Präklinische Daten

Toxizität
In Studien mit Lamivudin in Kombination mit Zidovudin wurde keine synergistische Toxizität beobachtet. Die klinisch relevanten Nebenwirkungen der beiden Substanzen waren Anämie, Neutropenie und Leukopenie.
Mutagenität
Weder Lamivudin noch Zidovudin wirkten in Bakterientests mutagen, zeigten aber in vitro, wie viele andere Nukleosidanaloga, eine Aktivität in Säugetierzelltests wie dem Maus Lymphom-Assay. Lamivudin war in vivo nicht genotoxisch in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die 40-50× höher lag als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen. Da die in vitro beobachtete mutagene Aktivität in vivo nicht bestätigt werden konnte, kann davon ausgegangen werden, dass Lamivudin kein genotoxisches Risiko für den Patienten darstellt.
Zidovudin zeigte nach wiederholter oraler Verabreichung im Micronucleus-Test bei der Maus eine klastogene Wirkung. In einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem Blut von AIDS-Patienten, die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von Chromosomenbrüchen festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.
Karzinogenität
Resultate von Langzeit-Karzinogenitätsstudien bei der Ratte und der Maus ergaben, dass Lamivudin kein karzinogenes Potential aufweist.
In Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Zidovudin spät auftretende Vaginalepitheltumore beobachtet. Es wurden keine anderen geschlechts- oder speziesabhängigen Tumore beobachtet, die auf die Substanz zurückgeführt werden konnten. Eine anschliessend durchgeführte Studie zur intravaginalen Karzinogenität bestätigte die Hypothese, wonach die Vaginalepitheltumore das Ergebnis einer langandauernden, lokalen Einwirkung von hochkonzentriertem, unmetabolisiertem Zidovudin im Urin auf das Vaginalepithel der Nager sind. Der Vorhersagewert der Karzinogenitätsstudien an Nagern für den Menschen ist unsicher und daher ist die klinische Bedeutung dieser Befunde unklar.
Zusätzlich wurden zwei transplazentare Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In der ersten vom US National Cancer Institute durchgeführten Studie wurde Zidovudin in den maximal tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Tragzeit verabreicht. Ein Jahr nach der Geburt wurde bei den Nachkommen, welche der höchsten Dosis (420 mg/kg Körpergewicht) ausgesetzt waren, eine erhöhte Inzidenz von Tumoren in der Lunge, der Leber und in den weiblichen Fortpflanzungsorganen festgestellt. In einer zweiten Studie wurde Zidovudin über 24 Monate in Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuse verabreicht, wobei mit der Verabreichung pränatal am 10. Tag der Tragzeit begonnen wurde. Die auf die Behandlung zurückzuführenden Befunde waren auf spät auftretende Vaginalepitheltumore beschränkt. Diese wurden mit einer vergleichbaren Inzidenz und zu einem ähnlichen Zeitpunkt festgestellt, wie in der Standard-Karzinogenitätsstudie zur oralen Verabreichung. Die zweite Studie lieferte somit keine Anhaltspunkte dafür, dass Zidovudin transplazentar eine karzinogene Wirkung aufweist.
Daraus wurde geschlossen, dass der Anstieg der Inzidenz von Tumoren in der ersten transplazentaren Karzinogenitätsstudie ein theoretisches Risiko darstellt, wohingegen klar belegt werden konnte, dass durch die Verabreichung von Zidovudin während der Schwangerschaft das Risiko einer Übertragung von HIV von der Mutter auf das Kind vermindert wird.
Reproduktionstoxizität/Fertilität
In Reproduktionsstudien bei Tieren hat sich gezeigt, dass sowohl Lamivudin als auch Zidovudin die Plazenta passieren.
Im Tierversuch war Lamivudin nicht teratogen, führte aber bei relativ niedriger systemischer Exposition vergleichbar derjenigen, die beim Menschen erzielt wird, beim Kaninchen zu einer Erhöhung der frühen Embryoletalität. Bei Ratten konnte dieser Effekt jedoch selbst bei sehr hoher systemischer Exposition nicht beobachtet werden.
Zidovudin zeigt bei beiden Tierspezies eine ähnliche Wirkung, aber nur bei sehr hoher systemischer Exposition. Maternotoxische Dosen von Zidovudin führten bei Ratten während der Organogenese zu einer erhöhten Inzidenz fötaler Missbildungen. Bei niedrigeren Dosen wurden hingegen keine Hinweise auf fötale Missbildungen beobachtet.
Weder Zidovudin noch Lamivudin haben in Studien an männlichen und weiblichen Ratten zu einer Beeinträchtigung der Fertilität geführt. Es gibt keine Daten bezüglich der Wirkung auf die Fertilität bei der Frau. Zidovudin hat beim Mann keine Wirkung auf die Zahl, die Morphologie oder die Motilität der Spermien.