Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische und metabolische Profil von Cabergolin wurde an gesunden Freiwilligen beiderlei Geschlechts, an hyperprolactinämischen Patientinnen und an Parkinson-Patienten geprüft.
Die Pharmakokinetik von Cabergolin scheint dosisunabhängig zu sein sowohl bei gesunden Freiwilligen (Dosen von 0.5-1.5 mg/Tag) als auch bei Parkinson-Kranken (Fliessgleichgewicht im Plasma bei täglichen Dosen bis zu 7 mg/Tag).
Absorption
Nach oraler Gabe der radioaktiv-markierten Substanz erfolgt die Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt innerhalb von 0.5-4 Stunden, wobei die grossen interindividuellen Schwankungen der Plasmaspiegel vermutlich durch die enterohepatische Rückresorption erklärt werden können. Die Nahrung scheint die Absorption und absolute Bioverfügbarkeit nicht zu beeinflussen.
Die absolute Bioverfügbarkeit Fabs bei Mäusen und Ratten betrug 30% respektive 63%. Da Cabergolin beim Menschen nur oral verabreicht wurde, liegen keine Angaben über die absolute Bioverfügbarkeit vor.
Distribution
Cabergolin passiert die Blut-Hirn-Schranke, wobei die Bindung an die Dopamin-Rezeptoren im Corpus striatum wesentlich stärker erschien als in jedem anderen dopaminergen Bereich. In Ratten passiert Cabergolin die Plazentaschranke, beim Menschen liegen hierfür keine Untersuchungen vor. In weiblichen Ratten wurde Cabergolin und/oder seine Metaboliten in die Milch sezerniert. Für den Menschen liegen keine Informationen vor.
Die Plasma-Protein-Bindung variierte unter den einzelnen Spezies: bei Konzentrationen von 0.1-10 ng/ml ergaben sich bei der in vitro-Evaluation folgende Werte:
Maus: 74-76%
Ratte: 69-71%
Kaninchen: 51-52%
Affe: 63-67%
Mensch: 41-42%
Auf der Basis der Plasmaeliminationshalbwertszeit sollte der steady-state innerhalb von 4 Wochen erreicht sein, wie die mittleren maximalen Plasmaspiegel von Cabergolin nach einer einzigen Dosis (37±8 pg/ml) und nach 4 Wochen oraler Mehrfachdosen (101±43 pg/ml) zeigten.
Metabolismus
Da die Cabergolin-Plasmaspiegel in der ersten Zeit nach erfolgter Einnahme sehr niedrig sind, kann man annehmen, dass Cabergolin, wie andere Ergot-Derivate (Lisurid, Tergurid), einem ausgeprägten first-pass-Effekt unterliegt.
Aufgrund von methodologischen Schwierigkeiten ist die Information über den Metabolismus begrenzt. Wegen des metabolischen Musters, das man von toxikologischen Studien am Menschen und Tier gewonnen hat, ist es jedoch wahrscheinlich, dass der Hauptbiotransformationsweg des Cabergolins die Hydrolyse und weniger die Oxydation ist.
Im Urin wurden verschiedene Metaboliten identifiziert, deren wichtigster 6-Allyl-8-β-carboxy-ergolin ist. Sein Anteil beträgt 4-6% der applizierten Dosis. Die anderen Metaboliten machen weniger als 3% der Dosis aus. Sämtliche Metaboliten wurden als wesentlich weniger wirksam als Cabergolin beurteilt.
Elimination
Wie Ergebnisse von Studien am Tier nahelegen, in denen ein wesentlicher Betrag von Radioaktivität der oral verabreichten, radioaktiv markierten Cabergolin-Dosis durch den Gallensaft ausgeschieden wurde, ist anzunehmen, dass die Ausscheidung von Cabergolin und seinen Metaboliten über die Galle einen wesentlichen Ausscheidungsweg darstellt. Beim Menschen erfolgt die Ausscheidung der radioaktiv-markierten Dosis (3H-Cabergolin/14C-Cabergolin) während 10 Tagen hauptsächlich über die Faeces (55/72%), zu einem kleineren Teil über die Nieren (18/20%) in Form von Metaboliten. Unverändertes Cabergolin wurde zu 2-3% der applizierten Dosis ausgeschieden. Die Halbwertszeit, geschätzt aufgrund der Urinausscheidung, betrug bei gesunden Probanden 63-68 Stunden, bei Patienten mit Hyperprolactinämie 79-115 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei schwerer Leberinsuffizienz (grösser score 10 in der Child-Pugh Klassifikation, maximal score 12) ist mit einem Ansteigen der AUC zu rechnen, so dass die Dosis angepasst werden muss (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Niereninsuffizienz beeinflusst die Ausscheidung von Cabergolin nicht. Eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.