Präklinische Daten

Untersuchungen an Cynomolgus-Affen mit kontinuierlicher intravenöser Infusion über 7 – 14 Tage haben gezeigt, dass die Zielorgane das Immunsystem (≥ 0,3 mg/kg/Tag), Knochenmark, Haut, Schleimhäute, Nervensystem und Hoden (≥ 0,6 mg/kg/Tag) sowie Nieren (≥ 1 mg/kg/Tag) sind. Sofern es nicht zu Todesfällen kam, zeigte sich, dass die meisten oder alle Wirkungen nach Absetzung des Arzneimittels langsam zurückgingen.
Mutagenität
Cladribin zeigt bei Säugetierzellen in Kultur eine mutagene Wirkung, wird in die DNA-Stränge eingebaut und hemmt die DNA-Synthese und DNA-Reparatur. Cladribin-Konzentrationen zwischen 5 nM und 20 μM führen bei normalen und Leukämiezellen und -zelllinien zur Fragmentierung der DNA und zum Zelltod.
Karzinogenität
Es sind keine Langzeitstudien im Tiermodell zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Cladribin durchgeführt worden. Aufgrund der vorliegenden Daten kann eine Abschätzung des karzinogenen Risikos von Cladribin für den Menschen nicht vorgenommen werden.
Reproduktionstoxizität
Cladribin ist bei der Maus teratogen (bei einer Dosis von 1,5 – 3,0 mg/kg/Tag, angewendet an Tag 6 – 15 der Gestation). Auswirkungen auf die Brustbeinknochenbildung wurden bei 1,5 und 3,0 mg/kg/Tag festgestellt. Bei einer Dosis von 3,0 mg/kg/Tag kam es zu vermehrter Resorption, geringerer Wurfgrösse, geringerem Geburtsgewicht, und es wurden vermehrt Missbildungen an Kopf, Rumpf und Gliedmassen festgestellt. Cladribin ist beim Kaninchen bei einer Dosis von 3,0 mg/kg/Tag teratogen (angewendet an Tag 7 – 19 der Gestation). Bei dieser Dosierung wurden schwere Missbildungen der Gliedmassen sowie ein signifikanter Abfall im durchschnittlichen Geburtsgewicht festgestellt. Eine verringerte Knochenbildung wurde bei 1,0 mg/kg/Tag beobachtet. Es liegen keine Untersuchungen über die Wirkungen von Cladribin auf die Fertilität im Tiermodell vor. Allerdings wurde im Rahmen einer Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen (Makaken) nachgewiesen, dass Cladribin die Reifung von rasch reifenden Zellen unterdrückt, was auch Hodenzellen einschliesst.