Pharmakokinetik

Allgemeine Bemerkungen
Zwischen Verapamil und Trandolapril sind keine pharmakokinetischen Interaktionen bekannt. Die Bioverfügbarkeit der beiden Substanzen im Kombinationspräparat unterscheidet sich nicht von derjenigen der Monopräparate. Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Einzelsubstanzen - Verapamil in Retardform und Trandolapril nichtretardiert - sind deshalb auf die Kombination übertragbar. Verapamil wird in dieser Kombination als retardierte Form eingesetzt, um entsprechend dem Trandolapril bzw. Trandolaprilat eine 24-Stunden-Wirkung zu erzielen.
Verapamilhydrochlorid ist ein racemisches Gemisch aus gleichen Teilen des R- und des S-Enantiomers. Verapamil wird in hohem Masse metabolisiert. Von den 12 identifizierten Stoffwechselprodukten hat nur Norverapamil eine nennenswerte pharmakologische Wirkung (ca. 20% der Verapamil-Aktivität). 6% der Verapamil-Dosis werden als Norverapamil eliminiert.
Absorption
Verapamil wird nach oraler Gabe zu mehr als 90% im Dünndarm resorbiert. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit beträgt wegen des ausgeprägten First-pass-Effektes nur 22%, mit einer relativ grossen Streuung von 10-35%. Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Absorption, jedoch erhöht Grapefruitsaft die Bioverfügbarkeit von Verapamil durch Hemmung des First-pass-Effektes.
Die maximale Plasmakonzentration (Cmax = 55-265 ng/ml, durchschnittlich 120 ng/ml) nach Gabe von retardiertem Verapamil wird nach 3-5 Stunden erreicht. Nach wiederholter Verabreichung von Verapamil retard wird der Steady-state nach 4 Tagen erreicht.
Trandolapril wird rasch resorbiert, die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Trandolapril wird innerhalb von 30 Minuten (t max) nach Gabe erreicht. Die Absorption beträgt zwischen 40-60% und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit von Trandolaprilat (aktiver Metabolit) beträgt 13-14%.
Die maximale Plasmakonzentration (Cmax = 2,5-9 ng/ml) des Trandolaprilats wird dosisabhängig nach 3-8 Stunden erreicht. Sowohl bei gesunden Probanden wie auch bei jungen und älteren Hypertonikern wird nach wiederholter Gabe eine Steady-state-Konzentration nach ca. 4 Tagen erreicht.
Distribution
Verapamil verteilt sich in allen Körpergeweben. Das Verteilungsvolumen liegt bei gesunden Probanden im Bereich von 1,8 bis 6,8 l/kg.
Die Plasmabindung von Verapamil beträgt ca. 90%. Verapamil passiert die Placenta. Es geht in die Muttermilch über; die Konzentration ist aber so gering, dass vom Verapamil mit keiner nennenswerten pharmakologischen Wirkung beim Säugling zu rechnen ist. Das Verteilungsvolumen beträgt 6 l.
Für Trandolapril(at) liegen keine Untersuchungen vor, ob es in die Muttermilch oder in die Placenta übergeht.
Die Plasmaproteinbindung von Trandolapril beträgt ca. 80% und ist konzentrationsunabhängig.
Die Bindung von Trandolaprilat ist konzentrationsabhängig und variiert von 65% bei 1'000 ng/ml bis 94% bei 0,1 ng/ml, was auf einen Sättigungsprozess der Bindung bei höheren Konzentrationen hindeutet.
Das Verteilungsvolumen beträgt 18 l.
Metabolismus
Verapamil wird fast vollständig metabolisiert. Bei gesunden Männern wird oral verabreichtes Verapamilhydrochlorid weitgehend in der Leber verstoffwechselt, wobei 12 Metaboliten identifiziert wurden (die meisten davon nur in Spuren). Als Hauptmetaboliten wurden verschiedene N- und O-dealkylierte Stoffwechselprodukte von Verapamil identifiziert.
In einer Studie an Hunden wurde beobachtet, dass von diesen Metaboliten nur Norverapamil eine nennenswerte pharmakologische Wirkung besitzt (etwa 20% derjenigen der Muttersubstanz).
Trandolapril wird durch Esterasen rasch zum aktiven Trandolaprilat metabolisiert. Daneben führen Zyklisierungsprozesse zu entsprechenden β-Lactamen, d.h. zu den Diketopiperazin-(DCP)-Derivaten von Trandolapril und Trandolaprilat. Die Derivate weisen keine ACE-Hemmung auf. Ein weiterer Metabolisierungsweg ist die Konjugation von Trandolapril und Trandolaprilat mit Glucuronsäure. Trandolapril wird nur zu einem geringen Anteil unverändert im Urin ausgeschieden.
Elimination
Verapamil und seine Metaboliten werden vorwiegend (70%) über die Niere eliminiert, davon nur insgesamt 3-4% als unveränderte Substanz. 16% des Verapamils werden in den Fäzes ausgeschieden. Die Gesamt-Clearance von Verapamil ist annähernd so hoch wie der Blutfluss in der Leber, und zwar ca. 1 l/h/kg (Bereich: 0,7–1,3 l/h/kg).
Bei gesunden Freiwilligen wird Trandolapril rasch aus dem Plasma eliminiert, mit einer mittleren Halbwertszeit von weniger als 1 Stunde.
Vom oral verabreichten Trandolapril werden nur sehr geringe Mengen (<0,5%) unverändert als Trandolapril und 9–14% als Trandolaprilat im Urin ausgeschieden. Ca. 66% des Trandolaprils werden über die Fäzes ausgeschieden.
Die effektive Halbwertszeit von Trandolaprilat liegt im Steady state bei 15-23 Stunden und macht einen kleinen Teil der verabreichten Dosis aus, welcher die Bindung am ACE im Plasma und im Gewebe repräsentiert.
Die renale Clearance von Trandolaprilat variiert dosisabhängig zwischen 0,15–4 Liter pro Stunde.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ethnische Unterschiede: Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe sind ACE-Hemmer bei der Senkung des Blutdrucks weniger wirksam als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe.
Nierenfunktionsstörungen
Die Plasmakonzentrationen von Trandolapril und Trandolaprilat sind bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von <30 ml/min und bei Hämodialyse-Patienten zweimal so hoch wie bei gesunden Probanden. Die renale Clearance ist um etwa 85% herabgesetzt. Bei verminderter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen.
Die Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf die Verapamilkinetik. Verapamil und Norverapamil werden durch Hämodialyse nicht wesentlich beseitigt.
Leberfunktionsstörungen
Nach oraler Verabreichung an Patienten mit leichter bis moderater alkoholischer Zirrhose sind die Plasmakonzentrationen von Trandolapril und Trandolaprilat verglichen mit gesunden Probanden um das 9-fache bzw. 2-fache erhöht, die Wirkung der ACE-Hemmung bleibt jedoch unverändert. Bei Leberinsuffizienz werden niedrigere Dosierungen empfohlen.
Bioverfügbarkeit und Eliminationshalbwertszeit des Verapamils sind bei Patienten mit Leberzirrhose erhöht. Die Kinetik des Verapamils ist jedoch bei Patienten mit kompensierter hepatischer Dysfunktion unbeeinflusst.
Kinder und Jugendliche
Zur Pharmakokinetik von Verapamil bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzte Daten vor. Nach intravenöser Verapamil Gabe betrug die mittlere Halbwertszeit von Verapamil 9,17 Stunden und die mittlere Clearance 30 l/h. Bei einem Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht sind es hingegen rund 70 l/h. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen nach oraler Verapamil Gabe scheinen bei Kindern und Jugendlichen etwas niedriger zu sein als bei Erwachsenen (siehe auch «Kontraindikationen»).
Ältere Patienten
Das Alter kann die Pharmakokinetik von Verapamil bei Patienten mit arterieller Hypertonie beeinflussen. Die Eliminationshalbwertszeit von Verapamil kann bei älteren Patienten verlängert sein. Die blutdrucksenkende Wirkung von Verapamil erwies sich als nicht altersabhängig (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei älteren Hypertonikern (über 65 Jahre) ist die Plasmakonzentration von Trandolapril erhöht. Die Plasmakonzentration von Trandolaprilat und die Hemmung des ACE sind jedoch sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Hypertonikern ähnlich. Die Pharmakokinetik von Trandolapril und Trandolaprilat sowie die ACE-Hemmung sind vom Geschlecht unabhängig.
Siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».