Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Tretinoin sollte nur unter ständiger Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen/onkologischen Erkrankungen besitzt, an APL-Patienten verabreicht werden.
Bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie sind während der Therapie mit Tretinoin unterstützende Massnahmen angezeigt, z.B. Blutungsprophylaxe und umgehende Behandlung von Infektionen. Blutbild, Gerinnungsstatus, Leberfunktionswerte sowie Triglycerid- und Cholesterinspiegel dieser Patienten sollten häufig überwacht werden.
Zu den unterstützenden Massnahmen gegen die APL-assoziierte Koagulopathie gehören die Verabreichung von Thrombozytentransfusionen zur Aufrechterhaltung einer Thrombozytenzahl von > 30-50 x 109/L und die Verabreichung von gefrorenem Frischplasma oder Fibrinogen zur Aufrechterhaltung eines Fibrinogenspiegels von > 100-150 mg/dL. Diese Werte sollten täglich überwacht werden, und die unterstützende Behandlung sollte während der gesamten Induktionsphase fortgesetzt werden, bis die klinischen und labortechnischen Anzeichen einer Koagulopathie verschwunden sind.
Differenzierungssyndrom (früher bekannt als Retinsäure-Syndrom)
Ein sogenanntes «Differenzierungssyndrom» (DS) wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in einigen klinischen Prüfungen bis zu 26 %) beobachtet und kann tödlich sein. Das DS ist charakterisiert durch Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, periphere Ödeme, Gewichtszunahme und kann zu Lungen-, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen führen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen. Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von DS sind daher von grösster Bedeutung. Das DS geht häufig mit einer Hyperleukozytose einher (siehe «Hyperleukozytose»).
Ein erhöhter Body-Mass-Index (BMI) hat sich als Vorhersagefaktor für das DS erwiesen. Daher sollten Patienten mit erhöhtem BMI während der Therapie engmaschig überwacht werden, insbesondere im Hinblick auf die Atemfunktionen, die Diurese und den Kreatininspiegel.
Eine Behandlung mit Dexamethason (10 mg alle 12 Stunden während mindestens 3 Tagen oder bis zum Abklingen der Symptome) sollte sofort erfolgen, wenn Symptome des DS auftreten.
Wenn ein schweres DS vorliegt, soll die vorläufige Unterbrechung der Tretinoin-Behandlung in Betracht gezogen werden.
Hyperleukozytose
In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75 % der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit einem DS einhergehen kann (siehe «Differenzierungssyndrom»).
Patienten, bei denen eine Hyperleukozytose auftritt, sollten mit einer Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis in voller Dosierung behandelt werden. Eine sofortige Behandlung wird Patienten mit einer Leukozytenzahl von ≥ 5 x 109/L bei der Diagnose oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Therapie empfohlen.
Pseudotumor cerebri
Tretinoin kann intrakranielle Hypertonie/Pseudotumor cerebri verursachen. Pseudotumor cerebri ist eine gutartige intrakranielle Hypertonie mit Hirnödem und ohne Tumor, klinisch gekennzeichnet durch Kopfschmerzen, Papillenödem, Diplopie und möglicherweise einen veränderten Bewusstseinszustand.
Die gleichzeitige Anwendung anderer Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie intrakranielle Hypertonie/Pseudotumor cerebri verursachen können, kann das Risiko für diesen Zustand erhöhen (siehe «Interaktionen»).
Wenn intrakranielle Hypertonie/Pseudotumor cerebri auftritt, wird eine Reduzierung der Tretinoin-Dosis empfohlen, zusätzlich zur Verabreichung von Diuretika (Acetazolamid), Kortikosteroiden und/oder Analgetika.
Pädiatrische Population
Pseudotumor cerebri (siehe «Unerwünschte Wirkungen») tritt bei pädiatrischen Patienten häufiger auf als bei Erwachsenen. Klinische Studiendaten zeigen eine geringere Inzidenz von Pseudotumor cerebri bei Verwendung einer niedrigeren Tretinoindosis, ohne dass die Ergebnisse beeinträchtigt werden. Daher sollte bei Kindern mit Toxizitätssymptomen, wie z.B. hartnäckigen Kopfschmerzen, eine Dosisreduzierung auf 25 mg/m2 erwogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
QTc-Verlängerung
In Zusammenhang mit der Behandlung mit Tretinoin und Arsentrioxid wurden QTc-Verlängerungen beobachtet. Dies könnte zu lebensbedrohlichen Torsade de Pointes Arrhythmien führen. Zum Erkennen einer QTc-Verlängerung sollten EKG-Registrierungen vor und während der Behandlung, besonders bei Patienten mit vorhandenen Risiko-Faktoren, erfolgen.
Hepatotoxizität
Die Hepatotoxizität wird durch die kombinierte Verwendung von Tretinoin und Arsentrioxid verstärkt. Eine erhöhte Lebertoxizität wurde vorwiegend während der ersten Therapiephase (Induktion) festgestellt und äußerte sich hauptsächlich in erhöhten Transaminase-Spiegeln. Die beobachteten hepatischen Schädigungen waren nach Absetzen von Arsentrioxid und/oder Tretinoin reversibel.
Psychiatrische Störungen
Bei mit systemischen Retinoiden (einschliesslich Tretinoin) behandelten Patienten wurde über Depressionen, Verstärkung von Depressionen, Angst und Stimmungsschwankungen berichtet. Bei Patienten mit einer Depression in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten. Patienten sind auf Anzeichen einer Depression zu überwachen und, falls notwendig, entsprechend zu behandeln. Eine Aufklärung von Familie oder Freunden könnte helfen, eine Verschlechterung der psychischen Verfassung wahrzunehmen.
Andere
Fälle von Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatitis) sprachen sehr gut auf eine Kortikosteroidbehandlung an.
Während des ersten Behandlungsmonats besteht ein Thromboserisiko (sowohl venös als auch arteriell), welches jedes Organsystem betreffen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit der Kombination von Tretinoin und Antifibrinolytika, wie Tranexamsäure, Aminocapronsäure oder Aprotinin, Vorsicht geboten, da Fälle von tödlich verlaufenden thrombotischen Komplikationen gemeldet wurden (siehe «Interaktionen»).
Da während der Therapie eine Hyperkalzämie auftreten kann, sollten der Patient auf Symptome einer Hyperkalzämie und der Serumkalziumspiegel überwacht werden.
Beratung für Frauen im gebärfähigen Alter (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)
Tretinoin ist ein Retinoid, und bei Menschen, die Retinoid-Arzneimitteln ausgesetzt waren, sind teratogene Wirkungen beobachtet worden. Daher sollte eine Therapie mit Tretinoin bei einer Patientin im gebärfähigen Alter nur begonnen werden, wenn sie über die Risiken einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Tretinoin informiert ist. Die Patientin muss eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden, und vor der Behandlung und in monatlichen Abständen während der Therapie müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden.
Mikrodosierte Gestagenpräparate («Minipille») sind eine ungeeignete Verhütungsmethode während der Behandlung mit Tretinoin (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Vesanoid enthält Sojaöl. Es darf nicht eingenommen werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Erdnuss oder Soja sind.
Vesanoid enthält 1,93 – 2,94 mg Sorbitol (E420) pro Weichkapsel. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.