Interaktionen

Potentielle Interaktionen im Zusammenhang mit Verapamil
In vitro Studien zeigen, dass Verapamilhydrochlorid durch die folgenden Cytochrom P450 Isoenzyme metabolisiert wird: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18.
Verapamil ist ein Inhibitor des Cytochrom P450 Isoenzyms 3A4 sowie ein Inhibitor (kurzfristig) als auch Induktor (langfristig) von P-Gykoprotein (P-gp).
Die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil und einem primär durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimittel oder einem P-gp-Substrat kann mit einer Erhöhung der Arzneimittelkonzentration einhergehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern kann.
Bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil mit den nachfolgenden Arzneimitteln sind folgende Interaktionen möglich:
Alphablocker: Erhöhung der Cmax von Prazosin (ca. 40%) ohne Beeinflussung der Halbwertszeit.
Erhöhung der AUC und der Cmax von Terazosin (ca. 24% bzw. 25%).
Eine Verstärkung des antihypertensiven Effekts ist möglich.
Antiarrhythmika: Die Wirkung auf die Plasma-Clearance von Flecainid ist gering (ca. <10%), die Plasma-Clearance von Verapamil bleibt unverändert.
Die orale Clearance von Chinidin wird um etwa 35% vermindert.
Die gleichzeitige Gabe von Chinidin und Verapamil kann zu Hypotonie und bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie zu Lungenödemen führen.
Antiasthmatika: Die orale und systemische Clearance von Theophyllin wird um etwa 20% vermindert.
Bei Rauchern ist die Reduktion geringer (ca. 11%).
Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Beschwerden ist zu beachten, dass Theophyllin ein Wirkstoff mit enger therapeutischer Breite ist.
Antikoagulantien: Anstieg der Cmax (bis zu 90%) und AUC (bis zu 70%) von Dabigatran. Das Blutungsrisiko kann erhöht und eine Dosisreduktion von Dabigatran entsprechend dem Label erforderlich sein.
Andere direkte orale Antikoagulantien (DOAK): Eine erhöhte Aufnahme von DOAK, da diese P-gp-Substrate sind, und gegebenenfalls auch eine verringerte Ausscheidung von DOAK, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, können die systemische Bioverfügbarkeit von DOAK steigern.
Einige Daten weisen auf einen möglichen Anstieg des Blutungsrisikos insbesondere bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren hin. Die DOAK-Dosis muss bei gleichzeitig oral verabreichtem Verapamil gegebenenfalls reduziert werden (siehe Dosierungsinformationen in der DOAK-Produktinformation).
Antikonvulsiva/Antiepileptika: Bei Patienten mit refraktären partiellen Anfällen wird die AUC von Carbamazepin erhöht (ca. 46%).
Die erhöhten Plasmaspiegel von Carbamazepin können unerwünschte Wirkungen wie Diplopie, Kopfschmerzen, Ataxie oder Schwindel hervorrufen.
Phenytoin: Verringerung des Plasmaspiegels von Verapamil.
Antidepressiva: Erhöhung der AUC von Imipramin (ca. 15%). Der Spiegel des aktiven Metaboliten Desipramin wird nicht beeinflusst. Es besteht ein Risiko einer orthostatischen Hypotonie.
Antidiabetika: Erhöhung der Cmax und AUC von Glyburid (ca. 28% bzw. 26%).
Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Metformin kann die Wirksamkeit von Metformin beeinträchtigen.
Arzneimittel gegen Gicht: Erhöhung der AUC von Colchizin (ca. 2.0-fach) und Cmax (ca. 1.3-fach). Die Colchizindosis ist zu verringern.
Antiinfektiva: Durch Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin ist eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Verapamil möglich. Dies sollte bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin mit Verapamil beachtet werden.
Rifampicin senkt die AUC, Cmax und Bioverfügbarkeit von Verapamil (ca. 97%, 94% bzw. 92%).
Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin und Verapamil kann die blutdrucksenkende Wirkung abschwächen.
Antineoplastika: Bei gleichzeitiger oraler Verabreichung von Verapamil und Doxorubicin kam es bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom zu einem Anstieg der Halbwertszeit und Cmax von Doxorubicin (ca. 104% bzw. 61%). Bei Patienten mit fortgeschrittenen Neoplasmen beeinflusste intravenös verabreichtes Verapamil die Pharmakokinetik von Doxorubicin nicht.
Barbiturate: Phenobarbital erhöht die orale Clearance von Verapamil um das ca. 5-fache.
Benzodiazepine und andere Anxiolytika: Erhöhung der AUC sowie Cmax von Buspiron um das ca. 3,4-fache. Erhöhung der AUC und Cmax von Midazolam um das ca. 3-fache bzw. 2-fache. Erhöhung der Eliminationshalbwertszeit von Midazolam um 40%.
Betablocker: Bei Patienten mit Angina pectoris erhöhen sich AUC und Cmax von Metoprolol (ca. 32,5% und 41%) bzw. von Propranolol (ca. 65% und 94%).
Herzglykoside: Senkung der Gesamtclearance und der extrarenalen Clearance von Digitoxin (ca. 27% bzw. 29%).
Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Verapamil an gesunden Probanden erhöhte sich die Cmax von Digoxin um 44% und die C12h um 53%. In einer anderen Studie erhöhten sich die Plasmakonzentration im Steady-state Css, die Cmax und die AUC um 44%, 45% bzw. 50%.
Falls notwendig, sollte die Glykosiddosis reduziert werden.
Bei Patienten mit Leberzirrhose wird die Wirkung auf die Kinetik von Digoxin durch Verapamil verstärkt.
H2-Rezeptor-Blocker: Cimetidin erhöht die AUC von R- bzw. S-Verapamil (ca. 25% bzw. 40%), entsprechend sinkt die Clearance von R- und S-Verapamil.
Immunologika/Immunsuppressiva: Erhöhung der AUC, Css und Cmax von Cyclosporin um ca. 45%.
Everolimus: Erhöhung der Cmax von Everolimus (um etwa das 2,3-fache), der AUC von Everolimus (um etwa das 3,5-fache) und der t½ von Everolimus (von 32 auf 37 Stunden). Erhöhung der Ctrough von Verapamil um etwa das 2,3-fache. Konzentrationsbestimmung und Dosisanpassung von Everolimus können notwendig sein.
Sirolimus: Erhöhung der AUC von Sirolimus um etwa das 2,2-fache; Erhöhung der AUC von S-Verapamil um etwa das 1,5-fache. Konzentrationsbestimmung und Dosisanpassung von Sirolimus können notwendig sein.
Eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Tacrolimus ist möglich.
Blutlipidsenker (HMG-CoA-Reduktasehemmer, «Statine»):
Atorvastatin: Eine Erhöhung des Blutspiegels von Atorvastatin ist möglich, die AUC von Verapamil wird um etwa 43% erhöht.
Lovastatin: Eine Erhöhung des Blutspiegels von Lovastatin ist möglich, die AUC von Verapamil wird um etwa 63% und Cmax um etwa 32% erhöht.
Simvastatin: Die AUC von Simvastatin wird um etwa das 4,6-fache und die Cmax von Simvastatin um etwa das 2,6-fache erhöht.
Die Behandlung mit Statinen (wie Atorvastatin, Simvastatin oder Lovastatin) von Patienten, die Verapamil einnehmen, sollte mit der tiefsten Dosis begonnen und langsam erhöht werden. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil mit hohen Dosen von Simvastatin das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse erhöht. Wird Verapamil Patienten verabreicht, die bereits Statine wie Atorvastatin, Simvastatin oder Lovastatin einnehmen, sollte die Statindosis reduziert und je nach Bedarf langsam wieder erhöht werden.
Fluvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin werden nicht durch CYP3A4 metabolisiert, es ist deshalb nicht wahrscheinlich, dass es zu einer Interaktion mit Verapamil kommt.
Serotonin-Rezeptoragonisten: Erhöhung der AUC und Cmax von Almotriptan (ca. 20% bzw. 24%).
Urikosurika: Sulfinpyrazon erhöht die orale Clearance von Verapamil um etwa das 3-fache, entsprechend sinkt die Bioverfügbarkeit um etwa 60%.
Die blutdrucksenkende Wirkung kann vermindert sein.
Andere Herzmittel: Die gleichzeitige Anwendung mit Ivabradin ist aufgrund der zusätzlichen herzfrequenz-senkenden Wirkung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Sonstige: Grapefruitsaft erhöht die AUC von R- und S-Verapamil um etwa 37% bzw. 49%. Die Cmax von R- und S-Verapamil erhöhen sich um etwa 51% bzw. 75%. Die Eliminationshalbwertszeit und renale Clearance werden nicht beeinflusst. Verapamil sollte deshalb nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
Bei gleichzeitiger Einnahme mit Johanniskrautpräparaten sinkt die AUC von R- und S-Verapamil um etwa 78% bzw. 80%, entsprechend reduziert sich auch die Cmax.
Weitere Interaktionen mit Verapamil
Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatoren: Verstärkung der hypotonen Wirkung.
Herzwirksame Präparate (z.B. Antiarrhythmika, Betarezeptorenblocker etc.): Gegenseitige Wirkungsverstärkung auf Herz und Kreislauf (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung).
Intravenös verabreichte Beta-Rezeptorblocker: Während der Behandlung mit Tarka sollten keine Beta-Rezeptorblocker intravenös verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»). Die Kombination von Verapamil mit Beta-Rezeptorblockern kann zu einer schweren AV Reizleitungsstörung führen, die in einigen Fällen zu einer schweren Bradykardie führen kann. Eine schwerwiegende Kardiodepression kann ebenfalls auftreten.
HIV-Virostatika: Aufgrund des metabolischen Hemmungspotentials von gewissen HIV-Virostatika, wie Ritonavir, kann sich die Plasmakonzentration von Verapamil erhöhen. Die Plasmaspiegel sollten überwacht oder die Dosis von Verapamil reduziert werden.
Muskelrelaxantien: Wirkung kann erhöht sein.
Lithium: Erhöhte Lithium-Neurotoxizität wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamilhydrochlorid und Lithium beobachtet, bei gleichbleibendem oder erhöhtem Serumlithiumspiegel. Die zusätzliche Anwendung von Verapamilhydrochlorid hat jedoch unter stabiler oraler Lithium-Langzeitbehandlung auch zur Senkung des Serumlithiumspiegels geführt. Patienten, die beide Arzneimittel gleichzeitig anwenden, sind sorgfältig zu überwachen.
Prostaglandinsynthesehemmer (NSAIDS): Die Gabe von NSAIDS kann eine Verringerung der antihypertensiven Wirkung eines ACE-Hemmers bewirken. Bei zusätzlicher Einnahme oder dem Absetzen von NSAIDS sollte der Blutdruck enger überwacht werden. Die unerwünschte Wirkung von NSAIDs auf die Niere kann durch ACE-Hemmer verstärkt werden. Daher sollten Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung regelmässig überwacht werden. Darüber hinaus wurde beschrieben, dass NSAIDS und ACE-Hemmer einen additiven Effekt auf den Anstieg des Serumkaliumspiegels ausüben, während die Nierenfunktion abnehmen kann. Diese Effekte sind grundsätzlich reversibel und treten vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.
Die Anwendung von ACE-Hemmern zusammen mit NSAIDS, einschliesslich Acetylsalicylsäure die in höheren Dosen z.B. zur Schmerzlinderung angewendet werden, ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu vermeiden.
Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin): Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Acetylsalicylsäure kann das Nebenwirkungsprofil von Acetylsalicylsäure verstärken (kann das Risiko von Blutungen erhöhen).
Ethanol: Erhöhung der Ethanolplasmaspiegel. Ethanol erhöht das Risiko einer Hypotonie.
Colchizin: Colchizin ist ein Substrat für CYP3A und den Efflux-Transporter P-Gykoprotein (P-gp). Verapamil ist ein Hemmer von CYP3A und P-gp. Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Colchizin kann die Hemmung von P-gp und/oder CYP3A durch Verapamil zu einer erhöhten Colchizin Exposition führen. Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Colchizin wird deshalb nicht empfohlen.
Dantrolen: Hyperkaliämie und Kardiodepression wurden nach Gabe von Dantrolen bei einem mit Verapamil behandelten Patienten mit koronarer Herzkrankheit beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Dantrolen wird nicht empfohlen.
Wegen der Trandolapril Komponente sind mit Tarka folgende Interaktionen möglich:
NEP-Hemmer
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel
Diuretika: Die gleichzeitige Verabreichung mit Diuretika oder anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Trandolapril verstärken.
Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, diemit Tarka behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten.
Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen.
Trandolapril kann den Kaliumverlust, welcher durch Thiazid-Diuretika verursacht wird, vermindern.
Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol): Vorsicht ist auch geboten, wenn Tarka zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermassen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Bei Patienten, die gleichzeitig Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) einnehmen, besteht ein erhöhtes Risiko für eine Hyperkaliämie.
Deshalb wird die Kombination von Tarka mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.
Insulin und orale Antidiabetika: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Insulin oder oralen Antidiabetika kann es zu einer verstärkten Blutzuckersenkung kommen und damit zu einem erhöhten Risiko einer Hypoglykämie.
Ciclosporin: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.
Heparin: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.
Lithium: die Ausscheidung von Lithium kann vermindert sein. Die Lithiumspiegel sollten überwacht werden.
Gold: Nitritoide Reaktionen (Symptome: Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie) sind in seltenen Fällen bei Patienten beobachtet worden, die gleichzeitig mit Goldinjektionen (Natriumaurothiomalat) und ACE-Hemmern (einschliesslich Tarka) behandelt wurden.
Hämodialysefilter (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Bei der Hämodialyse sollten keine Polyacrylnitrat-methallylsulfonat-Membranen (AN 69) verwendet werden, da mit ACE-Hemmern anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten sind.
Anästhetika: die blutdrucksenkende Wirkung von bestimmten Anästhetika kann durch ACE-Hemmer verstärkt werden.
Allopurinol, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikoide, Procainamid: die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Leukopenie-Risiko führen.
Antazida: Antazida können zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern führen.
Sympathomimetika: Die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern kann durch Sympathomimetika vermindert werden. Patienten sollen sorgfältig überwacht werden.
Neuroleptika und Antidepressiva: Wie bei allen Antihypertensiva verstärkt die Kombination von Trandolapril mit einem Neuroleptikum oder trizyklischen Antidepressiva das Risiko einer orthostatischen Hypotonie.
„Duale Blockade“ des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA) Systems mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren
Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ACE-I, ARB oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkopen, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet, als im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen (besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn).
Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
Andere Arzneimittel
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).