Pädiatrische Population
Bei Kindern führt die Behandlung mit Tretinoin in Kombination mit einer Chemotherapie zu vergleichbaren Ergebnissen wie bei Erwachsenen. So wurden in der APL93-Studie 576 Patienten mit 31 neu diagnostizierten Kindern (5 %) mit den Daten von Erwachsenen verglichen, und es wurde kein Unterschied zwischen Erwachsenen und Kindern in Bezug auf die Komplettremissionsrate, die 5-Jahres-Rezidivrate, das ereignisfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit festgestellt, aber eine bessere Überlebensrate bei Kindern nach Anpassung an die Anzahl der weissen Blutkörperchen und das Auftreten der mikrogranulären M3-Variante der APL.
Ältere Patienten
Die APL wird bei älteren Patienten (über 60 Jahre) seltener diagnostiziert. Ansprech- und Überlebensraten sind in dieser Altersgruppe niedriger, da bei der konventionellen Behandlung mit Tretinoin und Chemotherapie eine höhere Inzidenz von frühen Todesfällen und Todesfällen in Remission zu verzeichnen ist. Die höhere Rate an frühen Todesfällen in dieser Kohorte wird auf eine größere Anzahl von Begleiterkrankungen im Vergleich zu jüngeren Patienten zurückgeführt. Daten über die Verwendung von Tretinoin in Kombination mit Arsentrioxid bei älteren Patienten liegen nur in begrenztem Umfang vor.