Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L03AB11
Wirkungsmechanismus
Interferone binden an spezifische Interferonalfa-Rezeptoren der Zelloberfläche, wodurch eine komplexe intrazelluläre Signaltransduktion initiiert und eine Aktivierung der Gentranskription induziert wird. Dadurch werden verschiedene biologische Prozesse, wie die Hemmung der Virusreplikation in infizierten Zellen, die Hemmung der Zellproliferation und die Immunmodulation beeinflusst.
Wie das nicht-PEG-konjugierte alfa-Interferon zeigt Pegasys in vitro antivirale und antiproliferative Aktivität.
Pharmakodynamik
Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Pegasys sind ähnlich wie die von natürlichen oder nicht-PEG-konjugierten Humanalfa-Interferonen, die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pegasys sind jedoch grundlegend verschieden. Die Struktur der 40'000 Dalton PEG-Fraktion hat einen direkten Einfluss auf die klinische Pharmakologie, da Grösse und Verzweigung der PEG-Komponente Resorptions-, Verteilungs- und Eliminationsverhalten bestimmen.
Bei gesunden Probanden stieg ca. 3 bis 6 Stunden nach subkutaner Einmalinjektion von Pegasys im Serum die Aktivität der 2',5'-Oligoadenylatsynthetase (2',5'-OAS), einem Marker für antivirale Aktivität an. Die durch Peginterferon alfa-2a induzierte Serumaktivität der 2',5'-OAS blieb während mehr als einer Woche aufrechterhalten und war höher als die Werte nach subkutanen Einmalinjektion von 3 Mio. IU und 18 Mio. IU Interferon. Grössenordnung und Dauer der 2',5'-OAS-Aktivität nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys waren bei Patienten über 62 Jahren um ca. 25 % geringer als bei jungen gesunden Probanden.
Nach subkutaner Einmalinjektion von 90 µg Pegasys war bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 20 bis 40 ml/min) gegenüber Patienten mit Clearance (40 ml/min bis über 100 ml/min) eine schwächere Reaktion der 2',5'-OAS trotz gleicher Wirkstoffexposition in beiden Gruppen (AUC und Cmax) zu verzeichnen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“).
Nach Behandlung mit 180 µg Pegasys kommt es bei Patienten mit chronischer Hepatitis C zu einem Abfall der HCV-RNA-Titer in zwei Phasen. Die erste Phase setzt 24 bis 36 Stunden nach der Initialdosis bei Patienten ein, die anhaltend ansprechen und ebenso bei einigen Patienten, bei denen keine anhaltende virologische Antwort erreicht wird. Zu einer zweiten Phase kommt es innerhalb der folgenden 4 bis 16 Wochen. Die Behandlung mit Pegasys 180 µg verstärkt die Viruselimination und verbessert das virologische Therapieergebnis gegenüber den konventionellen alfa-Interferonen.
Klinische Wirksamkeit
Chronische Hepatitis B
Mit Pegasys in der Dosierung von einmal wöchentlich 180 μg wurden sowohl in Studien über HBeAg-positive (WV16240) als auch HBeAg-negative Hepatitis B (WV16241) gegenüber Lamivudin signifikant bessere anhaltende virologische Ansprechraten erzielt.
Resultate aus klinischen Studien
Für beide klinischen Studien wurden Patienten mit chronischer Hepatitis B rekrutiert, bei denen sich das Virus gemäss HBV-DNA-Bestimmung aktiv vermehrte, die erhöhte ALT-Spiegel aufwiesen und deren chronische Hepatitis durch Leberbiopsie bestätigt worden war. In die Studie WV16240 wurden HBeAg-positive Patienten aufgenommen, während an der Studie WV16241 HBeAg-negative und Anti-HBe-positive Patienten teilnahmen. Die Behandlung dauerte in beiden Studien 48 Wochen, an die sich eine 24-wöchige therapiefreie Nachbeobachtungsphase anschloss. In beiden Studien wurden Pegasys plus Placebo mit Pegasys plus Lamivudin bzw. Lamivudin allein verglichen. An diesen Studien nahmen keine HBV-HIVkoinfizierten Patienten teil.
Die Ansprechraten am Ende der Nachbeobachtungsperiode in den zwei Studien sind in Tabelle 5 wiedergegeben. Die HBV-DNA-Konzentration wurde mit dem COBAS AMPLICOR™ HBV MONITOR Test (Nachweisgrenze: 200 Kopien/ml) bestimmt.
Tabelle 5: Serologische, virologische und biochemische Ansprechraten bei chronischer Hepatitis B

* Für HBeAg-positive Patienten: HBV-DNA < 105 Kopien/ml.
Für HBeAg-negative/Anti-HBe-positive Patienten: HBV-DNA < 2 x 104 Kopien/ml.
1 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 2,00 (1,34–2,97), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) < 0,001.
2 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,64 (1,12–2,42), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,012.
3 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,77 (1,23–2,54), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,002.
4 Wahrscheinlichkeitsquotient nicht definierbar, p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,004.
5 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,84 (1,17–2,89), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,007.
6 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,86 (1,22–2,85), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,004.
Alle Patienten, welche die Phase-III-Studien abgeschlossen hatten, konnten an einer Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (WV16866) teilnehmen. Unter den Patienten aus Studie WV16240, die eine Monotherapie mit Pegasys erhalten hatten und an der Langzeit-Nachbeobachtungsstudie teilnahmen, betrug die Rate der 12 Monate nach Therapieende noch vorhandenen HBeAg-Serokonversion 48 % (73/153). Was die Patienten anbelangte, die in Studie WV16241 eine Monotherapie mit Pegasys erhalten hatten, konnte 12 Monate nach Behandlungsende bei 42 % (41/97) ein HBV-DNA-Ansprechen und bei 59 % (58/99) eine Normalisierung des ALT-Werts festgestellt werden.
In einer weiteren Studie (NEPTUNE, WV19432) wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Pegasys, welches während 24 oder 48 Wochen in Dosen von 90 µg oder 180 µg einmal wöchentlich verabreicht wurde, bei HBeAg-positiven Patienten beurteilt. Es handelte sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie mit faktoriellem Design. 551 Patienten wurden randomisiert einer von vier Behandlungsgruppen zugewiesen: 90 µg, Behandlungsdauer 24 Wochen (n = 141); 180 µg, Behandlungsdauer 24 Wochen (n = 136); 90 µg, Behandlungsdauer 48 Wochen (n = 138); 180 µg, Behandlungsdauer 48 Wochen (n = 136).
Die 24 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung bestimmen Ansprechraten in den einzelnen Behandlungsgruppen sind in nachstehender Tabelle 6 für die Per-Protokoll-Population zusammengefasst:
Tabelle 6: Übersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit – Per-Protokoll-Population, Ansprechraten 24 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung

Zusammenfassend war hinsichtlich des primären Endpunktes, der HBeAg-Serokonversion 24 Wochen nach Ende der Behandlung, eine Behandlungsdauer von 24 Wochen einer Behandlungsdauer von 48 Wochen unterlegen (OR 48/24 Wochen = 2,17, 95 %-KI = 1,43–3,31, p-Wert (für Nichtunterlegenheit) = 0,749) und eine Dosis von 90 µg einer Dosis von 180 µg unterlegen (OR 180 µg/90 µg = 1,79, 95 %-KI = 1,18–2,72, p-Wert (für Nichtunterlegenheit) = 0,410). Hinsichtlich der untersuchten sekundären Endpunkte stimmten die allgemeinen Trends mit dem primären Endpunkt überein; die höchsten Ansprechraten wurden stets in der Behandlungsgruppe mit 180 µg während 48 Wochen erreicht. Patienten, die 180 µg Pegasys während 48 Wochen erhielten, wiesen eine erhöhte Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf. Diese waren aber nicht schwerwiegend.
Die Wirkungen einer verlängerten Behandlung (d.h. über 48 Wochen hinaus) wurden bei HBeAg-negativen Patienten in Studie ML18253 beurteilt. Bei einem geplanten Stichprobenumfang von 250 Patienten wurden insgesamt 131 Patienten, überwiegend mit Genotyp D, randomisiert einer Behandlung mit 180 µg Pegasys während 48 Wochen (n = 52), 180 µg Pegasys während 48 Wochen + 135 µg über weitere 48 Wochen (n = 53) oder 180 µg Pegasys + 100 mg/Tag Lamivudin während 48 Wochen gefolgt von 135 µg Pegasys über weitere 48 Wochen (n = 26) zugewiesen.
Die 48 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung bestimmen Ansprechraten in den einzelnen Behandlungsgruppen sind in nachstehender Tabelle 7 für die ITT-Population zusammengefasst:
Tabelle 7: Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit - Intentto-Treat-Population, Studie ML18253, Ansprechraten 48 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung

† = Chi-Quadrat-Unabhängigkeitstest.
Die Schlussfolgerungen aus dieser Studie waren aufgrund des geringen Stichprobenumfangs begrenzt. Hinsichtlich der vergleichenden Sicherheit zeigte die Verlängerung der Behandlung mit Pegasys auf 96 Wochen (mit einer Dosisreduktion nach 48 Wochen) gegenüber einer Behandlungsdauer von 48 Wochen keine Beeinträchtigung der Verträglichkeit und äusserte sich nicht in einer Zunahme von schwerwiegenden klinischen Ereignissen.
Chronische Hepatitis C
Resultate aus klinischen Studien bei voher unbehandelten Patienten
Pegasys Kombinationstherapie bei Patienten mit erhöhten Transaminasen
In zwei Studien (NV15801 + NV15942) wurden insgesamt 2405 Patienten behandelt.
In der Studie NV 15801 wurden 1149 Patienten randomisiert und 1121 Patienten behandelt. Die Anzahl Patienten, die nicht behandelt wurden, war vergleichbar in beiden Kombinationsarmen (12 von 465 bei Pegasys plus Ribavirin, 13 von 457 bei Interferon alfa-2b plus Ribavirin). Insgesamt wurden 1121 Patienten während eines Jahres mit einer der folgenden Kombinationen behandelt:
·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Placebo, N = 224.
·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag), N = 453.
·Interferon alfa-2b (3 Mio. IU dreimal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag), N = 444.
In dieser Studie war die Kombination von Pegasys und Ribavirin signifikant wirksamer als die Kombination von Interferon alfa-2b und Ribavirin oder eine Pegasys Monotherapie (siehe Tabelle 8 Anhaltendes Virologisches Ansprechen in der Studie NV15801). Eine signifikant erhöhte Wirksamkeit gegenüber Interferon alfa-2b und Ribavirin wurde bei Patienten mit Infektionen vom Genotyp 1 oder vom Genotyp 2/3 beobachtet sowie bei Patienten mit Zirrhose (siehe Tabelle 8 Anhaltendes Virologisches Ansprechen). Das anhaltende virologische Ansprechen betrug bei Patienten mit Zirrhose, die mit der Kombination Pegasys und Ribavirin behandelt wurden, 43 %. Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung festgestellt.
Tabelle 8: Anhaltendes Virologisches Ansprechen in Studie NV15801 bei Hepatitis C Patienten, [N =] entspricht behandelte Patienten

In der Studie NV15942 wurden insgesamt 1284 Patienten über 24 Wochen oder 48 Wochen mit einer der folgenden Kombinationen behandelt:
·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (800 mg/Tag) über 24 Wochen, N = 207.
·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 24 Wochen, N = 280.
·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (800 mg/Tag) über 48 Wochen, N = 361.
·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 48 Wochen, N = 436.
Eine Übersicht der virologischen Ansprechsraten aus der Studie NV15942 ist in der Tabelle 9 zusammengefasst.
Tabelle 9: Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV15942 bei Hepatitis C Patienten

* 75 % der behandelten Patienten waren nicht-zirrhotisch, 18 % zeigten einen Übergang zur Zirrhose und 7 % waren zirrhotisch.
** Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.
*** Virologisches Ansprechen wurde definiert als zwei aufeinanderfolgende HCV-RNA Bestimmungen unter der Nachweisgrenze. Diese beiden Messungen wurden nach Behandlungsende erhoben und erfolgten im Abstand von 21 Tagen. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.
Das virologische Ansprechen bei Patienten, die mit Pegasys und Ribavirin behandelt wurden, ist bezüglich Genotyp und Viruslast in Tabelle 10 zusammengefasst. Die Ergebnisse aus der Studie NV15942 bilden die Grundlage für eine Dosierungsempfehlung aufgrund der Genotypen (siehe Tabelle 10).
Diese Reaktionsmuster sind durch Viruslast und der An- oder Abwesenheit einer Zirrhose nicht beeinflusst worden. Daher sind die Behandlungsempfehlungen unabhängig von diesen Ausgangsbedingungen.
Tabelle 10: Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp und Viruslast - Pegasys in Kombinationstherapie mit Ribavirin

* Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 Internationalen Einheiten/ml) eingesetzt.
Bei allen Studien (einschliesslich Pegasys Monotherapie, siehe unten) zeigten die meisten Patienten, die mit Pegasys behandelt wurden, eine Normalisierung oder Reduktion der Serum-ALT während der Therapie. Es ist jedoch möglich, dass sich der ALT-Wert nicht normalisiert, bevor die Behandlung mit Pegasys abgeschlossen ist, selbst bei Patienten, bei denen die HCV-RNA unter die Nachweisgrenze abgesunken ist. Ungeachtet der Normalisierung der ALT-Werte ist die virologische Untersuchung ein verlässlicheres Instrument zur Bestimmung der Wirksamkeit der Behandlung mit Pegasys.
Pegasys Kombinationstherapie bei Patienten mit normalen Transaminasen
HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln (siehe Tabelle 11)
In der Studie NR16071 wurden HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Werten nach einem Randomisierungsschema einer 24- oder 48-wöchigen Behandlung mit Pegasys (180 µg/Woche) und Ribavirin (800 mg/Tag) zugeordnet, auf die eine behandlungsfreie Nachbeobachtung bzw. keinerlei Behandlung während 72 Wochen folgte. Die in den Behandlungsgruppen dieser Studie gemeldeten SVR-Werte waren den in den entsprechenden Behandlungsgruppen der Studie NV15942 beobachteten ähnlich.
In der Studie NR16071 fiel die anhaltende virologische Ansprechrate bei Patienten, die während 48 Wochen behandelt worden waren, signifikant höher aus (52 %) als bei Patienten, deren Behandlung 24 Wochen gedauert hatte (30 %) (p < 0,001). Ausserdem war das anhaltende virologische Ansprechen in beiden Gruppen mit aktiver Therapie signifikant höher als in der Kontrollgruppe ohne Therapie (p < 0,001). Bei keinem Patienten der Kontrollgruppe ohne Therapie stellte sich ein anhaltendes virologisches Ansprechen ein.
Patienten mit einer Infektion durch HCV vom Genotyp 1 hatten nach einer 48-wöchigen Therapie signifikant höhere SVR-Quoten (40 %) als nach 24 Behandlungswochen (13 %) (Wahrscheinlichkeitsquotient = 4,47, 95 %-Vertrauensbereich: 2,47–8,08, p < 0,001). Bei Patienten, die mit Viren vom Genotyp 2/3 infiziert waren, wies die anhaltende virologische Ansprechrate zwischen der 24-wöchigen (72 %) und der 48-wöchigen Behandlung (78 %) keinen signifikanten Unterschied auf (Wahrscheinlichkeitsquotient = 1,40, 95 %-Vertrauensbereich: 0,59–3,30, p = 0,452).
Tabelle 11: Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp

* Für Genotyp 1 wird in Abweichung von der Durchführung von Studie NR16071 eine Ribavirindosis von 1’000/1’200 mg/Tag empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Voraussagbarkeit der Therapieantwort
Patienten, die in der Woche 12 ein frühes virologisches Ansprechen zeigen, haben eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, im Verlaufe der vollständigen Behandlung ein anhaltendes virologisches Ansprechen zu erreichen. Ein frühes virologisches Ansprechen ist definiert als HCV-RNA-Level unter der Nachweisgrenze oder als Reduktion des Viren-Titers um mindestens 99 % des Ausgangswertes in der Woche 12 der Therapie.
Die Zusammenfassung der Daten aus den gemeinsamen Gruppen der Studien NV15801 und NV15942 ergibt eine negative prognostische Beurteilung von 95 % für die Kombinationstherapie mit Pegasys. Der aufgrund der zusammengefassten Daten aus den zwei gemeinsamen Gruppen der Studien NV15801 und NV15942 berechnete Wert für die positive prognostische Beurteilung eines virologischen Ansprechens nach 12 Wochen betrug 66 %. Von den 776 Patienten, die nach 12 Wochen auf die Behandlung angesprochen hatten, erzielten 514 ein anhaltendes virologisches Ansprechen.
Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und 4 wurde basierend auf einem anhaltenden schnellen virologischen Ansprechen untersucht, die bei Patienten mit schnellem virologischem Ansprechen in Woche 4 in Studie NV15942 (siehe Tabelle 12) beobachtet worden war.
Tabelle 12: Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 1 oder 4 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Pegasys und Ribavirin

Niedrige Viruslast = ≤ 800’000 IU/ml; Hohe Viruslast = > 800’000 IU/ml.
RVR = schnelles virologisches Ansprechen HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24.
Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen bei Infektion mit Genotyp 2 oder 3 wurde in der Studie NV17317 untersucht. Kriterium war das anhaltende virologische Ansprechen nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb 4 von Wochen (siehe Tabelle 13).
In der Studie NV17317 bei Infektion mit dem viralen Genotyp 2 oder 3 erhielten alle Patienten 180 µg Peginterferon alfa-2a subkutan einmal wöchentlich und 800 mg Ribavirin und wurden randomisiert einer 16- oder 24-wöchigen Behandlung zugeteilt. Insgesamt waren die Behandlungen während 16 Wochen und 24 Wochen nicht gleichwertig (siehe Tabelle 13), denn die 16-wöchige Behandlung führte zu einer geringeren anhaltenden virologischen Ansprechquote (65 %) als diejenige während 24 Wochen (76 %). Die retrospektive Analyse derjenigen Patienten, die zu Beginn eine niedrige Viruslast hatten und nach 4 Wochen HCV-RNA-negativ waren, ergab jedoch eine vergleichbare Quote von anhaltendem virologischem Ansprechen – 89 % bzw. 94 % – nach 16-wöchiger bzw. 24-wöchiger Behandlung (siehe Tabelle 13).
Tabelle 13: Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 2 oder 3 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Pegasys und Ribavirin

Niedrige Viruslast: ≤ 800'000 IU/ml zu Beginn; hohe Viruslast: > 800'000 IU/ml zu Beginn.
RVR (rapid viral response) = schnelles virologisches Ansprechen, innerhalb 4 Wochen HCV-RNA-negativ.
Man nimmt mit der 16-wöchigen Therapie eine erhöhte Rezidiv-Quote in Kauf, weshalb im Einzelfall, je nach klinischer Situation und unter Berücksichtigung relevanter Risikofaktoren, die Behandlungsdauer festgelegt werden sollte. Bei guter Verträglichkeit sollte die 24-Wochen-Therapie bevorzugt werden (siehe Tabelle 14).
Tabelle 14: Rückfall nach virologischem Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 mit einem raschen virologischen Ansprechen

Chronische Hepatitis C-Non-Responder-Patienten nach vorheriger Behandlung
In der Studie MV17150 wurden Patienten, die auf eine vorangegangene Therapie mit pegyliertem Interferon alfa-2b nicht angesprochen hatten (Non-Responder; d.h. kein Erreichen von nicht nachweisbaren HCV-RNA-Spiegeln) randomisiert vier verschiedenen Behandlungen zugeordnet:
·Pegasys 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 60 Wochen
·Pegasys 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 36 Wochen
·Pegasys 180 µg/Woche für 72 Wochen
·Pegasys 180 µg/Woche für 48 Wochen
Alle Patienten erhielten Ribavirin (1’000 oder 1’200 mg/Tag) in Kombination mit Pegasys. Alle Behandlungsarme beinhalteten eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase.
Das mittlere Intervall zwischen früherer und erneuter Behandlung lag in den vier Behandlungsgruppen zwischen 504 und 592 Tagen.
Multiple Regressionsanalysen und gepoolte Gruppenanalysen zur Beurteilung des Einflusses der Behandlungsdauer und der Anwendung von Induktionsdosen haben eindeutig die 72-wöchige Behandlungsdauer als den Hauptantrieb zum Erreichen einer anhaltenden virologischen Antwort identifiziert. Die Unterschiede der anhaltenden virologischen Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Abhängigkeit von Behandlungsdauer, demographischen Daten und bestem Ansprechen auf vorherige Behandlung sind in Tabelle 15 dargestellt.
Tabelle 15: Virologische Antwort (Virological Response, VR) und anhaltende virologische Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Woche 12 von Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 nach Behandlung mit einer Pegasys-Ribavirin-Kombinationstherapie in Non-Respondern gegenüber Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin

Hohe Viruslast = > 800‘000 IU/ml, niedrige Viruslast = £ 800‘000 IU/ml.
a Patienten, die in eine Virussuppression (nicht-nachweisbare HCV-RNA, < 50 IU/ml) in Woche 12 erreichten, wurden als Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 betrachtet. Patienten ohne HCV-RNA-Ergebnisse in Woche 12 wurden von der Analyse ausgeschlossen.
b Patienten, die eine Virussuppression in Woche 12 erreichten, aber keine HCV-RNA-Ergebnisse am Ende der Nachbeobachtungsphase zeigten, wurden als Non-Responder betrachtet.
In der HALT-C-Studie erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, Pegasys 180 µg/Woche und Ribavirin 1’000/1’200 mg täglich. Patienten mit nach 20-wöchiger Behandlung nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA blieben während insgesamt 48 Wochen unter einer Kombinationstherapie mit Pegasys plus Ribavirin und wurden dann während 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung nachbeobachtet. Das anhaltende virologische Ansprechen war vom vorhergehenden Behandlungsschema abhängig. Am schlechtesten war das Behandlungsresultat bei Patienten, die auf pegyliertes Interferon in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten. Sie waren die am schwierigsten zu behandelnde Subpopulation unter den Non-Respondern, und ihr Resultat war mit der Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens vergleichbar, die in den 48-Wochen-Behandlungsarmen der Studie MV17150 beobachtet wurde. Trotz einer höheren Rate anhaltenden virologischen Ansprechens bei Non-Respondern auf Monotherapie mit Interferon oder pegyliertem Interferon liegt die Wirksamkeit bei diesen weniger schwierig zu behandelnden Non-Respondern wesentlich unter derjenigen, die man bei bisher unbehandelten Patienten erreichen kann (siehe Tabelle 16).
Tabelle 16: Anhaltendes virologisches Ansprechen in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Non-Responder-Population

* Daten aus HALT-C.
** Daten aus MV17150.
Bei Anwendung von Pegasys in Kombination mit anderen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) sind die vollständigen Fachinformationen der jeweiligen Anti-HCV Medikamente zu beachten.
Pegasys Monotherapie
Im Rahmen von drei doppelblinden, randomisierten klinischen Studien wurde die Wirksamkeit von Pegasys belegt. Insgesamt wurden 1130 nicht vorbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C während 48 Wochen behandelt. 24 Wochen nach Behandlungsende wurde der Virustiter bestimmt und eine Leberbiopsie durchgeführt.
Bei 34 % (28-39 %) der Patienten welche mit Pegasys 180 µg behandelt wurden, kam es zu einer anhaltenden Hemmung der Virusreplikation. Im Vergleich dazu kam es nur bei 15 % (11-19 %) der mit Interferon alfa-2a 3 Mio. IU/6 Mio. IU (Roferon A) behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung. Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose kam es bei 29 % der Patienten, welche mit Pegasys behandelt wurden, zu einer anhaltenden Virushemmung. Im Vergleich kam es bei diesen Patienten nur bei 6 % der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung.
Vergleicht man die Veränderungen der Leberhistologie bei Patienten ohne Zirrhose, kam es bei 58-63 % (je nach Studie) der mit Pegasys therapierten Patienten zu einer Verbesserung der Leberhistologie, gemessen an einer Abnahme von mehr als 2 Punkten im "Knodell Histology Activity Index". Dies trat beim Interferon alfa-2a nur bei 45 % der Patienten auf. Bei den Patienten mit Zirrhose zeigten 54 % der mit Pegasys therapierten Patienten eine Verbesserung der Leberhistologie während dem nur 31% der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten diesen Effekt zeigten.
Die verbesserte Wirksamkeit von Pegasys gegenüber Interferon alfa-2a wurde auch im Hinblick auf das histologische Ansprechen nachgewiesen, einschliesslich bei Patienten ohne anhaltendes virologisches Ansprechen und bei Patienten mit Zirrhose und/oder HCV/HIV Koinfektion.
Das unerwünschte Wirkungs- und Sicherheitsprofil von Pegasys ist bei Patienten ohne Zirrhose vergleichbar mit dem von Roferon A (Interferon alfa-2a). Bei Patienten mit Zirrhose kam es unter Pegasys häufiger zu Thrombopenien, Dosisreduktionen, Therapieabbrüchen und in der Studie CHC mit Zirrhose verstarben vier Patienten unter oder nach Pegasys (4/183): ein Patient nach 90 µg (1/96) am Tag 456 nach Leberversagen, drei Patienten nach 180 µg (3/87 = 3,4 %), davon einer am Tag 397 nach Hämatemesis, Meläna, Leberversagen, einer am Tag 549 an einem metastatischen Adenocarcinom und einer am Tag 81 an den Folgen einer zerebralen Blutung wahrscheinlich ausgelöst durch Thrombopenie. Während nur für die zerebrale Blutung ein Zusammenhang mit Pegasys angenommen wurde, kann der Zusammenhang zwischen Pegasys und Leberversagen bei 2 Patienten nicht ausgeschlossen werden.
HCV/HIVkoinfizierte Patienten
In der Studie NR15961 wurden 860 HCV/HIVkoinfizierte Patienten nach einem Randomisierungsschema entweder mit 180 μg Pegasys pro Woche plus Placebo, 180 μg Pegasys pro Woche plus 800 mg Ribavirin pro Tag oder 3 Mio. IE Interferon alfa-2a dreimal wöchentlich plus 800 mg Ribavirin pro Tag während 48 Wochen behandelt. An die Therapiephase schloss eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsperiode an. Die Kombination von Pegasys mit Ribavirin bewirkte insgesamt eine höhere anhaltende virologische Ansprechrate (40 %) als Pegasys allein (20 %) (odds-ratio (95 % Vertrauensbereich) = 2,89 (1,93 bis 4,32), p < 0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]) oder als Interferon alfa-2a in Kombination mit Ribavirin (12 %) (odds-ratio (95 %-Vertrauensbereich) = 5,40 (3,42 bis 8,54), p < 0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]). Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten mit HCV-Genotyp 1 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 29 % (51/176) gegenüber 7 % (12/171) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin. Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten mit den HCV-Genotypen 2 oder 3 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 62 % (59/95) gegenüber 20 % (18/89) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin.