Pharmakokinetik

Sertindol wird über die Leber ausgeschieden, und zwar mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 3 Tagen. Die Clearance von Sertindol nimmt bei wiederholter Gabe bis auf ungefähr 14 l/Stunde ab (bei Frauen ist die scheinbare Clearance etwa 20 % niedriger als bei Männern, obwohl die auf die fettfreie Körpermasse korrigierten Clearance-Werte vergleichbar sind). Daher ist aufgrund einer Erhöhung der systemischen Bioverfügbarkeit die Kumulierung nach wiederholter Gabe höher, als nach Extrapolation von Einzeldosenergebnissen zu erwarten wäre. Dennoch ist im Steady-State die Clearance dosisunabhängig und die Plasmakonzentrationen sind dosisproportional. Aufgrund des Polymorphismus beim Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) liegt eine mässig ausgeprägte interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Sertindol vor. Die Sertindol-Clearancewerte von Patienten, denen dieses Leberenzym fehlt, betragen nur die Hälfte oder ein Drittel der Werte von guten CYP2D6-Metabolisierern. Bei diesen schlechten Metabolisierern (bis zu 10 % der Bevölkerung) werden daher die Plasmaspiegel das Zwei- bis Dreifache des Normalwertes betragen. Die Sertindol-Konzentration ist kein Prädiktor für die therapeutische Wirksamkeit bei einem einzelnen Patienten; die individuelle Dosiseinstellung wird daher am besten durch eine Beurteilung der therapeutischen Wirkung und der Verträglichkeit vorgenommen.
Absorption
Sertindol wird nach oraler Verabreichung gut absorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach etwa 10 Stunden erreicht. Verschiedene Dosierungen verhalten sich bioäquivalent. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme sowie Aluminium-Magnesium Antazida haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Geschwindigkeit oder das Ausmass der Sertindol-Absorption.
Distribution
Das Verteilungsvolumen (Vβ/F) von Sertindol nach wiederholter Dosierung beträgt ungefähr 20 l/kg. Sertindol ist zu etwa 99,5% an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumine und α1-azide Glykoproteine.
Sertindol dringt in die roten Blutkörperchen ein mit einem Blut/Plasma Verhältnis von 1,0. Sertindol durchdringt leicht die Blut-Hirn Schranke und die Plazentabarriere.
Bei Patienten, die mit den empfohlenen Dosen behandelt werden, liegen 90% der gemessenen Serumkonzentrationen unter 140 ng/ml (≈ 320 nmol/l).
Metabolismus
Zwei Metaboliten wurden im menschlichen Plasma identifiziert: Dehydrosertindol (Oxidation des Imidazolidinon-Rings) und Norsertindol (N-Desalkylierung). Die Konzentrationen von Dehydrosertindol und Norsertindol betragen im Steady-state etwa 80% beziehungsweise 40% der Muttersubstanz.
Die Aktivität von Sertindol beruht hauptsächlich auf der Muttersubstanz, die Metaboliten scheinen beim Menschen keine signifikante pharmakologische Wirkung zu haben.
Elimination
Sertindol und seine Metaboliten werden sehr langsam ausgeschieden, insgesamt werden 14 Tage nach Verabreichung 50-60% einer radioaktiv markierten oralen Dosis wiedergefunden. Etwa 4% der Dosis werden im Urin als Muttersubstanz plus Metaboliten ausgeschieden, wovon weniger als 1 % der Dosis als Ausgangsverbindung vorliegt. Die Ausscheidung der restlichen Muttersubstanz und der restlichen Metaboliten erfolgt hauptsächlich über die Faeces.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Eine pharmakokinetische Studie zeigte keine Unterschiede zwischen jungen und älteren Patienten.
Nierenfunktionsstörungen
Die Clearance von Sertindol ist unverändert bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Dialysepatienten war ausserdem die Pharmakokinetik von Sertindol nicht beeinträchtigt.
Leberfunktionsstörungen
Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion ergab, dass die Clearance etwa um die Hälfte reduziert war.