Pharmakokinetik

Die pharmakokinetische Charakterisierung von Riamet wird durch das Fehlen einer intravenösen Verabreichungsform und die sehr hohe inter- und intraindividuelle Variabilität von Artemether- und Lumefantrin-Plasmakonzentrationen und den davon abgeleiteten pharmakokinetischen Parametern (AUC, Cmax) limitiert.
Absorption
Artemether wird recht schnell absorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration etwa 2 h nach Gabe erreicht wird. Die Absorption von Lumefantrin, einem hoch lipophilen Bestandteil, beginnt nach einer Latenzzeit von bis zu 2 h, die Plasmaspitzenkonzentration wird erst etwa 6-8 h nach Gabe erreicht. Nahrung erhöht die Absorption sowohl von Artemether als auch von Lumefantrin. In gesunden Freiwilligen wurde nach einer fetthaltigen Mahlzeit die relative Bioverfügbarkeit von Artemether um mehr als das 2-fache und von Lumefantrin um das 16-fache erhöht im Vergleich mit Nahrungskarenz. Es konnte ebenfalls gezeigt werden, dass Nahrung die Absorption von Lumefantrin bei Patienten mit Malaria erhöht, wenn auch zu einem geringeren Grad (etwa 2-fach). Dies lässt sich am ehesten mit einer geringeren Fettkonzentration in der Nahrung akut kranker Patienten erklären. Daten über Interaktionen mit Nahrungsmitteln deuten darauf hin, dass die Absorption von Lumefantrin während des Fastens sehr gering ist, wahrscheinlich weniger als 10% der Dosis. Patienten sollten daher dringend angehalten werden, die Medikation mit einer normalen Mahlzeit einzunehmen, sobald Nahrung toleriert werden kann.
In gesunden erwachsenen Freiwilligen führten die zerstossenen Tabletten zu einer niedrigeren systemischen Exposition von Artemether und seinem Metaboliten Dihydroartemisinin (DHA), als die intakten Tabletten, wobei die Exposition von Lumefantrin bei den zerstossenen Tabletten leicht höher war, als für die intakten Tabletten (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter nach einer Einzeldosis (4 Tabletten) von 80 mg Artemether/480 mg Lumefantrin verabreicht als intakte oder zerstossene Tabletten.

Distribution
Artemether und Lumefantrin werden in vitro zu einem hohen Prozentsatz an humane Serumproteine gebunden (95.4% resp. 99. 7%).
DHA ist ebenso an menschliches Serumprotein (47% bis 76%) gebunden. Die Proteinbindung zu menschlichem Plasmaprotein ist linear.
Metabolismus
Artemether wird schnell und umfassend metabolisiert (substantieller First-pass-Metabolismus). In vitro-Daten zeigen, dass menschliche Lebermikrosomen Artemether vor allem unter Beteiligung des CYP3A4/5 zum biologisch aktiven Hauptmetaboliten DHA (Demethylisierung) metabolisieren.
Die Pharmakokinetik dieses Metabolits wurde ebenfalls in Menschen in vivo beschrieben.
Das AUC-Verhältnis von Artemether/DHA ist 1.2 nach einer Einzeldosierung und 0.3 nach der letzten der 6 verabreichten Dosen über 3 Tage hinweg. Für Artemether und DHA wurde eine leichte induzierende Wirkung auf die CYP3A4-Aktivität gemeldet, die in der allgemeinen Patientenpopulation kein Problem darstellen dürfte. Die Glucuronidierung von Dihydroartemisinin wird hauptsächlich von UGT1A9 und UGT2B7 katalysiert.
Bei wiederholter Verabreichung von Riamet verringerten sich die Plasmakonzentrationen von Artemether erheblich, während sich die Konzentrationen des aktiven Metabolits (DHA) erhöhten, wenngleich dieser Anstieg statistisch unerheblich war. Dies bestätigt, dass eine Induktion des Enzyms vorlag, welches für den Artemethermetabolismus verantwortlich ist. Die klinische Evidenz einer Induktion deckt sich mit den in vitro-Daten in Rubrik «Interaktionen».
Lumefantrin wird in vitro in menschlichen Lebermikrosomen N-debutyliert, vor allem durch CYP3A4. In vivo findet in Tieren (Hunde und Ratten) die Glucuronidierung von Lumefantrin direkt und nach oxidativer Biotransformation statt. In Menschen betrug die systemische Exposition gegenüber dem Metabolit Desbutyl-Lumefantrin, dessen antiparasitäre Wirkung in vitro 5 bis 8 Mal höher als die von Lumefantrin ist, weniger als 1% der Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz. In vitro inhibiert Lumefantrin bei therapeutischen Plasmakonzentrationen signifikant die Aktivität von CYP2D6 (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).
Elimination
Artemether und DHA werden schnell aus dem Plasma entfernt mit einer Eliminations-Halbwertzeit von etwa 2h. Lumefantrin wird sehr langsam mit einer terminalen Halbwertzeit von 2 bis 6 Tagen eliminiert. Demographische Charakteristiken wie Geschlecht und Gewicht scheinen keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Riamet zu haben.
Bei gesunden Probanden wurde nach Verabreichung von Riamet weder Lumefantrin noch Artemether im Urin nachgewiesen, und die Ausscheidung von DHA über den Urin betrug weniger als 0,01% der Dosis von Artemether.
Bei Tieren (Ratten und Hunden) wurde kein unverändertes Artemether in Faeces und Urin aufgrund seines schnellen und hohen First-Pass-Metabolismus nachgewiesen. Lumefantrin wurde unverändert über die Faeces und nur in Spuren über den Urin ausgeschieden. Metaboliten beider Arzneimittelbestandteile wurden über die Galle/Faeces und über den Urin eliminiert.
Dosisproportionalität
Es wurden keine spezifischen Studien zur Dosisproportionalität durchgeführt. Begrenzte Daten deuten auf einen dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Lumefantrin nach Verdopplung der Dosis von Riamet hin. Für Artemether sind keine aussagekräftigen Daten verfügbar.
Bioverfügbarkeits-/Bioäquivalenzstudien
Die systemische Exposition gegenüber Lumefantrin, Artemether und Dihydroartemisinin war nach Verabreichung von Riamet in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und in Form von zerstossenen Tabletten an gesunde Erwachsene vergleichbar.
Die systemische Exposition gegenüber Lumefantrin war nach Verabreichung von Riamet in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und in Form von intakten Tabletten an gesunde Erwachsene vergleichbar. Die Exposition gegenüber Artemether und Dihydroartemisinin war jedoch nach Gabe der Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen signifikant geringer (um 20-35%) als nach Gabe der intakten Tabletten. Diese Beobachtungen werden für die Anwendung der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen nicht als klinisch relevant angesehen, da bei dieser Population eine ausreichende Wirksamkeit von Riamet in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen gezeigt wurde. Die Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird zur Anwendung bei Erwachsenen nicht empfohlen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine besonderen kinetischen Studien durchgeführt bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz oder bei älteren Patienten.
Leberfunktionsstörungen
Metabolismus stellt den Hauptmechanismus der Elimination sowohl von Artemether als auch Lumefantrin dar und kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion kann eine klinisch signifikante Erhöhung der Exposition gegenüber Artemether und Lumefantrin und/oder deren Metaboliten nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist bei der Verabreichung an Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Basierend auf den pharmakokinetischen Daten bei gesunden Probanden, die auf keine oder nur eine unbedeutende renale Ausscheidung von Lumefantrin, Artemether und DHA hinweisen, wird bei der Anwendung von Riamet bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder älteren Patienten (>65 Jahre) keine Dosisanpassung empfohlen.
Kinder
Die wenigen verfügbaren pharmakinetischen Daten stammen aus zwei Studien mit pädiatrischen Malariapatienten (≥5 bis <35 kg Körpergewicht) bei einer Dosierung auf der Basis mg/kg Körpergewicht wie in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschrieben.
Die systemische Exposition gegenüber Artemether, DHA und Lumefantrin bei den Kleinkindern und Kindern war mit derjenigen vergleichbar, die bei dem für erwachsene Malariapatienten empfohlenen Dosierungsschema gemessen wurde.
Kleinkinder mit einem Körpergewicht <5 kg
Studie B2306, eine multizentrische, offene, einarmige Studie, wurde mit 20 Säuglingen/Kleinkindern in Afrika durchgeführt. Diese Studie zeigte, dass die Artemether- und DHA-Exposition bei Säuglingen/Kleinkindern mit einem Körpergewicht <5 kg und einem Alter von über 28 Tagen mit unkomplizierter P. falciparum-Malaria, die zweimal täglich 1 dispersible Tablette (20 mg Artemether/120 mg Lumefantrin) während 3 Tagen erhielten, im Durchschnitt 2 bis 3 Mal höher war als bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht ≥5 kg, die mit derselben Riamet-Dosis behandelt wurden (d.h. 1 Tablette mit 20 mg/120 mg je Dosis). Diese Expositionen sind höher als die Expositionen, die bei Hunden mit Neurotoxizität assoziiert sind. Die Relevanz dieser Expositionen beim Menschen ist nicht bekannt (s. «Präklinische Daten»). Die Lumefantrin-Exposition war ähnlich wie bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht ≥5 kg.
Ethnische Zugehörigkeit
Die Pharmakokinetik von Artemether, DHA und Lumefantrin in der japanischen Bevölkerung erwies sich als mit der in anderen Populationen korrelierend.