Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L03AB08
Wirkungsmechanismus
Interferon beta-1b ADNr ist ein gereinigtes, steriles, Iyophilisiertes Protein, das durch rekombinante Techniken aus einem Escherichia-coli-Stamm gewonnen wird, der ein gentechnisch hergestelltes Plasmid mit einem modifizierten humanen Interferon-betaser17-Gen enthält.
Interferone gehören zu den Zytokinen, natürlich vorkommenden Proteinen. Die Molekulargewichte von Interferonen liegen im Bereich von 15'000 bis 21'000 Dalton. Es wurden drei Hauptklassen von Interferonen identifiziert: Alpha-, Beta- und Gamma-lnterferone. Die biologischen Wirkungen von Alpha-, Beta- und Gamma-lnterferonen überlappen sich zwar, sind jedoch unterschiedlich. Die Wirkungen von Interferon beta-1b ADNr sind spezies-spezifisch, so dass die wichtigsten pharmakologischen Informationen über Interferon beta-1b ADNr aus Untersuchungen an menschlichen Zellkulturen oder aus In-vivo-Studien am Menschen stammen.
Für Interferon beta-1b ADNr konnten in-vitro sowohl antivirale als auch immunregulatorische Wirkungen nachgewiesen werden. Die Wirkungsweise von Interferon beta-1b ADNr bei MS ist nicht genau geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass die biologischen Eigenschaften von Interferon beta-1b ADNr, welche die Immunantwort beeinflussen, durch Wechselwirkungen mit spezifischen Zellrezeptoren auf der Oberfläche menschlicher Zellen vermittelt werden. Die Bindung von Interferon beta-1b ADNr an diese Rezeptoren führt zur Bildung einer Reihe von Genprodukten, die als Vermittler der biologischen Wirkungen von Interferon beta-1b ADNr betrachtet werden. Eine Reihe dieser Produkte wurde im Serum und in Zellfraktionen im Blut von Patienten nachgewiesen, die mit Interferon beta-1b ADNr behandelt wurden. Interferon beta-1b ADNr führt sowohl zu einer Verminderung der Bindungsaffinität als auch zu einer Verstärkung von Internalisierung und Abbau des Interferon-γ-Rezeptors. Ausserdem verstärkt Interferon beta-1b ADNr die Suppressoraktivität peripherer Lymphozyten (mononukleäre Zellen).
Es wurde nicht untersucht inwieweit Betaferon einen Einfluss auf das kardiovaskuläre System, auf das respiratorische System oder auf die Funktion endokriner Organe hat.
Pharmakodynamik
Interferone gehören zur Familie von natürlich vorkommenden Proteinen, den Cytokinen. Es wurde gezeigt, dass Interferon beta-1b sowohl antivirale als auch immunregulatorische Aktivitäten besitzt. Die Wirkungsweise von Interferon beta-1b bei Multipler Sklerose ist nicht genau geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass die reaktionsmodifizierenden Eigenschaften von Interferon beta-1b durch seine Wechselwirkungen mit spezifischen Zellrezeptoren auf der Oberfläche menschlicher Zellen vermittelt werden. Interferon beta-1b verringert einerseits die Bindungsaffinität und verstärkt andererseits die Internalisierung und den Abbau des Interferon-γ-Rezeptors. Interferon beta-1b verstärkt auch die supprimierende Aktivität peripherer mononukleärer Blutzellen.
Klinische Wirksamkeit
Sekundär chronisch-progrediente MS
Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien (SPMS-EU, SPMS-NA) zu Betaferon bei Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose (EDSS Werte zu Studienbeginn: 3-6,5, d.h. die Patienten waren gehfähig) durchgeführt. In der SPMS-EU-Studie waren 360 Betaferon- und 358 Placebo-Patienten, in der SPMS-NA 317 Betaferon- und 308 Placebo-Patienten eingeschlossen. Patienten mit sekundär chronisch-progredienter Verlaufsform zeigten unter der Behandlung mit Betaferon eine Verzögerung des Voranschreitens der Behinderung von bis zu 12 Monaten. Dies traf auch auf die Zeitspanne bis zum Erreichen eines fortgeschrittenen Behinderungsgrades, d.h. Rollstuhlabhängigkeit, zu. Diese Verzögerung der Behinderung wurde sowohl bei Patienten mit als auch ohne überlagernde Schübe und auf allen untersuchten Stufen der Behinderungsskala («Expanded Disability Status Skala» [EDSS] 3–6,5) nachgewiesen.
Der Nachweis der Wirksamkeit bei sekundär chronisch-progredienter MS erfolgte bei Patienten, die noch nie mit Interferonen behandelt wurden. Es ist unklar, ob Patienten mit Interferonbehandlungen in der Anamnese von einer erneuten Behandlung ebenfalls profitieren.
Schubförmig-remittierende MS
Es wurde eine kontrollierte klinische Studie (RRMS) zu Betaferon bei Patienten mit schubweise verlaufender Multipler Sklerose durchgeführt, die ohne Hilfe gehfähig waren (EDSS Wert zu Studienbeginn: 0-5,5) mit 124 Betaferon-Patienten und 123 Placebo-Patienten. Bei Patienten mit schubförmig-remittierender MS wie auch bei Patienten mit sekundär chronisch-progredienter MS wurde unter der Behandlung mit Betaferon eine Verminderung der Schubrate (30%), der Schubstärke und eine Verlängerung der schubfreien Intervalle nachgewiesen. Die Anzahl Hospitalisierungen und der Gebrauch von Steroiden im Zusammenhang mit der Erkrankung waren vermindert.
Im Weiteren stabilisierte Betaferon sowohl bei der schubförmig-remittierenden wie auch bei der sekundär chronisch-progredienten MS das Gesamtläsionsvolumen, das mit T2-gewichteten MRI-Aufnahmen gemessen wurde. Den gleichen Effekt hat Betaferon bei der sekundär chronisch-progredienten MS auch auf die Aktivität der Läsionen, die in einer Patienten-Untergruppe mit kontrastmittelverstärkten (Gd-DTPA) T1-gewichteten MRI-Aufnahmen monatlich gemessen wurde.
Erstmaliges, auf eine MS hinweisendes demyelinisierendes Ereignis
Diese Studie (BENEFIT) wurde mit 292 Betaferon- und 176 Placebo-Patienten durchgeführt und bestand aus zwei Phasen: einer Placebo-kontrollierten Phase mit anschliessender, vorgeplanter Follow-up-Phase. Die Placebo-kontrollierte Phase dauerte 2 Jahre oder bis zur Entwicklung einer klinisch gesicherten MS (clinically definite multiple sclerosis, CDMS), je nachdem, welches Ereignis früher eintrat.
In der Placebo-kontrollierten Phase verzögerte Betaferon das Fortschreiten vom ersten klinischen Ereignis hin zu einer CDMS in statistisch signifikanter und klinisch relevanter Weise, entsprechend einer Risikoreduktion von 47%. Eine post-hoc Analyse (korrigiert für Standard Baseline-Kovariaten) ergab eine Risikoreduktion von 50%. Innerhalb von zwei Jahren kam es bei 45% der Patienten der Placebogruppe gegenüber 28% der Patienten der Betaferon-Gruppe zu einer CDMS (Kaplan-Meier-Analyse). Betaferon verlängerte die Zeit bis zu einer CDMS um 363 Tage, und zwar von 255 Tagen in der Placebogruppe auf 618 Tage in der Betaferon-Gruppe (basierend auf der 25. Perzentile).
Die Robustheit des Behandlungseffekts zeigte sich auch in der Verzögerung des Fortschreitens der Erkrankung hin zu einer MS gemäss den Kriterien nach McDonald, entsprechend einer Risikoreduktion von 43% bzw. 46% basierend auf einer post-hoc Analyse korrigiert für Standard Baseline-Kovariaten.
Nach der Placebo-kontrollierten Phase nahmen die Patienten an einer vorher geplanten Follow-Up-Phase mit Betaferon teil. So konnte der Effekt einer frühen Betaferon-Behandlung im Vergleich zu einem verzögerten Beginn untersucht werden. Dabei wurden Patienten verglichen, die zu Studienbeginn randomisiert Betaferon (Gruppe mit sofortiger Behandlung) oder Placebo (Gruppe mit verzögerter Behandlung) erhielten. Patienten und Prüfer blieben bezüglich der Zuteilung der Erstbehandlung weiterhin verblindet. Zwei im Voraus geplante Analysen beinhalteten integrierte Studienergebnisse aus der Placebo-kontrollierten Phase so wie aus der Follow-up-Phase nach drei bzw. fünf Jahren.
Der Behandlungseffekt auf Progredienz hin zu einer CDMS war auch nach der vollen Follow-up-Zeit messbar. Über drei Jahre betrug die Risikoreduktion für die Gruppe mit früh behandelten Patienten 41% und über fünf Jahre 37%. Nach drei Jahren entwickelten 51% der Patienten der Gruppe mit verzögerter Behandlung gegenüber 37% der Patienten der Gruppe mit früher Behandlung eine CDMS (Kaplan-Meier-Analyse). Dieser Effekt war auch nach fünf Jahren nachweisbar: Bei 57% der Patienten der Gruppe mit verzögerter Behandlung und bei 46% der Patienten der Gruppe mit früher Behandlung wurde eine CDMS diagnostiziert. Obwohl die Mehrheit der Patienten der Placebogruppe ab dem dritten Studienjahr mit Betaferon behandelt wurden, konnte ein anhaltender Behandlungseffekt beobachtet werden.