Unerwünschte Wirkungen

Grippeartige Symptome mit Fieber, Schüttelfrost, Arthralgie, Kopfschmerz, Myalgie, Unwohlsein oder Schwitzen wurden häufig beobachtet. Die Inzidenz der Symptome nahm im Laufe der Zeit ab. Grippeähnliche Symptome können mit NSAIDs reduziert werden.
Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Rötung, Schwellung, Verfärbung, Entzündung, Schmerz, Überempfindlichkeit, Infektion, Nekrose und nicht spezifische Reaktionen) traten nach Applikation von Betaferon häufig auf. Die Inzidenz der Reaktionen am Injektionsort nahm gewöhnlich im Laufe der Zeit ab.
Die schwersten gemeldeten Nebenwirkungen sind thrombotische Mikroangiopathie (TMA) und hämolytische Anämie (HA).
Betaferon enthält als Hilfsstoff Humanalbumin, extrahiert aus menschlichem Plasma. Eine Übertragung bekannter und unbekannter Erreger kann nicht völlig ausgeschlossen werden.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche unter Behandlung mit Betaferon aufgetreten sind, aufgeführt. Eine unerwünschte Wirkung ist als solche definiert, wenn die Inzidenz in klinischen Studien mindestens 2% höher war als bei Placebo-behandelten Patienten. Der zu einer bestimmten unerwünschten Wirkung am besten passenden MedDRA Ausdruck ist aufgelistet.
Die Häufigkeitsangaben basieren auf 4 klinischen Studien (RRMS – Studien-Nr. 13103, SPMS-EU - Studien-Nr. 93079, SPMS-NA – Studien-Nr. 3112, BENEFIT- Studien-Nr. 304747) durchgeführt mit insgesamt 1407 Betaferon- und 965 Placebo-Patienten und sind wie folgt definiert:
Sehr häufig: ≥1/10, Häufigkeit angegeben in %; häufig: ≥1/100 bis ≤1/10.
Für unerwünschte Wirkungen, welche nur nach der Markteinführung beobachtet wurden, kann keine zuverlässige Häufigkeitsangabe gemacht werden. Diese werden deswegen ohne Häufigkeit angegeben.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Lymphozyten <1500/mm³ (86%)¹, Neutrophile <1500/mm³ (13%)¹, Leukozyten <3000/mm³ (13%)¹.
Häufig: Lymphknotenschwellung.
Häufigkeit unbekannt: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, thrombotische Mikroangiopathie, einschliesslich der thrombotischen thrombozytopenischen Purpura/dem hämolytisch-urämischen Syndrom, hämolytische Anämie*.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufigkeit unbekannt: Anaphylaktische Reaktion, Entwicklung eines Capillary-Leak-Syndrom bei vorbestehender monoklonaler Gammopathie.
Endokrine Erkrankungen
Häufigkeit unbekannt: Hyperthyreose, Hypothyreose, Schilddrüsenfunktionsstörung.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufigkeit unbekannt: Erhöhte Triglyzeride, Anorexie, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufigkeit unbekannt: Depression, Verwirrung, Angst, Stimmungslabilität, Suizidversuch.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (50%), Schlaflosigkeit (21%), Koordinationsstörungen (17%).
Häufigkeit unbekannt: Epileptische Anfälle, Schwindel.
Herzerkrankungen
Häufigkeit unbekannt: Kardiomyopathie, Tachykardie, Palpitationen.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Häufigkeit unbekannt: Vasodilatation.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe.
Häufigkeit unbekannt: Bronchospasmus, pulmonale arterielle Hypertonie (Klasseneffekt für Interferon-Produkte siehe pulmonale arterielle Hypertonie unten).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Abdominalschmerzen (16%).Häufigkeit unbekannt: Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis, Diarrhö.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhte ALAT (12%)1.
Häufig: Erhöhte ASAT1.
Häufigkeit unbekannt: Erhöhte Bilirubin, erhöhte Gamma-GT, Hepatitis, Leberversagen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Exanthem (21%), Dermatose (10%).
Häufigkeit unbekannt: Haarausfall, Urtikaria, Pruritus, Hautverfärbung.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhter Muskeltonus (40%), Myalgie (23%).
Häufigkeit unbekannt: Arthralgie, Arzneimittel-induzierter Lupus erythematodes.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Harndrang (11%).
Häufigkeit unbekannt: Nephrotisches Syndrom, Glomerulosklerose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Metrorrhagie², Impotenz³.
Häufigkeit unbekannt: Menstruationsstörung², Menorrhagie².
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen am Injektionsort (diverse) (78%)**, grippeartiger Symptomenkomplex (57%)***, Schüttelfrost (21%), Fieber (31%), Schmerz (42%), peripheres Ödem (12%), Asthenie (53%).
Häufig: Nekrose an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Schmerz in der Brust.
Häufigkeit unbekannt: Schwitzen.
¹ Abweichende Laborwerte.
² Prä-menopausale Frauen.
³ Männer.
* Es wurden lebensbedrohende und tödliche Fälle gemeldet.
** «Reaktionen an der Injektionsstelle (diverse)» umfasst alle unerwünschten Reaktionen an der Injektionsstelle (ausgenommen Nekrosen), z.B. folgende Termini: Atrophie an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle, Überempfindlichkeitsreaktion an der Injektionsstelle, Infektion an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerz an der Injektionsstelle und Reaktion an der Injektionsstelle.
*** «Grippeartiger Symptomenkomplex» bezeichnet Grippesyndrom und/oder eine Kombination von mindestens zwei folgender unerwünschten Wirkungen: Fieber, Schüttelfrost, Myalgie, Unwohlsein, Schwitzen.
Pulmonale arterielle Hypertonie
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon beta enthalten, wurde über Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem Behandlungsbeginn mit Interferon beta.
Immunogenität
Wie mit allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit der Immunogenität. In kontrollierten klinischen Studien untersuchte man alle 3 Monate Serumproben, um die Entwicklung von Antikörpern gegen Betaferon zu überwachen. In den verschiedenen kontrollierten klinischen Prüfungen entwickelten 23–41% der Patienten eine durch mindestens zwei aufeinander folgende positive Titer bestätigte neutralisierende Aktivität im Serum gegen Interferon beta-1b; 43–55% dieser Patienten konvertierten in der nachfolgenden Beobachtungsphase der betreffenden Studie zu einem stabilen Antikörper-negativen Status (basierend auf zwei aufeinander folgenden negativen Titern).
Die Entwicklung einer neutralisierenden Aktivität ist assoziiert mit einem Rückgang der klinischen Wirksamkeit, jedoch ausschliesslich in Bezug auf die Schubhäufigkeit. Einige Analysen lassen vermuten, dass dieser Effekt bei Patienten mit höheren Titern von neutralisierender Aktivität stärker ausgeprägt sein könnte.
In der Studie an Patienten mit erstmaligem auf eine MS hinweisenden klinischen Ereignis wurde im Rahmen der alle 6 Monate vorgenommenen Bestimmungen eine neutralisierende Aktivität bei 32% der mit Betaferon früh behandelten Patienten beobachtet. Von diesen kehrten 60% während eines Zeitraums von 5 Jahren auf einen negativen Status zurück. Während dieses Zeitraums war das Auftreten einer neutralisierenden Aktivität nicht mit einer Verminderung der klinischen Wirksamkeit verbunden. Diese schliesst ein die Zeit bis zu einer klinisch gesicherten MS (CDMS – clinically definite multiple sclerosis), die Zeit bis zur bestätigten EDSS Progression und die Schubrate.
Neue unerwünschte Ereignisse wurden nicht mit dem Auftreten neutralisierender Aktivität in Verbindung gebracht.
In-vitro-Untersuchungen haben Kreuzreaktionen von Betaferon mit natürlichem Interferon beta gezeigt. Jedoch wurde dies nicht in vivo untersucht, und die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist ungewiss. Die wenigen nicht schlüssigen Daten von Patienten mit beendeter Betaferon-Behandlung, bei denen sich eine neutralisierende Aktivität entwickelt hat, lassen keine Schlussfolgerungen zu.
Die Entscheidung zur Fortsetzung oder zum Abbruch der Behandlung sollte auf dem gesamten Krankheitsbild des Patienten, anstatt nur auf dem Status für neutralisierende Antikörper beruhen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.