Pharmakokinetik

Absorption
Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 70%. Bei nüchternen Probanden treten ungefähr 1 Stunde (Tmax) nach Anwendung einer Dosis von 0,5 mg Spitzenplasmaspiegel (Cmax) von durchschnittlich 3 ng/ml auf. Ein Trend zur Dosislinearität ist im Dosierungsbereich 0,5 mg bis 2 mg gezeigt.
Bei postprandialer Einnahme einer Dosis von 0,5 mg Anagrelid ist die Bioverfügbarkeit um durchschnittlich 13,8% und die Cmax um 50% vermindert, die Eliminationshalbwertszeit auf 1,8 Stunden erhöht, und die Tmax beträgt 3 Stunden. Da es sich um eine Dauertherapie handelt und individuell dosiert wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Distribution
Wurde nicht untersucht.
Metabolismus
Anagrelid wird extensiv metabolisiert. Der Hauptmetabolit 3-Hydroxyanagrelid (BCH24426) ist bis zu 40-mal aktiver als Anagrelid. Aus diesem entsteht 2-Amino-5,6-dichlor-3,4-dihydrochinazolin. Die anderen Metaboliten wurden nicht charakterisiert.
Elimination
Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1,4 Stunden. Nach oraler Verabreichung von 14C-Anagrelid wurde mehr als 70% der Radioaktivität im Urin und der Rest in den Faeces wiedergefunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis werden als Anagrelid, ca. 18% als 2-Amino-5,6-dichlor-3,4-dihydrochinazolin im Urin wiedergefunden. Beim Vergleich von Patienten mit Einzeldosen und Patienten unter Langzeitbehandlung ergab sich kein Hinweis auf Akkumulation.
Pharmakokinetische Daten von gesunden Menschen haben ergeben, dass Cmax von Anagrelid durch Nahrung um 14% verringert, AUC aber um 20% erhöht wird. Nahrung wirkte sich signifikanter auf den aktiven Metaboliten aus und verringerte Cmax um 29%, obwohl sie sich nicht auf AUC auswirkte.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine Pharmakokinetik-Studie mit einer Einzeldosis von 1 mg bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) zeigte eine 8-fach höhere AUC von Anagrelid.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) fand sich kein signifikanter Unterschied in der AUC von Anagrelid, aber die AUC des aktiven Metaboliten BCH24426 war um mehr als 50% und diejenige des inaktiven Metaboliten RL603 um mehr als das 5-Fache erhöht.
Ältere Patienten
Beim Vergleich der jeweils unter Nüchternbedingungen erhobenen pharmakokinetischen Daten älterer ET-Patienten (zwischen 65 und 75 Jahren) und erwachsener ET-Patienten (zwischen 22 und 50 Jahren) zeigte sich, dass einerseits die Cmax- und AUC-Werte von Anagrelid bei älteren Patienten um 36% bzw. 61% höher waren, andererseits aber die Cmax- und AUC des aktiven Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid bei älteren Patienten um 42% bzw. 37% niedriger waren. Diese Unterschiede waren wahrscheinlich auf die bei älteren Patienten geringere präsystemische Metabolisierung von Anagrelid zu 3-Hydroxyanagrelid zurückzuführen.
Kinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Daten von Kindern und Jugendlichen (im Alter von 7 bis 14 Jahren) mit essentieller Thrombozythämie zeigen, dass die Dosis-normalisierte und Körpergewicht-normalisierte Exposition Cmax und AUCt von Anagrelid im Vergleich zu Erwachsenen bei Kindern/Jugendlichen niedriger war. Es wurde auch ein Trend zur geringeren Exposition an der aktiven Metaboliten beobachtet. Diese Beobachtungen sind eventuell auf eine effizientere metabolische Clearance bei jüngeren Probanden zurückzuführen.