ZusammensetzungWirkstoffe
Cladribinum (2-Chloro-2’-deoxyb-D-adenosinum; 2-CdA)
Hilfsstoffe
Natriumchlorid, Natriumhydroxid oder Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke pro 5 ml, corresp. Natrium maximal 17,84 mg.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der Haarzell-Leukämie.
Kann als Zweitlinien-Therapie bei refraktären niedrigmalignen lymphoproliferativen Erkrankungen (follikuläre und diffuse Non-Hodgkin-Lymphome, chronisch lymphatische Leukämie und Morbus Waldenström) angewendet werden.
Dosierung/AnwendungLITAK 10 sollte nur unter Aufsicht eines in der Chemotherapie erfahrenen Arztes verabreicht werden.
Übliche Dosierung
Haarzell-Leukämie
Die empfohlene Dosis bei Haarzell-Leukämie beträgt 1 Zyklus mit 0.14 mg/kg/Tag verabreicht als subkutane Bolusinjektion während 5 aufeinander folgenden Tagen.
Alternativ kann 1 Zyklus mit 0.1 mg/kg/Tag während 7 aufeinander folgenden Tagen als kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht werden.
Non-Hodgkin-Lymphome, chronisch-lymphatische Leukämie und Morbus Waldenström
Die empfohlene Dosis beträgt 0.1 mg/kg/Tag als subkutane Bolusinjektion während 5 aufeinander folgenden Tagen in monatlichen Abständen. Erfahrungen mit einer Anwendung über mehr als 3 Zyklen sind begrenzt.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Dosierungen bei Nebenwirkungen
LITAK 10 soll bei Eintreten schwerwiegender Toxizitätserscheinungen abgesetzt werden, respektive die Anwendung soll bis zum Verschwinden der Nebenwirkung unterbrochen werden. Beim Auftreten von Infektionen sollte eine adäquate antibiotische Behandlung eingeleitet werden. Patienten mit einer manifesten Knochenmarkdepression infolge multipler Vorbehandlungen oder infolge einer Tumorinfiltration sollten nur mit entsprechender Vorsicht behandelt werden.
Prävention eines Tumorlysesyndroms
Eine Allopurinol-Prophylaxe zur Regulierung des Harnsäure-Serumspiegels, eine ausreichende Hydrierung sowie eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion werden insbesondere bei Patienten mit einer hohen Tumorzellmasse empfohlen. Die Allopurinol-Prophylaxe beginnt üblicherweise ab dem ersten Zyklustag der Chemotherapie. Es wird eine tägliche orale Dosis von 100 mg Allopurinol während 2 Wochen empfohlen. Bei Anstieg der Serum-Harnsäure über den Normalwert kann die Allopurinol-Dosis auf täglich 300 mg erhöht werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Zur Behandlung von Patienten mit einer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Diese Patienten sind mit Vorsicht zu behandeln.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Zur Behandlung von Patienten mit einer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Diese Patienten sind mit Vorsicht zu behandeln.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von LITAK 10 bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.
Art der Anwendung
LITAK 10 wird als subkutane Injektion oder intravenöse Infusion verabreicht.
Zubereitung und Handhabung: siehe Rubrik «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Kontraindikationen·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
·Schwangerschaft und Stillzeit
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenMyelotoxizität
Cladribin ist myelotoxisch. Das Blutbild sollte während der Therapie regelmässig und nach Abschluss der Behandlung während 2 bis 4 Monaten in regelmässigen Abständen kontrolliert werden, um allfällige hämatologische Nebenwirkungen (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) sowie Infekte, Hämolyse oder Blutungen frühzeitig zu erkennen, bzw. um die Normalisierung der Blutwerte zu verfolgen. Patienten mit einer manifesten Knochenmarkdepression sollten mit Vorsicht behandelt werden. Der therapeutische Nutzen und die Risiken sollten bei Patienten mit aktivem Infekt oder mit erhöhter Infektanfälligkeit sorgfältig abgeschätzt werden. Wegen einer erwarteten kumulativen Zunahme der Myelosuppression ist bei Verabreichung mehrerer Zyklen von LITAK 10 Vorsicht geboten.
Beim Auftreten von Myelotoxizität ist je nach Schweregrad eine Unterbrechung der Therapie erforderlich. Da bei den meisten Patienten mit aktiver Haarzell-Leukämie niedrige Blutzellzahlen, insbesondere der neutrophilen Granulozyten vorliegen, wird bei über 90% der Fälle eine vorübergehende schwere Neutropenie (< 1,0 x 109/l) beobachtet. Der Einsatz von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren vermag weder eine Erholung der neutrophilen Granulozyten herbeizuführen noch die Fieberinzidenz zu senken. Cladribin induziert eine ausgeprägte und anhaltende Senkung der Spiegel der CD4- und der CD8-positiven T-Lymphozyten. Zurzeit liegen keine Erfahrungen über die möglichen Langzeitfolgen dieser Immunsuppression vor.
Opportunistische Infektionen werden meistens in den ersten Wochen nach Therapiebeginn manifest. Bei Patienten mit einem geschwächten Immunsystem oder bei Patienten mit einer früheren Agranulozytose kann vor der Behandlung mit Cladribin eine Infektionsprophylaxe erforderlich sein.
Fieber unbekannter Ursache wird häufig bei Patienten mit Haarzell-Leukämie, jedoch selten bei Patienten mit anderen Neoplasien, beobachtet und tritt vorwiegend während den ersten vier Wochen der Therapie auf. Die Ursache febriler Ereignisse sollte mit entsprechenden Labortests und radiologischen Untersuchungen aufgeklärt werden. Bei Fieber infolge einer Infektion oder einer Agranulozytose ist eine antibiotische Behandlung indiziert.
Ist eine Transfusion erforderlich, sollten die Patienten bestrahlte Blutbestandteile/-produkte erhalten, um eine transfusionsbedingte Graft-versus-Host-Reaktion zu vermeiden.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Im Zusammenhang mit Cladribin wurde über Fälle von PML, einschliesslich Fällen mit tödlichem Ausgang, berichtet. Es wurde über PML 6 Monate bis mehrere Jahre nach der Behandlung mit Cladribin berichtet. Ein Zusammenhang mit einer verlängerten Lymphopenie wurde bei mehreren dieser Fälle berichtet. Ärzte sollten PML bei der Differenzialdiagnose bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Zeichen oder Symptomen berücksichtigen.
Das vorgeschlagene Vorgehen in Bezug auf PML beinhaltet eine neurologische Konsultation, eine Magnetresonanztomographie des Gehirns sowie eine Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit im Hinblick auf DNS des JC-Virus (JCV) mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) oder eine Biopsie des Gehirns mit Untersuchung auf JCV. Eine negative JCV-PCR schliesst PML nicht aus. Eine zusätzliche Nachbeobachtung und Beurteilung können notwendig sein, wenn keine alternative Diagnose gestellt werden kann. Patienten mit Verdacht auf PML sollten keine weiteren Behandlungen mit Cladribin erhalten.
Sekundäre maligne Erkrankungen
Sekundäre maligne Neoplasien können bei Patienten mit Haarzell-Leukämie auftreten. Ihre Häufigkeit schwankt beträchtlich zwischen 2% und 21%. Nach der Behandlung mit Cladribin beträgt die Häufigkeit der sekundären malignen Neoplasien nach einer medianen Beobachtungszeit von 2,8 bis 8,5 Jahren zwischen 0% und 9,5%. Daher sollten die mit Cladribin behandelten Patienten regelmässig einer Nachuntersuchung unterzogen werden.
Beeinträchtigung der Fertilität
Männern, die mit Cladribin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach keine Kinder zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Cladribin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche mit 5 ml Injektions-/Infusionslösung, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
InteraktionenWegen einer möglichen Potenzierung der Knochenmarksuppression ist von einer gleichzeitigen Therapie mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln abzuraten. Aufgrund des ähnlichen intrazellulären Stoffwechsels kann es zu Kreuzresistenzen mit anderen Nukleosidanaloga wie Fludarabin kommen. Daher wird von einer gleichzeitigen Anwendung von Nukleosidanaloga und Cladribin abgeraten. Kortikosteroide erhöhen das Risiko für schwere Infektionen, wenn sie gleichzeitig mit Cladribin angewendet werden; daher ist von einer gleichzeitigen Anwendung abzusehen.
Da Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, bei denen es zu einer intrazellulären Phosphorylierung kommt (wie antivirale Mittel), oder mit Inhibitoren der Adenosinaufnahme zu erwarten sind, wird von einer gleichzeitigen Anwendung abgeraten.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus.
Tierexperimentelle Untersuchungen und in vitro Studien mit menschlichen Zelllinien haben ergeben, dass Cladribin teratogen und mutagen wirkt. Es wurden keine kontrollierten Humanstudien durchgeführt. LITAK 10 ist während der ganzen Schwangerschaft absolut kontraindiziert. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen, falls eine Behandlung notwendig ist, während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Falls eine Patientin während der Chemotherapie schwanger wird, ist sie auf die möglichen Risiken für den Föten hinzuweisen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob LITAK 10 in die Muttermilch übertritt. Wegen des Risikos möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen beim Säugling sollte abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zur Auswirkung von Cladribin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Tauglichkeit zur Bedienung von Maschinen durchgeführt. LITAK 10 kann aber das Allgemeinbefinden stark beeinträchtigen. Wenn dies zutrifft, sollte auf das Führen eines Fahrzeugs oder auf das Bedienen von Maschinen verzichtet werden.
Unerwünschte WirkungenSehr häufig: ≥ 1/10
Häufig: ≥ 1/100, < 1/10
Gelegentlich: ≥ 1/1000, < 1/100
Selten: ≥ 1/10‘000, < 1/1000
Sehr selten: < 1/10‘000
Die nachfolgend aufgeführten, sehr häufigen Nebenwirkungen wurden in den drei wichtigsten klinischen Studien, in denen 279 Patienten mit verschiedenen Indikationen sowie 62 Patienten mit Haarzell-Leukämie mit LITAK 10 behandelt wurden, beobachtet. Die Häufigkeitsangaben beziehen sich auf die Behandlung der Haarzell-Leukämie. Hier sind die unerwünschten Wirkungen häufiger als bei den anderen Erkrankungen; dies ist teilweise als Folge der Grunderkrankung zu erklären:
Knochenmarksuppression, insbesondere schwere Neutropenie (98%), schwere Thrombozytopenie (50%), schwere Anämie (55%), schwere Immunsuppression/Lymphopenie (95%), Infektionen (58%) und Fieber (bis zu 64%).
Die Mehrzahl der Berichte über Hautausschläge (2 – 31%) bezieht sich auf Patienten mit Begleitmedikationen, die bekanntermassen Hautausschläge hervorrufen (Antibiotika und/oder Allopurinol). Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit (5 – 28%), Erbrechen (1 – 13%) und Durchfall (3 – 12 %) sowie Müdigkeit (2 – 48%), Kopfschmerzen (1 – 23%) und Appetitverlust (1 – 22%) wurden ebenfalls als Nebenwirkungen einer Cladribin-Therapie beschrieben. Sehr selten wurde über ein Tumorlysesyndrom und eine Graft-versus-Host-Reaktion nach Transfusionen berichtet.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen (27 – 58%) Es können opportunistische Infektionen mit Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listerien, Candida, Herpesviren, Zytomegalovirus und atypischen Mykobakterien auftreten. Bei 40% der mit einer LITAK-Dosis von 0,7 mg/kg pro Zyklus behandelten Patienten traten Infektionen auf. Diese Fälle waren im Durchschnitt schwerer als die manifesten Infektionen bei 27% aller Patienten, die eine geringere Dosis von 0,5 mg/kg pro Zyklus erhielten. Bei 43% der Patienten mit Haarzell-Leukämie traten bei den Standarddosierungen Infektions-bedingte Komplikationen auf. Ein Drittel dieser Infektionsfälle musste als schwerwiegend eingestuft werden (z.B. Septikämie, Pneumonie).
Unbekannt: Progressive multifokale Leukenzephalopathie
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: sekundäre maligne Erkrankungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Panzytopenie/Knochenmarksuppression (41%), schwere Thrombozytopenie (21 – 50%), schwere Anämie (14 – 55%), schwere Neutropenie (37 – 98%)
Häufig: Petechien, Blutungen, Epistaxis
Selten: Hypereosinophilie (mit erythematösem Hautausschlag, Pruritus und Gesichtsödem)
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Immunsuppression (63%)
Gelegentlich: hämolytische Anämie
Sehr selten: Graft-versus-Host-Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetitverlust (22%)
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angstzustände
Gelegentlich: Verwirrtheit
Sehr selten: Depression
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (23%), Schwindel
Häufig: Schlaflosigkeit
Gelegentlich: Somnolenz, Parästhesie, Schwäche, Lethargie, Polyneuropathie, Ataxie
Sehr selten: epileptische Anfälle, Störungen des Sprech- und Schluckvermögens
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Konjunktivitis
Sehr selten: Lidentzündung
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, Herzgeräusch, Hypotonie, Myokardischämie
Selten: Herzversagen, Vorhofflimmern, Herzdekompensation, Apoplexie
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Phlebitis
Sehr selten: Lungenembolie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: auffällige Atemgeräusche, auffällige Geräusche in der Brust, Husten
Häufig: Kurzatmigkeit, pulmonale interstitielle Infiltrate mit vorwiegend infektiöser Ätiologie
Gelegentlich: Pharyngitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (28%), Erbrechen (13%), Verstopfung, Durchfall (12%)
Häufig: gastrointestinale Schmerzen, Blähungen, Mukositis
Sehr selten: Darmverschluss
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: reversible, meistens leichte Anstiege der Bilirubin- und Transaminasespiegel
Sehr selten: Gallenblasenentzündung, Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (31%), lokales Exanthem, Diaphorese
Häufig: Pruritus, Hautschmerzen, Erythem, Urtikaria
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom/Lyell-Syndrom (toxisch-epidermale Nekrolyse)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie, Arthralgie, Arthritis, Knochenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Einstichstelle, Fieber (bis zu 64%), Müdigkeit (48%), Schüttelfrost, Asthenie
Häufig: Ödeme, Unwohlsein, Schmerzen
Gelegentlich: Kachexie
Sehr selten: Amyloidose, Tumorlysesyndrom
In der Mehrzahl sind die Arzneimittel-bedingten Todesfälle auf infektionsbedingte Komplikationen zurückzuführen. Weiterhin liegen im Zusammenhang mit einer LITAK-Chemotherapie Berichte über seltene Todesfälle aufgrund von sekundären malignen Erkrankungen, Hirnschlag und Herz-Kreislaufinfarkten, Graft-versus-Host-Reaktion aufgrund von Mehrfachtransfusionen mit nicht-bestrahltem Blut sowie Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, metabolischer Azidose und akutem Nierenversagen vor.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Die hauptsächlich auftretenden Symptome bei einer Überdosierung sind Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, schwere Knochenmarkdepression (mit Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie und Agranulozytose), akute Niereninsuffizienz sowie irreversible Neurotoxizität (Paraparese/Quadriparese), Guillian-Barré-Syndrom und Brown-Séquard-Syndrom. Die neurologischen und nierenschädigenden Komplikationen sind in Einzelfällen bei Patienten mit einer 4-fach höheren Dosierung als empfohlen beschrieben worden.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot. Geeignete Gegenmassnahmen bei einer Überdosierung von LITAK 10 sind sofortiger Unterbruch der Therapie und Einleitung entsprechender unterstützender Massnahmen (Bluttransfusionen, Dialyse, Hämofiltration, antiinfektiöse Therapie etc.). Patienten mit einer Überdosierung sollten während mindestens vier Wochen sorgfältig überwacht und die Blutwerte regelmässig kontrolliert werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01BB04
Wirkungsmechanismus
LITAK 10 enthält als Wirkstoff Cladribin, ein Zytostatikum der Klasse der Antimetaboliten. Cladribin ist ein Purinnukleosidanalogon mit dem chemischen Namen 2-Chloro-2’-deoxyβ-D-adenosin (2-CdA). Die Substitution eines Wasserstoffatoms durch ein Chloratom bei Position 2 unterscheidet Cladribin vom natürlichen 2’-Deoxyadenosin und bewirkt eine Resistenz des Moleküls gegenüber der Desaminierung durch die Adenosin-Desaminase.
Cladribin ist ein Pro-Drug, welches nach parenteraler Verabreichung rasch von den Zellen aufgenommen wird und intrazellulär durch die Desoxycytidinkinase (dCK) zum aktiven Nukleotid 2-Chlorodeoxyadenosin-5’-triphosphat (CdATP) phosphoryliert wird.
Der Wirkungsmechanismus von Cladribin ist auf die Inkorporation von CdATP in die DNS-Stränge zurückzuführen: Die DNS-Neusynthese in sich teilenden Zellen wird blockiert und der DNS-Reparaturmechanismus wird inhibiert, was eine Akkumulation der DNS-Strangbrüche und eine Konzentrationsabnahme von NAD und ATP auch in ruhenden Zellen zur Folge hat. Ausserdem hemmt CdATP die Ribonukleotid-Reduktase, das für die Konversion von Ribonukleotiden zu Desoxyribonukleotiden verantwortliche Enzym. Der Zelltod erfolgt durch Energiedepletion und Apoptose.
Pharmakodynamik
Eine Akkumulation von aktivem CdATP ist insbesondere in Zellen mit einer hohen dCK- und einer geringen Desoxynukleotidase-Aktivität festzustellen, so vor allem in Lymphozyten und in anderen hämatopoetischen Zellen. Die Zytotoxizität von Cladribin ist dosisabhängig. In nicht-hämatologischen Geweben ist Cladribin wenig wirksam, was die geringe Toxizität des Zytostatikums ausserhalb des blutbildenden Systems erklärt. In Zelllinien solider Tumore konnte keine zytotoxische Wirkung durch Cladribin nachgewiesen werden. Im Gegensatz zu anderen Nukleosidanaloga besitzt Cladribin sowohl in rasch proliferierenden Zellen als auch in ruhenden Zellen toxische Eigenschaften.
Klinische Wirksamkeit
Keine spezifischen Angaben.
PharmakokinetikAbsorption
Nach subkutaner Injektion beträgt tmax 20 Minuten und die Bioverfügbarkeit ist 100%.
Distribution
Die Pharmakokinetik von Cladribin kann mit einem 2- oder 3-Kompartimenten-Modell beschrieben werden.
Das mittlere Verteilungsvolumen von Cladribin beträgt 9.2 l/kg. Cladribin wird zu ca. 25% an Plasmaproteine gebunden, wobei es zu grossen individuellen Schwankungen kommen kann (5 – 50%). Es werden intrathekale Konzentrationen von 18 – 25% des Plasmaspiegels erreicht. Die intrazelluläre Cladribin-Konzentration ist um den Faktor 128 bis 375 höher als der Plasmaspiegel.
Metabolismus
Intrazelluläres Cladribin wird hauptsächlich durch die Desoxycytidinkinase zum aktiven Metaboliten CdATP phosphoryliert und weiter zum inaktiven Chloroadenin hydrolysiert.
Elimination
Die durchschnittliche terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 7 – 19 Stunden. In leukämischen Zellen wurden intrazelluläre Halbwertszeiten von Cladribin-Nukleotiden von initial 15 Stunden und nachfolgend von über 30 Stunden gemessen. Cladribin wird vorwiegend über die Nieren eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es sind keine Studien mit LITAK 10 bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verfügbar.
Nierenfunktionsstörungen
Es sind keine Studien mit LITAK 10 bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar.
Ältere Patienten
Die Anwendung von LITAK 10 bei Patienten über 75 Jahre wurde bisher nicht erprobt.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von LITAK 10 bei Kindern und Jugendlichen wurde bisher nicht erprobt.
Präklinische DatenUntersuchungen an Cynomolgus-Affen mit kontinuierlicher intravenöser Infusion über 7 – 14 Tage haben gezeigt, dass die Zielorgane das Immunsystem (≥ 0,3 mg/kg/Tag), Knochenmark, Haut, Schleimhäute, Nervensystem und Hoden (≥ 0,6 mg/kg/Tag) sowie Nieren (≥ 1 mg/kg/Tag) sind. Sofern es nicht zu Todesfällen kam, zeigte sich, dass die meisten oder alle Wirkungen nach Absetzung des Arzneimittels langsam zurückgingen.
Mutagenität
Cladribin zeigt bei Säugetierzellen in Kultur eine mutagene Wirkung, wird in die DNA-Stränge eingebaut und hemmt die DNA-Synthese und DNA-Reparatur. Cladribin-Konzentrationen zwischen 5 nM und 20 μM führen bei normalen und Leukämiezellen und -zelllinien zur Fragmentierung der DNA und zum Zelltod.
Karzinogenität
Es sind keine Langzeitstudien im Tiermodell zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Cladribin durchgeführt worden. Aufgrund der vorliegenden Daten kann eine Abschätzung des karzinogenen Risikos von Cladribin für den Menschen nicht vorgenommen werden.
Reproduktionstoxizität
Cladribin ist bei der Maus teratogen (bei einer Dosis von 1,5 – 3,0 mg/kg/Tag, angewendet an Tag 6 – 15 der Gestation). Auswirkungen auf die Brustbeinknochenbildung wurden bei 1,5 und 3,0 mg/kg/Tag festgestellt. Bei einer Dosis von 3,0 mg/kg/Tag kam es zu vermehrter Resorption, geringerer Wurfgrösse, geringerem Geburtsgewicht, und es wurden vermehrt Missbildungen an Kopf, Rumpf und Gliedmassen festgestellt. Cladribin ist beim Kaninchen bei einer Dosis von 3,0 mg/kg/Tag teratogen (angewendet an Tag 7 – 19 der Gestation). Bei dieser Dosierung wurden schwere Missbildungen der Gliedmassen sowie ein signifikanter Abfall im durchschnittlichen Geburtsgewicht festgestellt. Eine verringerte Knochenbildung wurde bei 1,0 mg/kg/Tag beobachtet. Es liegen keine Untersuchungen über die Wirkungen von Cladribin auf die Fertilität im Tiermodell vor. Allerdings wurde im Rahmen einer Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen (Makaken) nachgewiesen, dass Cladribin die Reifung von rasch reifenden Zellen unterdrückt, was auch Hodenzellen einschliesst.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln (0,9% Kochsalzlösung) gemischt werden. Bei Zusatz von Glukose muss mit einer Zersetzung des Wirkstoffes gerechnet werden. Wird dieselbe Infusionsleitung nacheinander zur Verabreichung verschiedener Arzneimittel benützt, sollten diese vor und nach Applikation von LITAK 10 gespült werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Das Präparat enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflasche ist die Lösung sofort zu verwenden. Falls erforderlich, kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8°C) aufbewahrt werden, wenn die Applikation als subkutane Injektion erfolgt.
Die verdünnte Infusionslösung bei einer Konzentration von 0,03 mg/ml in Natriumchlorid 0,9% ist während 30 Tagen bei 4°C und 25°C physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Infolge Lagerung bei tiefer Temperatur kann es zu einer Ausfällung des Wirkstoffes kommen. Durch Erwärmen auf Raumtemperatur und kräftigem Umschütteln der Ampullen lässt sich die ausgefällte Substanz wieder in Lösung bringen. Der Wirkstoff ist temperaturempfindlich und sollte nicht erhitzt oder in der Mikrowelle erwärmt werden.
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Handhabung von Zytostatika: Bei der Handhabung von LITAK 10, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Subkutane Anwendung: Die erforderliche Dosis kann direkt mit einer Spritze aufgezogen und unverdünnt subkutan injiziert werden. LITAK 10 sollte unmittelbar vor der Anwendung auf Raumtemperatur erwärmt werden.
Zubereitung der Infusionslösung und intravenöse Anwendung: Die errechnete Tagesdosis LITAK 10 wird mit 500 ml Natriumchlorid 0.9% verdünnt und über 24 Stunden intravenös infundiert. Die Infusionslösung ist für die 7-tägige Behandlung täglich frisch zuzubereiten.
Zulassungsnummer55172 (Swissmedic)
PackungenDurchstechflaschen zu 10 mg/5 ml: 1 und 5 (A)
ZulassungsinhaberinLipomed AG
Fabrikmattenweg 4
4144 Arlesheim
Stand der InformationNovember 2020
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