Pharmakokinetik

Absorption
Riluzol zeigt eine lineare Dosisabhängigkeit der Plasmaspiegel, wobei das pharmakokinetische Profil dosisunabhängig ist. Die absolute Bioverfügbarkeit von Riluzol beträgt 60 % nach einmaliger oraler Verabreichung. Maximale Plasmaspiegel wurden innerhalb von 60-90 Minuten (C max = 173 ng/ml) erreicht. Nach wiederholter Verabreichung wurden Steady-state-Plasmaspiegel innerhalb von 3 bis 8 Tagen erreicht. Die Wiederfindungsrate nach Gabe einer radioaktiv markierten Dosis war im Urin ca. 90 % und bereits 15 Min. nach Verabreichung messbar.
Nach wiederholter Gabe waren die Werte der maximalen Plasmakonzentrationen sowie die AUC um ca. 1,4-mal höher im Vergleich zu den Werten nach Einmalgabe.
Fettreiche Nahrung verzögert die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Riluzol und führt zu einer verringerten Bioverfügbarkeit (Reduktion von Cmax um 44 % und AUC um 17 %).
Distribution
Riluzol verteilt sich weitgehend im gesamten Organismus und passiert die Blut-Hirn-Schranke. Das mittlere Verteilungsvolumen von Riluzol beträgt ca. 245 + 69 l (3,4 l/kg). Riluzol wird im Blut zu etwa 97 % an Plasmaproteine gebunden: hauptsächlich an Plasmaalbumin und Lipoproteine.
In trächtigen Ratten gelangte 14 C-Riluzol über die Plazenta in die Föten. Ebenso konnte 14 C-Riluzol in der Muttermilch von Ratten festgestellt werden. Entsprechende Studien bei Menschen liegen jedoch nicht vor.
Metabolismus
Riluzol wird in hohem Ausmass durch das Enzymsystem Cytochrom-P 450 metabolisiert und anschliessend glucuronidiert (v. a. durch UGT-HP4).
Der primäre Metabolisierungsweg von Riluzol ist die Oxidation durch CYP1A2 zu N-Hydroxyriluzol (RPR112512), dem aktiven Hauptmetaboliten von Riluzol. Dieser Metabolit wird rasch zu O- und N-Glucuroniden konjugiert.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 9-15 Stunden. Riluzol wird hauptsächlich als Metabolit im Urin ausgeschieden. Etwa 90 % der applizierten Dosis sind im Urin nachweisbar, davon 2/3 als Glucuronsäurekonjugate. Plasmaclearance = 350-800 ml/Min.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die AUC von Riluzol steigt nach Einmalgabe von 50 mg ungefähr um das 1,7-Fache bei Patienten mit ausgeprägter chronischer Leberinsuffizienz und ungefähr um das 3-Fache bei Patienten mit mässiger chronischer Leberinsuffizienz.
Nierenfunktionsstörungen
Nach Einmalgabe von 50 mg Riluzol gibt es zwischen Patienten mit mässiger oder chronischer Niereninsuffizienz (Plasmaclearance = 350-800 ml/Min) und gesunden Probanden keinen Unterschied bei den pharmakokinetischen Parametern.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (> 70 Jahre) werden die pharmakokinetischen Parameter von Riluzol durch Mehrfachgabe (Behandlung mit 50 mg Riluzol 2-mal täglich über 4½ Tage) nicht beeinflusst.
Genetische Polymorphismen
Bei 16 gesunden männlichen Probanden japanischer oder kaukasischer Herkunft wurde eine klinische Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Riluzol und seines Metaboliten N-Hydroxyriluzol nach wiederholter zweimal täglicher Gabe während 8 Tagen durchgeführt. Die Teilnehmer japanischer Herkunft zeigten eine geringere Exposition gegenüber Riluzol (Cmax 0,85 [90 %-KI 0,68-1,08], AUCinf 0,88 [90 %-KI 0,69-1,13]) als die Teilnehmer kaukasischer Herkunft bei ähnlicher Exposition gegenüber dem Metaboliten. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist noch unbekannt.