Zusammensetzung

Wirkstoffe
Peginterferonum alfa-2a (rekombinantes Interferon alfa-2a konjugiert mit bis-[Monomethoxy-Polyethylenglykol]. Gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von E-coli-Zellen).
Hilfsstoffe
Polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt); natrii acetas trihydricus; natrii chloridum (entspricht insgesamt 1,8 mg Natrium pro Fertigspritze (0.5 ml)); acidum aceticum glaciale; alcohol benzylicus (E1519) 5,0 mg pro Fertigspritze; aqua ad iniectabilia

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronische Hepatitis B
Behandlung der chronischen Hepatitis B (CHB) bei Erwachsenen. Die Patienten dürfen keine Leberdekompensation aufweisen und die chronische Hepatitis B muss durch Serummarker (erhöhte Transaminasen, HBsAg, HBV-DNA) gesichert sein. In der Regel sollte die Diagnose histologisch bestätigt sein. Die Wirksamkeit von Pegasys wurde bei HBeAg-positiver und bei HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B nachgewiesen, wobei in diesen Studien auch Patienten mit Fibrose* Grad 3 oder 4 eingeschlossen waren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
* Fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose (Metavir- oder Knodell-Skala).
Chronische Hepatitis C
Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei erwachsenen Patienten
Pegasys in Kombination mit oder ohne Ribavirin und mit direkt wirkenden anti-HCV Arzneimitteln (DAAs):
Pegasys ist in Kombination mit oder ohne Ribavirin und mit einem zugelassenen direkt wirkenden anti-HCV Arzneimittel (DAA) in Übereinstimmung mit den in der entsprechenden Fachinformation beschriebenen Indikationen und Dosierungsempfehlungen zur Behandlung der chronischen Hepatitis C Infektion indiziert.
Weiterführende Angaben zur Dosierung und Anwendung sowie zur Sicherheit und Wirksamkeit sind in der vollständigen Arzneimittelinformation des direkt wirkenden anti-HCV-Arzneimittels nachzusehen.
Pegasys in Kombination mit Ribavirin:
In Situationen, bei denen DAAs nicht in Betracht gezogen werden können, ist die Kombination von Pegasys und Ribavirin bei noch nicht behandelten Patienten sowie bei Patienten, die auf eine frühere Behandlung mit (pegyliertem oder nichtpegyliertem) Interferon alfa allein oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen haben, indiziert. Die nachgewiesene Wirksamkeit betraf auch HCV-Patienten mit einer klinisch stabilen HIV-Koinfektion. Bei vorbehandelten Patienten betrug der Abstand zwischen dem Ende der vorherigen Behandlung und der erneut begonnenen Behandlung in der Hauptstudie mindestens 12 Wochen und im Mittel mehr als ein Jahr (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
Die Patienten dürfen keine Leberdekompensation aufweisen und die chronische Hepatitis C muss durch Serummarker (anti-HCV-Antikörper, HCV-RNA) gesichert sein. In der Regel sollte die Diagnose histologisch bestätigt sein.
Wenn Pegasys in Kombination mit Ribavirin angewendet wird ist auch die Fachinformation für Ribavirin zu beachten.
Pegasys als Monotherapie:
Die Monotherapie ist hauptsächlich indiziert, wenn andere Behandlungen nicht in Betracht gezogen werden können. Die Monotherapie wurde bei Patienten mit normalen Transaminasen nicht geprüft.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte ausschliesslich von einem/einer in der Therapie der Hepatitis B oder C erfahrenen Arzt oder Ärztin eingeleitet werden. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit hervorrufen. Wenn das Arzneimittel vom Patienten selbst injiziert wird, sollte es vor der Schlafenszeit angewendet werden.
Es ist auch die vollständige Fachinformation derjenigen Arzneimittel zu beachten, die in Kombination mit Pegasys angewendet werden.
Übliche Dosierung
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Chronische Hepatitis B
Das empfohlene Therapieschema für Patienten mit chronischer Hepatitis B beträgt einmal wöchentlich 180 µg während 48 Wochen unter die Bauchhaut oder die Haut eines Oberschenkels. Die verfügbaren Daten zu den vergleichenden Wirkungen der Dosen 90 µg und 180 µg Pegasys über eine Dauer von 24 und 48 Wochen bei HBeAg-positiven Patienten zeigen, dass 180 µg während 48 Wochen im Vergleich zu den anderen Behandlungsarmen das wirksamste Therapieregime darstellt (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“). Bezüglich einer Verlängerung der Behandlung über 48 Wochen hinaus liegen nur begrenzte Daten bei HBeAg-negativen Patienten (hauptsächlich Genotyp D) vor (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“). Die Kombination Pegasys und Lamivudin zeigte keinen Vorteil gegenüber Pegasys-Monotherapie (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
Chronische Hepatitis C
Zur Behandlung mit Pegasys alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln wie Ribavirin und/oder mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln (DAAs) (anti-HCV-Medikamente) wird die subkutane Gabe von 180 µg einmal wöchentlich unter die Bauchhaut oder die Haut eines Oberschenkels empfohlen.
Dauer der Behandlung bei chronischer Hepatitis C
Die Dauer der Kombinationstherapie mit Ribavirin für chronische Hepatitis C ist vom viralen Genotyp abhängig.
Mit HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten, die in Woche 4 nachweisbare HCV-RNA haben, sollten ungeachtet der Viruslast vor der Behandlung eine Therapie mit einer Dauer von 48 Wochen erhalten. Eine Behandlung von 24 Wochen Dauer kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Infektion aufweisen mit Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (LVL) (£ 800’000 IU/ml) infiziert sind, oder mit Genotyp 4, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben. Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden sein als eine Behandlungsdauer von 48 Wochen. Bei diesen Patienten sollten bei Entscheidungen über die Behandlungsdauer die Tolerabilität gegenüber Kombinationstherapie sowie zusätzliche Prognosefaktoren wie das Ausmass an Fibrose berücksichtigt werden. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer bei Patienten mit Genotyp 1 und hoher Viruslast (HVL) (> 800’000 IU/ml) zu Beginn, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben, sollte sogar noch vorsichtiger erwogen werden, da die begrenzten vorliegenden Daten darauf hinweisen, dass sich dies negativ auf das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained virologic response, SVR) auswirken kann (siehe Tabelle 1 und „Klinische Wirksamkeit“).
Patienten mit Infektion durch den HCV-Genotyp 2 oder 3, bei denen sich nach 4 Wochen noch HCV-RNA nachweisen lässt, sind unabhängig von ihrer Viruslast vor der Behandlung während 24 Wochen zu behandeln. Eine 16-wöchige Behandlung kommt bei ausgewählten Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 in Betracht, die initial eine niedrige Viruslast haben und nach 4-wöchiger Behandlung HCV-negativ sind. Insgesamt ist möglicherweise die Rezidivquote bei 16-wöchiger Behandlung höher als bei Behandlung während 24 Wochen (siehe „Klinische Wirksamkeit“). Bei diesen Patienten sind die Verträglichkeit der kombinierten Therapie und zusätzliche klinische oder prognostische Faktoren wie der Schweregrad der Leberfibrose zu berücksichtigen, wenn eine Abweichung von der Standarddauer der Behandlung erwägt wird. Erhöhte Vorsicht in Bezug auf eine verkürzte Behandlungsdauer ist bei Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 und initial hoher Viruslast geboten, die innerhalb 4 Wochen HCV-negativ werden, da dies erhebliche nachteilige Auswirkungen auf das anhaltende virologische Ansprechen haben kann (siehe „Klinische Wirksamkeit“).
Für mit Genotyp 5 oder 6 infizierte Patienten sind nur begrenzte Daten verfügbar; deshalb wird eine Kombinationsbehandlung mit 1’000/1’200 mg Ribavirin von 48 Wochen Dauer empfohlen.
Tabelle 1:Dosierungsempfehlungen für Kombinationstherapie für HCV-Patienten

* RVR = rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen) HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24;
** RVR = rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen) HCV-RNA-negativ innerhalb von 4 Wochen;
LVL = ≤ 800’000 IU/ml; HVL = > 800’000 IU/ml.
Früheres Therapieversagen bei chronischer Hepatitis C
Die empfohlene Dosierung von Pegasys in Kombination mit Ribavirin beträgt 180 μg einmal wöchentlich mittels subkutaner Injektion ins Abdomen oder in den Oberschenkel. Ribavirin sollte mit dem Essen eingenommen werden. Patienten mit < 75 kg Körpergewicht erhalten 1’000 mg und Patienten ≥ 75 kg erhalten 1’200 mg Ribavirin. Die empfohlene Therapiedauer beträgt 72 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 oder 4 und 48 Wochen bei denjenigen mit Genotyp 2 oder 3.
Die empfohlene Dauer der Pegasys-Monotherapie beträgt unabhängig vom Genotyp des Virus 48 Wochen.
HCV/HIV-Koinfektion
Die empfohlene Dosierung von Pegasys – allein oder in Kombination mit 800 mg Ribavirin – beträgt einmal wöchentlich 180 μg subkutan während 48 Wochen, unabhängig vom viralen Genotyp. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Ribavirin in Dosen von mehr als 800 mg pro Tag sowie eine Behandlungsdauer von weniger als 48 Wochen sind nicht untersucht worden.
Voraussagbarkeit der Therapieantwort
Vorher unbehandelten (naive) Patienten
Bei Patienten mit Genotyp 1, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Behandlung mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin ansprechen (kein Abfall der HCV-RNA auf weniger als 50 IU/ml [entsprechend 100 Kopien/ml] oder um mindestens den Faktor 100 (2 log10) vom Ausgangswert) sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.
93 von 96 Patienten mit Genotyp 2/3 sprachen nach 12 Wochen Behandlung an. Bei Patienten, die unter der Behandlung mit Pegasys kein frühes virologisches Ansprechen innerhalb von 12 Therapiewochen erreichten, bestand nur eine sehr geringe Aussicht (< 5 %) auf ein anhaltendes virologisches Ansprechen im weiteren Therapieverlauf (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2:Prognostische Beurteilung des virologischen Ansprechens nach 12 Wochen Behandlung mit dem empfohlenen Dosierungsschema bei der Kombinationstherapie

Eine ähnliche negative Prognose eines frühen virologischen Ansprechens innerhalb von 12 Wochen wurde bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten beobachtet, die mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100 % [130/130] bzw. 98 % [83/85]). Positive Prognose von 45 % (50/110) bzw. 70 % (59/84) wurden bei Patienten mit einer HCV/HIV-Koinfektion durch Viren des Genotyps 1 und der Genotypen 2/3 festgestellt, welche die Kombinationstherapie erhielten.
Frühere Non-Responder Patienten
Bei früheren Non-Respondern, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Kombinationsbehandlung Pegasys/Ribavirin ansprechen, sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.
Bei Non-Responder Patienten, die in der klinischen Studie während 48 (Genotyp 2 und 3) oder 72 Wochen (Genotyp 1 und 4) erneut behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass die Virussuppression in Woche 12 (HCV-RNA nicht nachweisbar, definiert als HCV-RNA < 50 I.E./ml) prädiktiv für anhaltendes virologisches Ansprechen ist. Der negative prädiktive Wert der viralen Suppression in Woche 12 bei 48- bzw. 72-wöchiger Behandlung ist 96 % (363/380) bzw. 96 % (324/339). Der positive prädiktive Wert bei 48- bzw. 72-wöchiger Behandlung ist 35 % (20/57) bzw. 57 % (57/100).
Abbruch der Behandlung
Ein Abbruch der Behandlung wird empfohlen, wenn nach 12 Wochen Therapie nicht mindestens eine 2 log10-Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert oder das Resultat ‚HCV-RNA nicht nachweisbar‘ erreicht ist (siehe „Voraussagbarkeit der Therapieantwort“). Die Therapie sollte ebenfalls abgebrochen werden, wenn die Patienten in Woche 24 nicht das Resultat ‚HCV-RNA nicht nachweisbar‘ erreicht haben.
Dosisanpassung oder Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Allgemein
Wird eine Dosisanpassung aufgrund mässiger bis schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (klinische Befunde bzw. Laborbefunde) erforderlich, so erweist sich eine erste Dosissenkung auf 135 µg im Allgemeinen als ausreichend. In einigen Fällen ist jedoch eine Reduzierung auf 90 oder 45 µg notwendig. Dosissteigerungen bis zur Anfangsdosierung können in Erwägung gezogen werden, wenn die unerwünschten Wirkungen abklingen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
Blutbild (siehe auch Tabelle 3)
Eine Dosissenkung empfiehlt sich, wenn weniger als 750/mm3 Neutrophile gezählt werden. Bei Patienten mit absoluten Neutrophilenwerten von unter 500/mm3 sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis die absoluten Neutrophilenwerte wieder auf über 1’000/mm3 gestiegen sind. Die Therapie sollte in diesem Fall zunächst mit einer Dosis von 90µg Pegasys wieder eingeleitet und die Neutrophilen-Werte überwacht werden.
Eine Dosisreduktion auf 90µg empfiehlt sich, wenn die Thrombozytenzahl auf unter 50’000/mm3 absinkt. Fällt die Thrombozytenzahl auf unter 25’000/mm3 ab, wird die Beendigung der Therapie empfohlen.
Zur Beherrschung einer Anämie infolge der Behandlung bei Hepatitis C wird insbesondere Folgendes empfohlen: Ribavirin sollte auf 600 mg/Tag reduziert werden (200 mg morgens und 400 mg abends), wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: (1) ein Patient ohne signifikante kardiovaskuläre Erkrankung erleidet einen Abfall des Hämoglobinwertes auf < 10 g/dl und ≥ 8,5 g/dl, oder (2) ein Patient mit einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung erleidet einen Abfall des Hämoglobinwertes um ≥ 2 g/dl innerhalb von vier Wochen zu irgend einem Zeitpunkt während der Therapie. Eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung wird nicht empfohlen. Ribavirin sollte abgesetzt werden, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: (1) ein Patient ohne signifikante kardiovaskuläre Erkrankung erleidet einen gesicherten Abfall des Hämoglobinwertes auf < 8,5 g/dl; (2) ein Patient mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung behält einen Hämoglobinwert von < 12 g/dl trotz reduzierter Dosis über 4 Wochen. Bei einer Rückkehr auf Normalwerte kann die Behandlung mit Ribavirin 600 mg täglich wieder aufgenommen und nach Ermessen des behandelnden Arztes oder der behandelnden Ärztin auf 800 mg täglich erhöht werden. Jedoch ist eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung nicht empfehlenswert.
Tabelle 3:Dosisänderung bei unerwünschten Wirkungen (für weitere Hinweise siehe auch Text oben)

Im Fall einer Unverträglichkeit gegen Ribavirin sollte Pegasys als Monotherapie weitergeführt werden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Wenn Pegasys in Kombination mit Ribavirin angewendet werden soll, beachten Sie bezüglich der Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen auch die Fachinformation von Ribavirin.
Leberfunktion
Schwankungen in den pathologischen Werten der Leberfunktionstests sind bei einer chronischen Hepatitis häufig. Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden während einer Therapie mit Pegasys, auch bei Besserung des virologischen Befundes, Anstiege der ALT-Spiegel über den Ausgangswert hinaus beobachtet. Bei progredientem ALT-Anstieg über die Ausgangswerte hinaus bei Patienten mit Hepatitis C sollte die Dosis zunächst auf 135 µg gesenkt werden. Steigen die ALT-Werte trotz Dosisreduktion weiter an oder werden gleichzeitig erhöhte Bilirubin-Konzentrationen oder Leberdekompensation nachgewiesen, sollte die Therapie abgesetzt werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B ist es nicht ungewöhnlich, dass die ALT-Konzentrationen vorübergehend Spitzenwerte erreichen, die um mehr als das Zehnfache über der Obergrenze des Normbereichs liegen. Diese können auf eine Immunclearance (Serokonversion) hinweisen. Während der Episoden mit ALT-Spitzenwerten sollte bei der weiteren Behandlung eine häufigere Kontrolle der Leberfunktion erwogen werden. Wird die Dosis von Pegasys verringert oder die Verabreichung vorübergehend eingestellt, kann die gewohnte Behandlung nach Normalisierung der ALT-Werte wieder aufgenommen werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es konnte gezeigt werden, dass Pegasys bei Patienten mit kompensierter Zirrhose (z.B. Child-Pugh-Klassifikation A) wirksam und unbedenklich ist. Pegasys wurde bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (z.B. Child-Pugh-Klassifikation B/C oder blutende Ösophagusvarizen) nicht untersucht (siehe „Kontraindikationen“).
Die Child-Pugh-Klassifikation unterteilt die Patienten in die Gruppen A, B und C, oder „leicht“, „mässig“ und „schwer“, entsprechend den Punktwerten 5-6, 7-9 beziehungsweise 10-15.
Abgeänderte Bewertung

* Einteilung nach Trey, Burns und Saunders (1996).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei erwachsenen Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei erwachsenen Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion wird eine reduzierte Dosis von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich empfohlen.
Bei erwachsenen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sollte eine Anfangsdosis von 135 µg einmal wöchentlich angewendet werden (siehe „Kinetik spezieller Patientengruppen“).
Unabhängig von der Anfangsdosis oder dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung sollten die Patienten überwacht werden, und bei Auftreten von Nebenwirkungen muss die Dosierung von Pegasys im Verlauf der Therapie entsprechend reduziert werden (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, „Klinische Wirksamkeit“).
Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die hämodialysiert werden, ist die Pegasys-Clearence um 25 % bis 45 % reduziert, und eine Dosis von 135 µg führt bei Erstapplikation zu einer ähnlichen Exposition wie eine Dosis von 180 µg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Es wird empfohlen, Pegasys bei solchen Patienten vorsichtig einzusetzen, die Patienten engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Pegasys bei Auftreten von unerwünschten Wirkungen entsprechend zu reduzieren.
Für die Kombinationstherapie Pegasys + Ribavirin ist die Fachinformation für Ribavirin genau zu beachten.
Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Pegasys sind zurzeit bei Patienten unter 18 Jahren nicht nachgewiesen.
Art der Anwendung
Subkutane Anwendung.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, alfa-Interferonen oder einem der Hilfsstoffe
·Autoimmune chronische Hepatitis
·Schwere Leberfunktionsstörungen oder dekompensierte Leberzirrhose
·Die Einleitung einer Therapie mit Pegasys ist bei Patienten kontraindiziert, die eine HCV/HIV-Koinfektion mit Leberzirrhose und einen Child-Pugh-Punktewert von > 5 aufweisen, es sei denn, der höhere Score ist Folge einer indirekten Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie z.B. Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wurde und alle übrigen Werte der Child-Pugh Klassifikation haben einen Punktwert von 1
·Neugeborene und Kleinkinder bis zu 3 Jahren, da das Arzneimittel Benzylalkohol enthält
·Schwere vorbestehende Herzerkrankung in der Anamnese, einschliesslich instabiler oder unkontrollierte Herzerkrankung in den vergangenen 6 Monaten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
·Vorbestehende schwere psychiatrische Leiden oder schwere psychiatrische Störungen in der Vergangenheit, hauptsächlich Depression
·Schwangerschaft und Stillzeit
Aufgrund der Verwendung von Ribavirin darf die Pegasys/Ribavirin-Kombinationstherapie bei schwangeren Frauen nicht eingesetzt werden (bitte beachten Sie die Rubrik „Schwangerschaft/Stillzeit“).
Wenn Pegasys in Kombination mit Ribavirin angewendet werden soll, beachten Sie bezüglich der Kontraindikationen auch die Fachinformation von Ribavirin.
Bei Anwendung von Pegasys in Kombination mit anderen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) sind die vollständigen Fachinformationen der jeweiligen Anti-HCV Medikamente zu beachten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Psychiatrische Befunde und Zentralnervensystem (ZNS)
Während der Behandlung mit Interferonen einschliesslich Pegasys kann es zu schwerwiegenden unerwünschten psychiatrischen Wirkungen kommen. Depressionen, Selbstmordgedanken und Selbstmord, aggressives Verhalten, manchmal gegen andere Personen gerichtet, fremdaggressive Tendenzen (Mordgedanken) und Konfusion wurden bei Patienten mit oder ohne psychiatrischer Vorerkrankung beobachtet. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Pegasys bei Patienten angewendet werden soll, die Depressionen in der Vorgeschichte angeben. Alle Patienten sind vom Arzt oder von der Ärztin auf Anzeichen einer Depression zu überwachen.
Vor Einleitung einer Therapie mit Pegasys sollten die Patienten vom Arzt oder von der Ärztin auf die mögliche Entwicklung einer Depression hingewiesen und angehalten werden, Symptome einer Depression umgehend zu melden. In schwerwiegenden Fällen sollte ein Therapieabbruch erwogen und der Patient einer psychiatrischen Behandlung zugeführt werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Bei der Verabreichung von Pegasys an pädiatrische Patienten mit früheren oder gleichzeitig bestehenden psychischen Störungen ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Anzeichen einer Depression überwacht werden.
Herz-Kreislauf-System
Hypertonie, supraventrikuläre Arrhythmien, Schmerzen im Brustkorb und Myokardinfarkt sind mit der Therapie mit alfa-Interferonen in Verbindung gebracht worden.
Da sich Herzerkrankungen aufgrund einer durch Ribavirin induzierten Anämie verschlechtern können, sind Pegasys und Ribavirin bei Patienten mit vorbestehender schwerer oder instabiler Herzerkrankung mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sollten vor Beginn der Therapie untersucht und während der Therapie angemessen beobachtet werden. Falls irgendeine Verschlechterung des kardiovaskulären Status eintritt, sollte die Therapie mit Ribavirin abgesetzt oder beendet werden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Erkrankungen vor Beginn der Therapie mit Pegasys ein Elektrokardiogramm erstellt wird.
Leberfunktion
Stellen sich im Laufe der Behandlung Anzeichen einer Leberdekompensation ein, sollte die Beendigung der Therapie mit Pegasys in Betracht gezogen werden, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden.
Hepatitis C
Wie bei anderen alfa-Interferonen wurde unter Pegasys, auch bei virologischem Ansprechen, eine Erhöhung der ALT-Konzentrationen über die Ausgangswerte hinaus beobachtet. Kommt es trotz Dosissenkung zu einem progredienten und klinisch signifikanten Anstieg des ALT-Spiegels oder einem gleichzeitigen Bilirubin-Anstieg, so sollte die Therapie abgebrochen werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Hepatitis B
Im Gegensatz zur chronischen Hepatitis C sind bei der chronischen Hepatitis B Exazerbationen der Krankheit während der Therapie nicht ungewöhnlich; diese äussern sich in vorübergehenden und potenziell starken Erhöhungen der ALT-Werte im Serum. In klinischen Studien mit Pegasys zur Behandlung der HBV-Infektion gingen plötzliche Erhöhungen der Transaminasewerte mit leichten Veränderungen anderer Leberfunktionswerte einher, ohne dass Anzeichen einer Leberdekompensation auftraten. Bei zirka der Hälfte der Patienten, deren Transaminasewerte auf mehr als das Zehnfache der Obergrenze des Normbereichs angestiegen waren, wurde die Dosis von Pegasys reduziert oder das Präparat vorübergehend nicht weiter verabreicht, bis sich die Transaminasewerte wieder zurückgebildet hatten, während bei den übrigen Patienten die Behandlung unverändert fortgesetzt wurde. Eine häufigere Kontrolle der Leberfunktion wurde in allen Fällen empfohlen.
Nierenfunktionsstörungen
Siehe „Dosierung/Anwendung“.
Überempfindlichkeit
Schwere, akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchialverengung, Anaphylaxie) wurden während einer Therapie mit alfa-Interferonen selten beobachtet. In diesem Fall muss die Therapie abgebrochen und umgehend eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Vorübergehende Exantheme machen eine Unterbrechung der Therapie nicht erforderlich.
Autoimmunerkrankung
Exazerbationen einer bestehenden Autoimmunerkrankung sind während der Therapie mit alfa-Interferon beobachtet worden; Pegasys sollte bei Patienten mit Autoimmunerkrankung mit Vorsicht angewendet werden.
Blutbild
Vorsicht ist geboten, wenn Pegasys an Patienten mit Ausgangswerten von < 1’500 Neutrophilen/mm3, < 75’000 Thrombozyten/mm3 oder Hämoglobinwerten < 10 g/dl (Anämie) verabreicht werden soll.
Vor und während der Behandlung wird eine regelmässige hämatologische Überwachung empfohlen.
Fieber
Fieber, das mit Grippe-ähnlichen Symptomen assoziiert ist, wird während einer Interferon-Therapie häufig gemeldet; bei persistierendem Fieber sind allerdings, besonders bei Patienten mit Neutropenie, andere Ursachen auszuschliessen. Schwere Infektionen (Bakterien, Viren, Pilze) sind während der Behandlung mit Alfa-Interferonen, einschliesslich Pegasys, gemeldet worden. Eine entsprechende Behandlung mit Antiinfektiva sollte umgehend begonnen und ein Abbruch der Interferon-Therapie in Erwägung gezogen werden.
Okuläre Veränderungen
Ophthalmologische Störungen wie Netzhautblutungen, Cottonwool-Herde, Papillenödeme, Optikusneuropathie oder retinaler Arterien- bzw. Venenverschluss wurden in seltenen Fällen nach einer Behandlung mit alfa-Interferonen berichtet, was zum Verlust des Sehvermögens führen kann. Eine Augenuntersuchung zu Beginn der Therapie ist empfehlenswert. Jeder Patient, der verminderte Sehschärfe oder Gesichtsfeldverlust angibt muss einer regelmässigen Augenuntersuchung unterzogen werden. Da okuläre Manifestationen dieser Art auch in Verbindung mit anderen Krankheitsbildern auftreten können, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Hypertonie während der Therapie mit Pegasys eine regelmässige Augenuntersuchung zu empfehlen.
Die Behandlung mit Pegasys sollte bei den Patienten abgebrochen werden, bei denen Augenerkrankungen neu auftreten oder sich verschlechtern.
Pulmonale Veränderungen
Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden während der Therapie mit Pegasys pulmonale Störungen wie Dyspnoe, Lungeninfiltrate, Lungenentzündung, Pneumonie oder pulmonal-arterielle Hypertonie und Pneumonitis, mit möglicher Todesfolge, beschrieben. Patienten, bei denen respiratorische Symptome auftreten, sollten engmaschig überwacht werden und die Therapie mit Interferon muss, falls erforderlich, abgebrochen werden.
Bei Nachweis persistierender oder nicht geklärter Lungeninfiltrate oder Lungenfunktionsstörungen muss die Behandlung abgebrochen werden.
Patienten unter 18 Jahren
Bei Patienten unter 18 Jahren wurde Pegasys nicht ausreichend untersucht.
Andere
In seltenen Fällen kommt es bei Verabreichung von alfa-Interferonen zur Exazerbation oder Auslösung einer Psoriasis. Bei bestehender Psoriasis ist Pegasys mit Vorsicht einzusetzen. Bei Auftreten oder Verschlechterung von Psoriasis-Läsionen sollte das Medikament abgesetzt werden.
Auf Alkohol sollte während der Behandlung mit Pegasys verzichtet werden oder die Einnahme von Alkohol sollte auf das Maximum von 20 g pro Tag beschränkt bleiben.
Ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien wurde bei Patienten mit chronischer Hepatitis B unter kombinierter Behandlung von Telbivudin und pegyliertem Interferon alfa-2a beobachtet (siehe „Interaktionen“). Daher wird vom Gebrauch dieser Kombination zurzeit abgeraten.
Transplantation
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Pegasys und Ribavirin bei Patienten nach Leber- oder anderen Organtransplantationen sind nicht bestimmt worden. Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden unter Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin Abstossungen von Leber- und Nierentransplantaten berichtet.
HCV/HIV koinfizierte Patienten
Patienten mit einer HIV-Begleitinfektion, die eine hochdosierte anti-retrovirale-Therapie (HAART) erhalten, können ein erhöhtes Risiko haben, eine Laktatazidose zu entwickeln. Bei der Verabreichung von Pegasys und Ribavirin im Rahmen einer HAART-Therapie ist daher Vorsicht geboten (siehe Fachinformation von Ribavirin).
HCV-HIVkoinfizierte Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten, können bei der Behandlung mit alfa-Interferonen, einschliesslich Pegasys, mit oder ohne Ribavirin ein erhöhtes Risiko haben, eine Leberdekompensation zu entwickeln, möglicherweise mit Todesfolge. Koinfizierte Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie beispielsweise Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung, beeinträchtigte Synthesefunktion der Leber, Child-Pugh Score > 6) eng monitoriert werden (siehe „Kontraindikationen“). Der Child-Pugh-Score kann durch behandlungsbedingte Faktoren (indirekte Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wird) beeinflusst werden und muss nicht unbedingt auf einer Leberdekompensation beruhen.
Bei Patienten mit Child-Pugh Punkwerten > 6, die nicht durch eine indirekte Hyperbilirubinämie erreicht werden, muss die Therapie abgebrochen werden.
Chronische Hepatitis C bei Patienten mit normalen Transaminasen
Die Wirksamkeit bei Patienten mit normalen Transaminasen beruht auf dem Surrogatmarker, „Sustained Virological Response“ (HCV-RNA < 50 IU/ml 24 Wochen nach Beendigung der Therapie). Der Nutzen der Therapie bei diesen Patienten ist gegen eine verschlechterte „Quality of Life“ während der Therapie und die Risiken (siehe „Unerwünschte Wirkungen“) individuell abzuwägen.
Wachstum und Entwicklung (pädiatrische Patienten)
Im Verlauf einer bis zu 48 Wochen dauernden Therapie mit Pegasys und Ribavirin bei Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren kam es häufig zu Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerungen.
Zwei Jahre nach der Behandlung waren 16 % der pädiatrischen Patienten um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Gewichtskurve und 11 % um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Längenkurve. Daten von 38 Patienten aus der Langzeit-Nachbeobachtung über 5-6 Jahre weisen darauf hin, dass Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerungen bei einem Grossteil der Patienten kompensiert werden können, und dass eine Behandlung mit Pegasys wahrscheinlich nicht mit einer dauerhaften Wachstumshemmung bei Kindern einhergeht.
Laboruntersuchungen
Vor Beginn einer Therapie mit Pegasys empfiehlt es sich, bei jedem Patienten Standardblutwerte und biochemische Parameter zu untersuchen.
Die folgenden Angaben können als Ausgangswerte für die Einleitung einer Therapie gelten:
Thrombozytenzahl ≥ 90’000/mm3.
Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1’500/mm3.
Thyreotropin (thyroid stimulating hormone, TSH) und T4 im Normbereich oder ausreichend kontrollierte Schilddrüsenfunktion.
Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten können auch die folgenden Messwerte als Richtlinie dienen:
CD4+-Zellzahl ≥ 200/μl, unabhängig von der HIV-1-RNA-Konzentration, oder
CD4+-Zellzahl ≥ 100/μl, jedoch < 200/μl sowie HIV-1-RNA-Konzentration von < 5’000 Kopien/ml im Amplicor HIV-1 Monitor Test, v1.5.
Nach Beginn der Therapie sollten Bluttests nach zwei und vier und biochemische Tests nach vier Wochen durchgeführt werden. Im Verlauf der Therapie sollten zusätzliche Tests in regelmässigen Abständen (mindestens alle 4 Wochen) durchgeführt werden.
In klinischen Prüfungen war während der Therapie mit Pegasys meist innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen eine Abnahme sowohl der Leukozytenzahl wie der absoluten Neutrophilenzahl zu beobachten (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Danach war ein weiterer Rückgang selten.
In klinischen Prüfungen mit Pegasys erwies sich die Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl bei Dosissenkung oder Absetzen der Therapie als reversibel.
Die Therapie mit Pegasys ging mit einer Abnahme der Thrombozytenzahl einher, die jedoch innerhalb des Beobachtungszeitraums in der Nachbehandlungsphase wieder Vorbehandlungswerte erreichte. In einigen Fällen kann eine Änderung der Dosis notwendig sein (siehe „Dosierung/Anwendung“).
In klinischen Studien wurde bei 15 % der Patienten, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1’000/1’200 mg, und bei 3 % der Patienten, die 24 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 800 µg behandelt worden waren, eine Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) beobachtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Der maximale Abfall des Hämoglobins trat generell innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Ribavirin auf.
In der Literatur wurde das Auftreten von Panzytopenie (deutliche Verringerung der Anzahl von roten Blutzellen, Neutrophilen und Blutplättchen) und Knochenmarksdepression innerhalb 3 bis 7 Wochen nach der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin berichtet. Diese Myelotoxizität war innerhalb 4 bis 6 Wochen nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und des begleitenden Azathioprin reversibel und trat nach alleiniger Wiederaufnahme einer der beiden Therapien nicht wieder auf (siehe „Interaktionen“).
Falls es zu irgendeiner Verschlechterung des kardiovaskulären Status kommt, sollte die Therapie mit Ribavirin unterbrochen oder beendet werden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Die Kombination von Pegasys mit Ribavirin bei chronischer Hepatitis C für Patienten, die auf eine frühere Behandlung nicht ansprachen, wurde bei Patienten, die eine frühere Therapie wegen hämatologischer unerwünschter Wirkungen abbrachen, nicht ausreichend untersucht. Vor der Behandlung solcher Patienten sollte der Arzt bzw. die Ärztin die Risiken und den Nutzen einer erneuten Behandlung sorgfältig abwägen.
Wie bei anderen Interferonen ist Vorsicht geboten, wenn Pegasys in Kombination mit anderen potentiell myelosuppressiven Substanzen angewendet wird.
Bei Gabe von alfa-Interferonen, so auch bei Pegasys, wurden Schilddrüsenfunktionsstörungen bzw. eine Verschlechterung bestehender Schilddrüsenstörungen beschrieben. Vor Beginn einer Therapie mit Pegasys zur Behandlung der chronischen Hepatitis sollten die Werte des Thyreotropins (Thyreoidea-stimulierendes Hormon, TSH) bestimmt werden. Wenn die TSH-Werte medikamentös im Normbereich gehalten werden können, kann die Therapie mit Pegasys begonnen werden. Es ist empfehlenswert die TSH-Werte im Verlauf der Behandlung zu bestimmen, wenn der Patient klinische Anzeichen entwickelt, die auf eine mögliche Schilddrüsendysfunktion hinweisen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit Pegasys fortgesetzt werden, wenn die TSH-Werte medikamentös im Normbereich gehalten werden können.
Bei Patienten, die mit alfa-Interferonen behandelt wurden, sind Fälle mit Hyperglykämie, Hypoglykämie und Diabetes mellitus beobachtet worden. Patienten, bei denen diese unerwünschten Erscheinungen medikamentös nicht wirksam unter Kontrolle gebracht werden können, sollten weder eine Monotherapie mit Pegasys noch eine Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin erhalten. Patienten, bei denen sich diese Veränderungen während der Behandlung einstellen und medikamentös nicht unter Kontrolle bringen lassen, sollten die Therapie mit Pegasys bzw. mit Pegasys und Ribavirin absetzen.
Bei Anwendung von Pegasys in Kombination mit anderen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) sind die vollständigen Fachinformationen der jeweiligen Anti-HCV Medikamente zu beachten.
Anwendung von Peginterferon als Langzeit-Erhaltungsmonotherapie (nicht zugelassene Anwendung)
In einer randomisierten kontrollierten US-Studie (HALT-C) mit HCV-Non-Responder-Patienten mit unterschiedlichem Fibrosegrad, bei denen eine Behandlung mit 90 µg/Woche Pegasys als Monotherapie über 3,5 Jahre beobachtet wurde, wurde keine signifikante Abnahme der Geschwindigkeit der Fibroseprogression oder damit verbundener klinischer Ereignisse festgestellt.
Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.
Dieses Arzneimittel enthält Benzylalkohol. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze (0.5 ml), d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
In-vivo-Daten
Die Verabreichung von 180 µg Pegasys einmal wöchentlich an gesunde männliche Probanden über vier Wochen hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Mephenytoin (CYP 2C19), Dapson (CYP 3A4), Debrisoquin (CYP 2D6) oder Tolbutamid (CYP 2C9). Daher hat Pegasys keine Bedeutung für die in-vivo-Stoffwechselaktivitäten der Isoenzyme Cytochrom P450 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6.
In derselben Studie wurde eine Zunahme der AUC für Theophyllin (Marker für die Aktivität von Cytochrom P450 1A2) um 25 % beobachtet, was auf eine mässige Hemmung des Cytochrom P450 1A2 durch Peginterferon alfa-2a hinweist. Die Theophyllin-Serumkonzentrationen sollten überwacht und die Theophyllin-Dosierung bei Patienten, die gleichzeitig Theophyllin und Pegasys erhalten, entsprechend angepasst werden. Mit einer maximalen Interaktion zwischen Theophyllin und Pegasys ist nach einer Therapie mit Pegasys von mehr als 4 Wochen zu rechnen.
Es wurde beobachtet, dass bei Interferonen neurotoxische, hämatotoxische und kardiotoxische Wirkungen von vorher oder gleichzeitig verabreichten Medikamente verstärkt werden können. Deshalb kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Peginterferon alfa-2a ähnliche Interaktionen auftreten.
Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen im Rahmen von Phase III Studien haben keine Interaktionen zwischen Pegasys und Lamivudin bei chronischer Hepatitis B oder zwischen Pegasys und Ribavirin bei chronischer Hepatitis C ergeben.
In einer pharmakokinetischen Studie mit 24 HCV-infizierten Patienten, die gleichzeitig eine Erhaltungstherapie mit Methadon erhielten (mittlere Dosis 95 mg, Bereich 30 mg bis 150 mg), lagen während der vierwöchigen Behandlung mit einmal 180 μg Pegasys s.c. pro Woche die durchschnittlichen Methadonspiegel 10 % bis 15 % höher als vor Beginn der Behandlung mit Pegasys. Die klinische Bedeutung dieses Befunds ist nicht bekannt; die Patienten sollten aber trotzdem auf unerwünschte Wirkungen von Methadon hin überwacht werden.
HCV/HIVkoinfizierte Patienten
Bei 47 HCV/HIVkoinfizierten Patienten, die in eine 12-wöchige pharmakokinetische Substudie zur Untersuchung des Einflusses von Ribavirin auf die intrazelluläre Phosphorylierung einzelner nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Hemmer (Lamivudin und Zidovudin bzw. Stavudin) einbezogen wurden, stellte man keine Hinweise auf Arzneimittel-Interaktionen fest. Die gleichzeitige Gabe von nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern schien keinen Einfluss auf die Ribavirin-Plasmaexposition zu haben.
Andere Interaktionen
Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen. Die Exposition gegenüber Didanosin oder seinem aktiven Metaboliten (Didesoxyadenosin-5’-triphosphat) nimmt zu, wenn Didanosin zusammen mit Ribavirin verabreicht wird. Fälle mit letalem Leberversagen sowie periphere Neuropathie, Pankreatitis und symptomatische Hyperlaktatämie/Laktatazidose sind bei der Anwendung von Ribavirin gemeldet worden.
Eine nicht von Roche durchgeführte klinische Studie, in der die Kombination von 600 mg Telbivudin täglich mit der subkutanen Verabreichung von 180 µg pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich untersucht wurde, deutet darauf hin, dass die Kombination mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung peripherer Neuropathien verbunden ist. Der Mechanismus dieser Vorkommnisse ist nicht bekannt. Ein derartiges Risiko kann für andere Interferone (pegyliert oder Standard) nicht ausgeschlossen werden. Überdies ist der Nutzen einer Kombination von Telbivudin mit Interferon alfa (pegyliert oder Standard) zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht belegt.
Azathioprin: Ribavirin kann aufgrund seiner inhibitorischen Wirkung auf die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase den Metabolismus von Azathioprin beeinträchtigen und möglicherweise zu einer Akkumulation von 6-Methylthioinosin-Monophosphat (6-MTIMP) führen, das mit der Myelotoxizität bei mit Azathioprin behandelten Patienten in Verbindung gebracht wurde. Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a und Ribavirin zusammen mit Azathioprin sollte vermieden werden.
In Einzelfällen, in denen der Nutzen der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin das potentielle Risiko rechtfertigt, wird empfohlen, dass während der begleitenden Gabe von Azathioprin eine enge hämatologische Überwachung durchgeführt wird, um Anzeichen einer Myelotoxizität zu erkennen; bei Auftreten solcher Anzeichen sollte die Behandlung mit diesen Arzneimitteln abgebrochen werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Peginterferon alfa-2a bei Schwangeren vor. Untersuchungen an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe „Präklinische Daten“), und das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Pegasys soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, „Präklinische Daten“ und „Kontraindikationen“).
Patienten sollten während der Behandlung mit Pegasys wirksame empfängnisverhütende Massnahmen ergreifen.
Signifikante teratogene und/oder embryotoxische Wirkungen wurden in allen Tierspezies, die Ribavirin ausgesetzt waren, nachgewiesen. Eine Ribavirin-Therapie ist bei schwangeren Frauen und bei Männern, deren Partnerin schwanger ist, kontraindiziert. Äusserste Vorsicht ist geboten, um bei den weiblichen Patienten sowie bei den Partnerinnen der männlichen Patienten, die mit Ribavirin behandelt werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Die Ribavirin-Therapie darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt, der unmittelbar vor Therapiebeginn durchgeführt wurde.
Jede Verhütungsmethode kann versagen: Deshalb ist es äusserst wichtig, dass Frauen im gebärfähigen Alter und deren Partner gleichzeitig zwei sichere Verhütungsmethoden anwenden, und zwar während der Behandlung sowie bis 6 Monate nach Abschluss der Behandlung.
Im Falle einer Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin beachten Sie bitte die Fachinformation von Ribavirin (insbesondere die Kapitel „Kontraindikationen“, „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ für die Anwendung sowie „Schwangerschaft/Stillzeit“).
Stillzeit
Es ist unbekannt, ob Pegasys oder einer der Bestandteile von Pegasys in die Muttermilch übertritt. Es muss also je nach der therapeutischen Bedeutung des Medikaments für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung abgesetzt werden soll.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien bezüglich Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen durchgeführt. Die unerwünschten Wirkungen von Pegasys sind zu beachten. Patienten, bei denen Benommenheit, Verwirrung, Schläfrigkeit und Müdigkeit auftreten, sollten angehalten werden, weder aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen noch Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Prüfungen
Häufigkeit und Schweregrad der berichteten unerwünschten Wirkungen sind bei Patienten, die mit Pegasys behandelt wurden, ähnlich mit denjenigen, die bei einer Behandlung mit Interferon alfa-2a auftraten.
Die hämatologischen unerwünschten Wirkungen treten aber häufiger bei Pegasys als bei Roferon-A auf.
Chronische Hepatitis B
In klinischen Studien mit 48-wöchiger Therapie und 24-wöchiger Nachbeobachtung war das Sicherheitsprofil für Pegasys bei chronischer Hepatitis B ähnlich wie dasjenige bei chronischer Hepatitis C; die Häufigkeit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war bei chronischer Hepatitis B jedoch deutlich geringer bedeutsamerweise auch bei Depressionen. 88 % der mit Pegasys behandelten Patienten erlitten unerwünschte Wirkungen, gegenüber 53 % der Patienten in der Vergleichsgruppe mit Lamivudin. Die Rate schwerer unerwünschter Wirkungen belief sich in der Gruppe mit Pegasys auf 6 % und in der Gruppe mit Lamivudin auf 4 %. 5 % der Patienten setzten die Behandlung mit Pegasys wegen unerwünschter Wirkungen oder abnorm veränderter Laborwerte ab, während von den mit Lamivudin behandelten Patienten weniger als 1 % die Therapie aus Sicherheitsgründen abbrachen. Die Abbruchrate bei Patienten mit Leberzirrhose war ähnlich wie diejenige der Gesamtpopulation in jeder Behandlungsgruppe. Die zusätzliche Verabreichung von Lamivudin hatte keine Auswirkung auf das Sicherheitsprofil von Pegasys.
Chronische Hepatitis C
HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln
Das Sicherheitsprofil von Pegasys in Kombination mit Ribavirin bei HCV-infizierten Patienten mit normalen ALT-Spiegeln stimmte mit dem zuvor ermittelten Profil bei HCV-infizierten Patienten mit erhöhten ALT-Werten überein. Analog dazu wurde die 24-wöchige Kombinationstherapie besser vertragen als die 48-wöchige.
Patienten mit Nichtansprechen auf eine frühere Behandlung der chronischen Hepatitis C
In einer klinischen Studie während 72 und 48 Wochen mit Patienten, die früher auf pegyliertes Interferon alfa-2b/Ribavirin nicht angesprochen hatten, kam es in den 72-Wochen-Studienarmen in 12 % zum Abbruch der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und in 13 % zum Absetzen von Ribavirin infolge unerwünschter Ereignisse oder pathologischer Laborwerte. Im Vergleich dazu brachen in den 48-Wochen-Studienarmen 6 % die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und 7 % diejenige mit Ribavirin ab. In ähnlicher Weise war bei den Patienten mit Zirrhose die Abbruchrate unter Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in den 72-Wochen-Studienarmen höher (13 % und 15 %) als in den 48-Wochen-Studienarmen (6 % und 6 %). Patienten, die wegen hämatologischer Toxizität eine frühere Therapie abgebrochen hatten, waren aus dieser Studie ausgeschlossen.
In einer anderen Studie wurden Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose (Ishak-Score 3 bis 6), die auf eine frühere Behandlung nicht angesprochen hatten, aufgenommen. Ihre Plättchenzahl bei Aufnahme in die Studie war bis zu 50’000/mm3 erniedrigt, und die Behandlung dauerte 48 Wochen. Wegen der hohen Prävalenz einer fortgeschrittenen Zirrhose/Fibrose und der niedrigen anfänglichen Plättchenzahl bei den Patienten dieser Studie fand sich in den ersten 20 Wochen die folgende Häufigkeit pathologischer Blutbilder: Hämoglobin < 10 g/dl bei 26,3 %, absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 750/mm3 bei 30 % und Plättchenzahl < 50’000/mm3 bei 13 % (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
HCV/HIVkoinfizierte Patienten
Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten waren die klinischen Nebenwirkungsprofile für Pegasys (allein oder in Kombination mit Ribavirin verabreicht) ähnlich wie bei Patienten, die allein mit HCV infiziert waren (Tabelle 4). Die Behandlung mit Pegasys war in den ersten vier Wochen mit einer Abnahme der absoluten CD4+-Zellzahl – nicht aber mit einer prozentualen Verringerung der CD4+-Zellen – verbunden. Der Rückgang der CD4+-Zellen war nach Dosisreduktion bzw. Beendigung der Therapie reversibel. Die Anwendung von Pegasys hatte keine wahrnehmbaren nachteiligen Auswirkungen auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Behandlung und der Nachbeobachtungsperiode. In beschränktem Umfang liegen Sicherheitsdaten (N = 31) über koinfizierte Patienten mit CD4+-Zellzahlen von < 200 /µl vor.
Tabelle 4:Zusammenfassung der Sicherheitsauswertungen verschiedener Therapieschemata bei einer Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin für HCV und HCV/HIV Patienten

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen zusammengestellt, die in den klinischen Studien über 24 bzw. 48 Wochen unter Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C oder in Kombination mit Ribavirin bei HCV-Patienten berichtet wurde.
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, sind nachfolgend nach Häufigkeit angegeben: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 - < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1‘000 - < 1/100), Selten (≥ 1/10‘000 - < 1/1‘000), Sehr selten (< 1/10‘000). Bei Spontanberichten zu Nebenwirkungen nach der Markteinführung, bei denen die Häufigkeit nicht abgeschätzt werden kann, wird sie als Einzelfälle angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Pharyngitis.
Gelegentlich: interstitielle Pneumonie, Hautinfektionen.
Selten: Endokarditis, Otitis externa.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Leberkarzinom.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Thrombozytopenie, Anämie, Lymphadenopathie.
Selten: Panzytopenie.
Sehr selten: aplastische Anämie, Erythroblastopenie (pure red cell aplasia, PRCA).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Sarkoidose, Thyreoiditis.
Selten: systemischer Lupus erythematodes (SLE), rheumatoide Arthritis, thrombotischthrombozytopenische Purpura.
Sehr selten: idiopathische thrombozytopenische Purpura.
Einzelfälle: Abstossung von Leber- und Nierentransplantaten.
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie, Gewichtsverlust.
Selten: Dehydration.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Depression, Angstgefühl, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit.
Häufig: Aggressivität, Stimmungsschwankungen, emotionale Verstimmung, Nervosität, verminderte Libido, Impotenz, Somnolenz, Albträume, Selbstmordversuch.
Gelegentlich: Halluzinationen.
Selten: Psychose.
Sehr selten: Mordgedanken.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit (ohne Schwindelgefühl), Beeinträchtigung der Konzentrationsfähigkeit.
Häufig: Synkopen, Migräne, Gedächtnisstörungen, Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Tremor, Geschmacksstörungen.
Gelegentlich: periphere Neuropathie.
Selten: Koma.
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommene Sicht, Augenschmerzen, Augenentzündung, trockenes Auge (Xerophtalmie) (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Selten: Optikusneuropathie, Retinopathie, Hornhautgeschwür, Visusverlust.
Einzelfälle: seröse Netzhautablösung.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Schwindel, Ohrenschmerzen.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, periphere Ödeme, Palpitationen.
Selten: Angina pectoris, Arrhythmien, Vorhofflimmern, Perikarditis.
Gefässerkrankungen
Selten: Hirnblutungen.
Erkankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Kurzatmigkeit, Husten.
Häufig: Infektion der oberen Atemwege, rauer Hals, Rhinitis, Nasopharyngitis, Sinuskongestion, Lungenstauung, Engegefühl im Brustkorb, Belastungsdyspnoe, Epistaxis, orale Candidamykose, Bronchitis.
Selten: interstitielle Pneumonitis einschliesslich letalem Ausgang, Lungenembolie, Infektionen der unteren Atemwege.
Einzelfälle: Pulmonale arterielle Hypertonie (Klasseneffekt für Interferon-Produkte siehe pulmonale arterielle Hypertonie unten).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen, Übelkeit, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Dyspepsie.
Häufig: Gastritis, Flatulenz, Mundtrockenheit, Mundgeschwüre, Zahnfleischbluten, Zahnfleischentzündung, Lippenentzündung, Obstipation, Stomatitis, Dysphagia, Glossitis.
Gelegentlich: Magen-Darmblutungen.
Selten: peptischer Ulkus, Pankreatitis.
Einzelfälle: Pigmentierung der Zunge.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen.
Selten: Cholangitis, Fettleber.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Haarausfall, Dermatitis, Pruritus, trockene Haut, Hautausschlag.
Häufig: Psoriasis, Urtikaria, Ekzem, Exanthem, vermehrtes Schwitzen, Hauterkrankungen, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Nachtschweiss, „Flush syndrom“.
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen.
Häufig: Rückenschmerzen, Arthritis, Muskelschwäche, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen der Skelettmuskulatur, Muskelkrämpfe.
Selten: Myositis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber, Rigor, Schmerzen, Schwäche, Müdigkeit, Reaktionen an der Applikationsstelle.
Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Grippe-ähnliche Erkrankung, Unwohlsein, Lethargie, Hitzewallungen, Frösteln, Herpes simplex.
Selten: Nekrose an der Injektionsstelle.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Selten: Überdosierung des Arzneimittels.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Pulmonale arterielle Hypertonie
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon enthalten, wurde über Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem Behandlungsbeginn mit Interferon.
Die Verträglichkeit von Pegasys und die beobachteten unerwünschten Wirkungen nach subkutaner Einmalinjektion von Pegasys waren bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit den Beobachtungen an gesunden Probanden vergleichbar und traten bei nierengeschädigten Patienten nur geringfügig häufiger auf. Die während der Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen und abweichenden Laborwerte entsprachen den nach Interferon-Therapie zu erwartenden Befunden.
Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten, die mit der Kombination von Pegasys und Ribavirin behandelt worden sind, wurden bei ≥ 1 % bis ≤ 2 % der Patienten folgende unerwünschten Wirkungen beobachtet: Hyperlaktatämie/Laktatazidose, Grippe, Pneumonie, emotionale Labilität, Apathie, Tinnitus, Pharyngolaryngealschmerzen, Cheilitis, erworbene Lipodystrophie und Chromaturie.
Laborwerte
Wie bei anderen Interferonen so wurden auch unter der Behandlung mit Pegasys abnorme Laborwerte beobachtet: erhöhte ALT, Störungen des Elektrolythaushaltes (Hypokaliämie, Hypokalziämie, Hypophosphatämie), Hyperglykämie, Hypoglykämie sowie erhöhte Triglyzeridspiegel (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Insgesamt zeigten bis 2 % der Patienten (11/887), die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1’000/1’200 mg behandelt wurden und 1,7 % (14/827) der Patienten, die mit Pegasys Monotherapie behandelt wurden, erhöhte ALT-Werte, die zur Änderung der Dosis oder zum Abbruch der Therapie führten.
Wie bei anderen Interferonen kam es unter der Therapie mit Pegasys zu erniedrigten Werten von hämatologischen Parametern, wobei im Allgemeinen durch Dosisanpassung eine Besserung bzw. innerhalb 4 bis 8 Wochen nach Absetzen der Therapie eine Rückkehr zu den Vorbehandlungswerten erzielt wurde (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Die meisten Fälle einer Neutropenie und einer Thrombozytopenie infolge einer Behandlung mit Pegasys in Kombination mit Ribavirin oder als Monotherapie in der empfohlenen Dosierung waren mild (absoluter Neutrophilenwert 1,99-0,75x 109/l, und Thrombozytenwert: 99-50x 109/l). Mässige (absoluter Neutrophilenwert 0,749-0,5x 109/l) und schwere (absoluter Neutrophilenwert < 0,5x 109/l) Neutropenie wurde bei 24 % (216/887) beziehungsweise bei 5 % (41/887) der Patienten beobachtet, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1’000/1’200 mg behandelt wurden.
Ein Anstieg der Harnsäure-Werte und der indirekten Bilirubin-Werte verbunden mit Hämolyse wurde bei einigen Patienten unter Peginterferon alfa in Kombination mit Ribavirin beobachtet. Die Werte gingen innerhalb 4 Wochen nach Therapieende wieder auf ihren Ausgangswert zurück. Nur in seltenen Fällen (2/755) ging dies mit klinischen Symptomen einher (akute Gicht).
In seltenen Fällen kann bei Anwendung von alfa-Interferon, einschliesslich Pegasys, in Kombination mit Ribavirin ein Zusammenhang mit Panzytopenie festgestellt werden, und sehr selten wurde über aplastische Anämie berichtet.
Anti-Interferon-Antikörper
Neutralisierende Anti-Interferon-Antikörper traten bei 1-5 % der Hepatitis C Patienten behandelt mit Pegasys auf. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B wurden in einer Phase II Studie (NV16037) neutralisierende Anti-Interferon Antikörper bei 13 % (6 von 46) der Patienten beobachtet; alle erhielten 180 µg Pegasys. Das Vorhandensein neutralisierender Antikörper hatte jedoch keine Auswirkung auf die Wirksamkeit oder Sicherheit des Medikaments bei den behandelten Krankheiten.
Schilddrüsenfunktion
Unter der Therapie mit Pegasys kam es zu klinisch signifikanten Abweichungen der Schilddrüsenwerte, die klinische Massnahmen erforderlich machten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Die für die Kombination Pegasys/Ribavirin (Studie NV15801) beobachteten Häufigkeitsraten von 4,9 % entsprachen denen anderer Interferone.
Laborwerte bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten
Zwar traten hämatologische unerwünschte Wirkungen wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten häufiger auf, doch liessen sie sich mehrheitlich durch Dosisanpassung und die Verwendung von Wachstumsfaktoren unter Kontrolle bringen. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch war nur selten erforderlich. Ein Rückgang der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 wurde bei 13 % der Patienten unter einer Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 11 % der Patienten, welche die Kombinationstherapie erhielten, beobachtet. Ein Rückgang der Thrombozyten unter 50’000 Zellen/mm3 wurde bei 10 % der Patienten unter der Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 8 % der Patienten unter der Kombinationstherapie beobachtet. Eine Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) wurde bei 7 % der Patienten unter Pegasys allein bzw. bei 14 % der Patienten unter der Kombinationstherapie gemeldet.
Bei Anwendung von Pegasys in Kombination mit anderen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) sind die vollständigen Fachinformationen der jeweiligen Anti-HCV Medikamente zu beachten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Von Überdosierungen mit Pegasys nach mindestens 2 Injektionen an 2 aufeinanderfolgenden Tagen (anstatt eines wöchentlichen Intervalls) bis zur täglichen Injektion über eine Woche (d.h. 1260 µg/Woche) ist berichtet worden. Bei keinem dieser Patienten traten ungewöhnliche oder schwerwiegende Ereignisse auf, die eine Beendigung der Behandlung notwendig machten. Bei Nierenzellkarzinom und chronischer myeloischer Leukämie wurden in klinischen Studien wöchentliche Dosen von bis zu 540 bzw. 630 µg verabreicht.
Anzeichen und Symptome
Die dosisbegrenzenden toxischen Reaktionen Müdigkeit, erhöhte Leberenzyme, Neutropenie und Thrombozytopenie sind typische Effekte einer Interferontherapie.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L03AB11
Wirkungsmechanismus
Interferone binden an spezifische Interferonalfa-Rezeptoren der Zelloberfläche, wodurch eine komplexe intrazelluläre Signaltransduktion initiiert und eine Aktivierung der Gentranskription induziert wird. Dadurch werden verschiedene biologische Prozesse, wie die Hemmung der Virusreplikation in infizierten Zellen, die Hemmung der Zellproliferation und die Immunmodulation beeinflusst.
Wie das nicht-PEG-konjugierte alfa-Interferon zeigt Pegasys in vitro antivirale und antiproliferative Aktivität.
Pharmakodynamik
Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Pegasys sind ähnlich wie die von natürlichen oder nicht-PEG-konjugierten Humanalfa-Interferonen, die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pegasys sind jedoch grundlegend verschieden. Die Struktur der 40'000 Dalton PEG-Fraktion hat einen direkten Einfluss auf die klinische Pharmakologie, da Grösse und Verzweigung der PEG-Komponente Resorptions-, Verteilungs- und Eliminationsverhalten bestimmen.
Bei gesunden Probanden stieg ca. 3 bis 6 Stunden nach subkutaner Einmalinjektion von Pegasys im Serum die Aktivität der 2',5'-Oligoadenylatsynthetase (2',5'-OAS), einem Marker für antivirale Aktivität an. Die durch Peginterferon alfa-2a induzierte Serumaktivität der 2',5'-OAS blieb während mehr als einer Woche aufrechterhalten und war höher als die Werte nach subkutanen Einmalinjektion von 3 Mio. IU und 18 Mio. IU Interferon. Grössenordnung und Dauer der 2',5'-OAS-Aktivität nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys waren bei Patienten über 62 Jahren um ca. 25 % geringer als bei jungen gesunden Probanden.
Nach subkutaner Einmalinjektion von 90 µg Pegasys war bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 20 bis 40 ml/min) gegenüber Patienten mit Clearance (40 ml/min bis über 100 ml/min) eine schwächere Reaktion der 2',5'-OAS trotz gleicher Wirkstoffexposition in beiden Gruppen (AUC und Cmax) zu verzeichnen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“).
Nach Behandlung mit 180 µg Pegasys kommt es bei Patienten mit chronischer Hepatitis C zu einem Abfall der HCV-RNA-Titer in zwei Phasen. Die erste Phase setzt 24 bis 36 Stunden nach der Initialdosis bei Patienten ein, die anhaltend ansprechen und ebenso bei einigen Patienten, bei denen keine anhaltende virologische Antwort erreicht wird. Zu einer zweiten Phase kommt es innerhalb der folgenden 4 bis 16 Wochen. Die Behandlung mit Pegasys 180 µg verstärkt die Viruselimination und verbessert das virologische Therapieergebnis gegenüber den konventionellen alfa-Interferonen.
Klinische Wirksamkeit
Chronische Hepatitis B
Mit Pegasys in der Dosierung von einmal wöchentlich 180 μg wurden sowohl in Studien über HBeAg-positive (WV16240) als auch HBeAg-negative Hepatitis B (WV16241) gegenüber Lamivudin signifikant bessere anhaltende virologische Ansprechraten erzielt.
Resultate aus klinischen Studien
Für beide klinischen Studien wurden Patienten mit chronischer Hepatitis B rekrutiert, bei denen sich das Virus gemäss HBV-DNA-Bestimmung aktiv vermehrte, die erhöhte ALT-Spiegel aufwiesen und deren chronische Hepatitis durch Leberbiopsie bestätigt worden war. In die Studie WV16240 wurden HBeAg-positive Patienten aufgenommen, während an der Studie WV16241 HBeAg-negative und Anti-HBe-positive Patienten teilnahmen. Die Behandlung dauerte in beiden Studien 48 Wochen, an die sich eine 24-wöchige therapiefreie Nachbeobachtungsphase anschloss. In beiden Studien wurden Pegasys plus Placebo mit Pegasys plus Lamivudin bzw. Lamivudin allein verglichen. An diesen Studien nahmen keine HBV-HIVkoinfizierten Patienten teil.
Die Ansprechraten am Ende der Nachbeobachtungsperiode in den zwei Studien sind in Tabelle 5 wiedergegeben. Die HBV-DNA-Konzentration wurde mit dem COBAS AMPLICOR™ HBV MONITOR Test (Nachweisgrenze: 200 Kopien/ml) bestimmt.
Tabelle 5: Serologische, virologische und biochemische Ansprechraten bei chronischer Hepatitis B

* Für HBeAg-positive Patienten: HBV-DNA < 105 Kopien/ml.
Für HBeAg-negative/Anti-HBe-positive Patienten: HBV-DNA < 2 x 104 Kopien/ml.
1 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 2,00 (1,34–2,97), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) < 0,001.
2 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,64 (1,12–2,42), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,012.
3 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,77 (1,23–2,54), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,002.
4 Wahrscheinlichkeitsquotient nicht definierbar, p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,004.
5 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,84 (1,17–2,89), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,007.
6 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,86 (1,22–2,85), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,004.
Alle Patienten, welche die Phase-III-Studien abgeschlossen hatten, konnten an einer Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (WV16866) teilnehmen. Unter den Patienten aus Studie WV16240, die eine Monotherapie mit Pegasys erhalten hatten und an der Langzeit-Nachbeobachtungsstudie teilnahmen, betrug die Rate der 12 Monate nach Therapieende noch vorhandenen HBeAg-Serokonversion 48 % (73/153). Was die Patienten anbelangte, die in Studie WV16241 eine Monotherapie mit Pegasys erhalten hatten, konnte 12 Monate nach Behandlungsende bei 42 % (41/97) ein HBV-DNA-Ansprechen und bei 59 % (58/99) eine Normalisierung des ALT-Werts festgestellt werden.
In einer weiteren Studie (NEPTUNE, WV19432) wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Pegasys, welches während 24 oder 48 Wochen in Dosen von 90 µg oder 180 µg einmal wöchentlich verabreicht wurde, bei HBeAg-positiven Patienten beurteilt. Es handelte sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie mit faktoriellem Design. 551 Patienten wurden randomisiert einer von vier Behandlungsgruppen zugewiesen: 90 µg, Behandlungsdauer 24 Wochen (n = 141); 180 µg, Behandlungsdauer 24 Wochen (n = 136); 90 µg, Behandlungsdauer 48 Wochen (n = 138); 180 µg, Behandlungsdauer 48 Wochen (n = 136).
Die 24 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung bestimmen Ansprechraten in den einzelnen Behandlungsgruppen sind in nachstehender Tabelle 6 für die Per-Protokoll-Population zusammengefasst:
Tabelle 6: Übersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit – Per-Protokoll-Population, Ansprechraten 24 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung

Zusammenfassend war hinsichtlich des primären Endpunktes, der HBeAg-Serokonversion 24 Wochen nach Ende der Behandlung, eine Behandlungsdauer von 24 Wochen einer Behandlungsdauer von 48 Wochen unterlegen (OR 48/24 Wochen = 2,17, 95 %-KI = 1,43–3,31, p-Wert (für Nichtunterlegenheit) = 0,749) und eine Dosis von 90 µg einer Dosis von 180 µg unterlegen (OR 180 µg/90 µg = 1,79, 95 %-KI = 1,18–2,72, p-Wert (für Nichtunterlegenheit) = 0,410). Hinsichtlich der untersuchten sekundären Endpunkte stimmten die allgemeinen Trends mit dem primären Endpunkt überein; die höchsten Ansprechraten wurden stets in der Behandlungsgruppe mit 180 µg während 48 Wochen erreicht. Patienten, die 180 µg Pegasys während 48 Wochen erhielten, wiesen eine erhöhte Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf. Diese waren aber nicht schwerwiegend.
Die Wirkungen einer verlängerten Behandlung (d.h. über 48 Wochen hinaus) wurden bei HBeAg-negativen Patienten in Studie ML18253 beurteilt. Bei einem geplanten Stichprobenumfang von 250 Patienten wurden insgesamt 131 Patienten, überwiegend mit Genotyp D, randomisiert einer Behandlung mit 180 µg Pegasys während 48 Wochen (n = 52), 180 µg Pegasys während 48 Wochen + 135 µg über weitere 48 Wochen (n = 53) oder 180 µg Pegasys + 100 mg/Tag Lamivudin während 48 Wochen gefolgt von 135 µg Pegasys über weitere 48 Wochen (n = 26) zugewiesen.
Die 48 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung bestimmen Ansprechraten in den einzelnen Behandlungsgruppen sind in nachstehender Tabelle 7 für die ITT-Population zusammengefasst:
Tabelle 7: Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit - Intentto-Treat-Population, Studie ML18253, Ansprechraten 48 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung

† = Chi-Quadrat-Unabhängigkeitstest.
Die Schlussfolgerungen aus dieser Studie waren aufgrund des geringen Stichprobenumfangs begrenzt. Hinsichtlich der vergleichenden Sicherheit zeigte die Verlängerung der Behandlung mit Pegasys auf 96 Wochen (mit einer Dosisreduktion nach 48 Wochen) gegenüber einer Behandlungsdauer von 48 Wochen keine Beeinträchtigung der Verträglichkeit und äusserte sich nicht in einer Zunahme von schwerwiegenden klinischen Ereignissen.
Chronische Hepatitis C
Resultate aus klinischen Studien bei voher unbehandelten Patienten
Pegasys Kombinationstherapie bei Patienten mit erhöhten Transaminasen
In zwei Studien (NV15801 + NV15942) wurden insgesamt 2405 Patienten behandelt.
In der Studie NV 15801 wurden 1149 Patienten randomisiert und 1121 Patienten behandelt. Die Anzahl Patienten, die nicht behandelt wurden, war vergleichbar in beiden Kombinationsarmen (12 von 465 bei Pegasys plus Ribavirin, 13 von 457 bei Interferon alfa-2b plus Ribavirin). Insgesamt wurden 1121 Patienten während eines Jahres mit einer der folgenden Kombinationen behandelt:
·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Placebo, N = 224.
·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag), N = 453.
·Interferon alfa-2b (3 Mio. IU dreimal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag), N = 444.
In dieser Studie war die Kombination von Pegasys und Ribavirin signifikant wirksamer als die Kombination von Interferon alfa-2b und Ribavirin oder eine Pegasys Monotherapie (siehe Tabelle 8 Anhaltendes Virologisches Ansprechen in der Studie NV15801). Eine signifikant erhöhte Wirksamkeit gegenüber Interferon alfa-2b und Ribavirin wurde bei Patienten mit Infektionen vom Genotyp 1 oder vom Genotyp 2/3 beobachtet sowie bei Patienten mit Zirrhose (siehe Tabelle 8 Anhaltendes Virologisches Ansprechen). Das anhaltende virologische Ansprechen betrug bei Patienten mit Zirrhose, die mit der Kombination Pegasys und Ribavirin behandelt wurden, 43 %. Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung festgestellt.
Tabelle 8: Anhaltendes Virologisches Ansprechen in Studie NV15801 bei Hepatitis C Patienten, [N =] entspricht behandelte Patienten

In der Studie NV15942 wurden insgesamt 1284 Patienten über 24 Wochen oder 48 Wochen mit einer der folgenden Kombinationen behandelt:
·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (800 mg/Tag) über 24 Wochen, N = 207.
·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 24 Wochen, N = 280.
·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (800 mg/Tag) über 48 Wochen, N = 361.
·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 48 Wochen, N = 436.
Eine Übersicht der virologischen Ansprechsraten aus der Studie NV15942 ist in der Tabelle 9 zusammengefasst.
Tabelle 9: Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV15942 bei Hepatitis C Patienten

* 75 % der behandelten Patienten waren nicht-zirrhotisch, 18 % zeigten einen Übergang zur Zirrhose und 7 % waren zirrhotisch.
** Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.
*** Virologisches Ansprechen wurde definiert als zwei aufeinanderfolgende HCV-RNA Bestimmungen unter der Nachweisgrenze. Diese beiden Messungen wurden nach Behandlungsende erhoben und erfolgten im Abstand von 21 Tagen. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.
Das virologische Ansprechen bei Patienten, die mit Pegasys und Ribavirin behandelt wurden, ist bezüglich Genotyp und Viruslast in Tabelle 10 zusammengefasst. Die Ergebnisse aus der Studie NV15942 bilden die Grundlage für eine Dosierungsempfehlung aufgrund der Genotypen (siehe Tabelle 10).
Diese Reaktionsmuster sind durch Viruslast und der An- oder Abwesenheit einer Zirrhose nicht beeinflusst worden. Daher sind die Behandlungsempfehlungen unabhängig von diesen Ausgangsbedingungen.
Tabelle 10: Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp und Viruslast - Pegasys in Kombinationstherapie mit Ribavirin

* Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 Internationalen Einheiten/ml) eingesetzt.
Bei allen Studien (einschliesslich Pegasys Monotherapie, siehe unten) zeigten die meisten Patienten, die mit Pegasys behandelt wurden, eine Normalisierung oder Reduktion der Serum-ALT während der Therapie. Es ist jedoch möglich, dass sich der ALT-Wert nicht normalisiert, bevor die Behandlung mit Pegasys abgeschlossen ist, selbst bei Patienten, bei denen die HCV-RNA unter die Nachweisgrenze abgesunken ist. Ungeachtet der Normalisierung der ALT-Werte ist die virologische Untersuchung ein verlässlicheres Instrument zur Bestimmung der Wirksamkeit der Behandlung mit Pegasys.
Pegasys Kombinationstherapie bei Patienten mit normalen Transaminasen
HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln (siehe Tabelle 11)
In der Studie NR16071 wurden HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Werten nach einem Randomisierungsschema einer 24- oder 48-wöchigen Behandlung mit Pegasys (180 µg/Woche) und Ribavirin (800 mg/Tag) zugeordnet, auf die eine behandlungsfreie Nachbeobachtung bzw. keinerlei Behandlung während 72 Wochen folgte. Die in den Behandlungsgruppen dieser Studie gemeldeten SVR-Werte waren den in den entsprechenden Behandlungsgruppen der Studie NV15942 beobachteten ähnlich.
In der Studie NR16071 fiel die anhaltende virologische Ansprechrate bei Patienten, die während 48 Wochen behandelt worden waren, signifikant höher aus (52 %) als bei Patienten, deren Behandlung 24 Wochen gedauert hatte (30 %) (p < 0,001). Ausserdem war das anhaltende virologische Ansprechen in beiden Gruppen mit aktiver Therapie signifikant höher als in der Kontrollgruppe ohne Therapie (p < 0,001). Bei keinem Patienten der Kontrollgruppe ohne Therapie stellte sich ein anhaltendes virologisches Ansprechen ein.
Patienten mit einer Infektion durch HCV vom Genotyp 1 hatten nach einer 48-wöchigen Therapie signifikant höhere SVR-Quoten (40 %) als nach 24 Behandlungswochen (13 %) (Wahrscheinlichkeitsquotient = 4,47, 95 %-Vertrauensbereich: 2,47–8,08, p < 0,001). Bei Patienten, die mit Viren vom Genotyp 2/3 infiziert waren, wies die anhaltende virologische Ansprechrate zwischen der 24-wöchigen (72 %) und der 48-wöchigen Behandlung (78 %) keinen signifikanten Unterschied auf (Wahrscheinlichkeitsquotient = 1,40, 95 %-Vertrauensbereich: 0,59–3,30, p = 0,452).
Tabelle 11: Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp

* Für Genotyp 1 wird in Abweichung von der Durchführung von Studie NR16071 eine Ribavirindosis von 1’000/1’200 mg/Tag empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Voraussagbarkeit der Therapieantwort
Patienten, die in der Woche 12 ein frühes virologisches Ansprechen zeigen, haben eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, im Verlaufe der vollständigen Behandlung ein anhaltendes virologisches Ansprechen zu erreichen. Ein frühes virologisches Ansprechen ist definiert als HCV-RNA-Level unter der Nachweisgrenze oder als Reduktion des Viren-Titers um mindestens 99 % des Ausgangswertes in der Woche 12 der Therapie.
Die Zusammenfassung der Daten aus den gemeinsamen Gruppen der Studien NV15801 und NV15942 ergibt eine negative prognostische Beurteilung von 95 % für die Kombinationstherapie mit Pegasys. Der aufgrund der zusammengefassten Daten aus den zwei gemeinsamen Gruppen der Studien NV15801 und NV15942 berechnete Wert für die positive prognostische Beurteilung eines virologischen Ansprechens nach 12 Wochen betrug 66 %. Von den 776 Patienten, die nach 12 Wochen auf die Behandlung angesprochen hatten, erzielten 514 ein anhaltendes virologisches Ansprechen.
Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und 4 wurde basierend auf einem anhaltenden schnellen virologischen Ansprechen untersucht, die bei Patienten mit schnellem virologischem Ansprechen in Woche 4 in Studie NV15942 (siehe Tabelle 12) beobachtet worden war.
Tabelle 12: Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 1 oder 4 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Pegasys und Ribavirin

Niedrige Viruslast = ≤ 800’000 IU/ml; Hohe Viruslast = > 800’000 IU/ml.
RVR = schnelles virologisches Ansprechen HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24.
Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen bei Infektion mit Genotyp 2 oder 3 wurde in der Studie NV17317 untersucht. Kriterium war das anhaltende virologische Ansprechen nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb 4 von Wochen (siehe Tabelle 13).
In der Studie NV17317 bei Infektion mit dem viralen Genotyp 2 oder 3 erhielten alle Patienten 180 µg Peginterferon alfa-2a subkutan einmal wöchentlich und 800 mg Ribavirin und wurden randomisiert einer 16- oder 24-wöchigen Behandlung zugeteilt. Insgesamt waren die Behandlungen während 16 Wochen und 24 Wochen nicht gleichwertig (siehe Tabelle 13), denn die 16-wöchige Behandlung führte zu einer geringeren anhaltenden virologischen Ansprechquote (65 %) als diejenige während 24 Wochen (76 %). Die retrospektive Analyse derjenigen Patienten, die zu Beginn eine niedrige Viruslast hatten und nach 4 Wochen HCV-RNA-negativ waren, ergab jedoch eine vergleichbare Quote von anhaltendem virologischem Ansprechen – 89 % bzw. 94 % – nach 16-wöchiger bzw. 24-wöchiger Behandlung (siehe Tabelle 13).
Tabelle 13: Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 2 oder 3 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Pegasys und Ribavirin

Niedrige Viruslast: ≤ 800'000 IU/ml zu Beginn; hohe Viruslast: > 800'000 IU/ml zu Beginn.
RVR (rapid viral response) = schnelles virologisches Ansprechen, innerhalb 4 Wochen HCV-RNA-negativ.
Man nimmt mit der 16-wöchigen Therapie eine erhöhte Rezidiv-Quote in Kauf, weshalb im Einzelfall, je nach klinischer Situation und unter Berücksichtigung relevanter Risikofaktoren, die Behandlungsdauer festgelegt werden sollte. Bei guter Verträglichkeit sollte die 24-Wochen-Therapie bevorzugt werden (siehe Tabelle 14).
Tabelle 14: Rückfall nach virologischem Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 mit einem raschen virologischen Ansprechen

Chronische Hepatitis C-Non-Responder-Patienten nach vorheriger Behandlung
In der Studie MV17150 wurden Patienten, die auf eine vorangegangene Therapie mit pegyliertem Interferon alfa-2b nicht angesprochen hatten (Non-Responder; d.h. kein Erreichen von nicht nachweisbaren HCV-RNA-Spiegeln) randomisiert vier verschiedenen Behandlungen zugeordnet:
·Pegasys 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 60 Wochen
·Pegasys 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 36 Wochen
·Pegasys 180 µg/Woche für 72 Wochen
·Pegasys 180 µg/Woche für 48 Wochen
Alle Patienten erhielten Ribavirin (1’000 oder 1’200 mg/Tag) in Kombination mit Pegasys. Alle Behandlungsarme beinhalteten eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase.
Das mittlere Intervall zwischen früherer und erneuter Behandlung lag in den vier Behandlungsgruppen zwischen 504 und 592 Tagen.
Multiple Regressionsanalysen und gepoolte Gruppenanalysen zur Beurteilung des Einflusses der Behandlungsdauer und der Anwendung von Induktionsdosen haben eindeutig die 72-wöchige Behandlungsdauer als den Hauptantrieb zum Erreichen einer anhaltenden virologischen Antwort identifiziert. Die Unterschiede der anhaltenden virologischen Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Abhängigkeit von Behandlungsdauer, demographischen Daten und bestem Ansprechen auf vorherige Behandlung sind in Tabelle 15 dargestellt.
Tabelle 15: Virologische Antwort (Virological Response, VR) und anhaltende virologische Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Woche 12 von Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 nach Behandlung mit einer Pegasys-Ribavirin-Kombinationstherapie in Non-Respondern gegenüber Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin

Hohe Viruslast = > 800‘000 IU/ml, niedrige Viruslast = £ 800‘000 IU/ml.
a Patienten, die in eine Virussuppression (nicht-nachweisbare HCV-RNA, < 50 IU/ml) in Woche 12 erreichten, wurden als Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 betrachtet. Patienten ohne HCV-RNA-Ergebnisse in Woche 12 wurden von der Analyse ausgeschlossen.
b Patienten, die eine Virussuppression in Woche 12 erreichten, aber keine HCV-RNA-Ergebnisse am Ende der Nachbeobachtungsphase zeigten, wurden als Non-Responder betrachtet.
In der HALT-C-Studie erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, Pegasys 180 µg/Woche und Ribavirin 1’000/1’200 mg täglich. Patienten mit nach 20-wöchiger Behandlung nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA blieben während insgesamt 48 Wochen unter einer Kombinationstherapie mit Pegasys plus Ribavirin und wurden dann während 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung nachbeobachtet. Das anhaltende virologische Ansprechen war vom vorhergehenden Behandlungsschema abhängig. Am schlechtesten war das Behandlungsresultat bei Patienten, die auf pegyliertes Interferon in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten. Sie waren die am schwierigsten zu behandelnde Subpopulation unter den Non-Respondern, und ihr Resultat war mit der Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens vergleichbar, die in den 48-Wochen-Behandlungsarmen der Studie MV17150 beobachtet wurde. Trotz einer höheren Rate anhaltenden virologischen Ansprechens bei Non-Respondern auf Monotherapie mit Interferon oder pegyliertem Interferon liegt die Wirksamkeit bei diesen weniger schwierig zu behandelnden Non-Respondern wesentlich unter derjenigen, die man bei bisher unbehandelten Patienten erreichen kann (siehe Tabelle 16).
Tabelle 16: Anhaltendes virologisches Ansprechen in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Non-Responder-Population

* Daten aus HALT-C.
** Daten aus MV17150.
Bei Anwendung von Pegasys in Kombination mit anderen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) sind die vollständigen Fachinformationen der jeweiligen Anti-HCV Medikamente zu beachten.
Pegasys Monotherapie
Im Rahmen von drei doppelblinden, randomisierten klinischen Studien wurde die Wirksamkeit von Pegasys belegt. Insgesamt wurden 1130 nicht vorbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C während 48 Wochen behandelt. 24 Wochen nach Behandlungsende wurde der Virustiter bestimmt und eine Leberbiopsie durchgeführt.
Bei 34 % (28-39 %) der Patienten welche mit Pegasys 180 µg behandelt wurden, kam es zu einer anhaltenden Hemmung der Virusreplikation. Im Vergleich dazu kam es nur bei 15 % (11-19 %) der mit Interferon alfa-2a 3 Mio. IU/6 Mio. IU (Roferon A) behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung. Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose kam es bei 29 % der Patienten, welche mit Pegasys behandelt wurden, zu einer anhaltenden Virushemmung. Im Vergleich kam es bei diesen Patienten nur bei 6 % der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung.
Vergleicht man die Veränderungen der Leberhistologie bei Patienten ohne Zirrhose, kam es bei 58-63 % (je nach Studie) der mit Pegasys therapierten Patienten zu einer Verbesserung der Leberhistologie, gemessen an einer Abnahme von mehr als 2 Punkten im "Knodell Histology Activity Index". Dies trat beim Interferon alfa-2a nur bei 45 % der Patienten auf. Bei den Patienten mit Zirrhose zeigten 54 % der mit Pegasys therapierten Patienten eine Verbesserung der Leberhistologie während dem nur 31% der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten diesen Effekt zeigten.
Die verbesserte Wirksamkeit von Pegasys gegenüber Interferon alfa-2a wurde auch im Hinblick auf das histologische Ansprechen nachgewiesen, einschliesslich bei Patienten ohne anhaltendes virologisches Ansprechen und bei Patienten mit Zirrhose und/oder HCV/HIV Koinfektion.
Das unerwünschte Wirkungs- und Sicherheitsprofil von Pegasys ist bei Patienten ohne Zirrhose vergleichbar mit dem von Roferon A (Interferon alfa-2a). Bei Patienten mit Zirrhose kam es unter Pegasys häufiger zu Thrombopenien, Dosisreduktionen, Therapieabbrüchen und in der Studie CHC mit Zirrhose verstarben vier Patienten unter oder nach Pegasys (4/183): ein Patient nach 90 µg (1/96) am Tag 456 nach Leberversagen, drei Patienten nach 180 µg (3/87 = 3,4 %), davon einer am Tag 397 nach Hämatemesis, Meläna, Leberversagen, einer am Tag 549 an einem metastatischen Adenocarcinom und einer am Tag 81 an den Folgen einer zerebralen Blutung wahrscheinlich ausgelöst durch Thrombopenie. Während nur für die zerebrale Blutung ein Zusammenhang mit Pegasys angenommen wurde, kann der Zusammenhang zwischen Pegasys und Leberversagen bei 2 Patienten nicht ausgeschlossen werden.
HCV/HIVkoinfizierte Patienten
In der Studie NR15961 wurden 860 HCV/HIVkoinfizierte Patienten nach einem Randomisierungsschema entweder mit 180 μg Pegasys pro Woche plus Placebo, 180 μg Pegasys pro Woche plus 800 mg Ribavirin pro Tag oder 3 Mio. IE Interferon alfa-2a dreimal wöchentlich plus 800 mg Ribavirin pro Tag während 48 Wochen behandelt. An die Therapiephase schloss eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsperiode an. Die Kombination von Pegasys mit Ribavirin bewirkte insgesamt eine höhere anhaltende virologische Ansprechrate (40 %) als Pegasys allein (20 %) (odds-ratio (95 % Vertrauensbereich) = 2,89 (1,93 bis 4,32), p < 0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]) oder als Interferon alfa-2a in Kombination mit Ribavirin (12 %) (odds-ratio (95 %-Vertrauensbereich) = 5,40 (3,42 bis 8,54), p < 0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]). Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten mit HCV-Genotyp 1 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 29 % (51/176) gegenüber 7 % (12/171) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin. Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten mit den HCV-Genotypen 2 oder 3 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 62 % (59/95) gegenüber 20 % (18/89) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys sind beim gesunden Probanden innerhalb von 3 bis 6 Stunden Serumkonzentrationen von Peginterferon alfa-2a nachweisbar. Innerhalb von 24 Stunden werden etwa 80 % der maximalen Serumkonzentration erreicht. Die Höchstkonzentrationen im Serum sind 72 bis 96 Stunden (AUC = 1743 ± 459 ng x h/ml und Cmax = 14 ± 2,5 ng/ml) nach Verabreichung nachweisbar. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt für Pegasys je nach Studie bei 61-84 % und ist damit vergleichbar mit dem für Interferon alfa-2a ermittelten Wert.
Distribution
Nach intravenöser Gabe lag das Verteilungsvolumen zwischen 6 bis 14 Litern im Fliessgleichgewicht (Vd), d.h. Peginterferon alfa-2a wird vorwiegend in der Blutbahn und in der extrazellulären Flüssigkeit gefunden. Aus Studien zur Massenbilanz und Gewebsverteilung sowie autoradiolumino-graphischen Ganzkörperuntersuchungen an Ratten geht hervor, dass Peginterferon alfa-2a, zusätzlich zu einer hohen Konzentration im Blut, in Leber, Niere und Knochenmark verteilt wird.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Pegasys ist nicht geklärt; Untersuchungen an Ratten lassen vermuten, dass Pegasys in der Leber metabolisiert wird, und dass die Metaboliten hauptsächlich über die Niere ausgeschieden werden.
Elimination
Beim gesunden Freiwilligen ist die systemische Elimination von Pegasys etwa um den Faktor 100 geringer als von körpereigenem Interferon alfa-2a. Nach intravenöser Verabreichung liegt die terminale Halbwertszeit von Pegasys bei ca. 60 bis 80 Stunden im Vergleich zu 3 bis 4 Stunden von Interferon alfa. Bei subkutaner Gabe an Patienten verlängert sich die terminale Halbwertszeit im Mittel auf 160 Stunden (84 bis 353 Stunden). Die ermittelten terminalen Halbwertszeiten spiegeln vermutlich nicht nur die Eliminationsphase des Wirkstoffs, sondern auch die anhaltende Resorptionsphase von Pegasys wider.
Die Pegasys-Konzentration erhöht sich bei wöchentlicher Einmalgabe proportional zur Dosis bei gesunden Probanden ebenso wie bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C.
Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C erhöht sich die Konzentration von Peginterferon alfa-2a im Serum, bei wöchentlicher Gabe über 6 bis 8 Wochen, auf das Zwei- bis Dreifache im Vergleich zu einer Einmaldosis. Nach achtwöchiger Behandlung, bei einmal wöchentlicher Verabreichung kommt es zu keinem weiteren Serumkonzentrationsanstieg. Nach 48-wöchiger Behandlung liegt das Verhältnis von maximaler zu minimaler Konzentration bei 1,5 bis 2. Die Konzentration von Peginterferon alfa-2a im Serum wird während einer Woche (168 Stunden) aufrechterhalten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Das pharmakokinetische Verhalten von Pegasys war bei gesunden Probanden und Patienten mit Hepatitis B oder C ähnlich. Pharmakokinetisches Profil und Plasma-Konzentrationen von Peginterferon alfa-2a sind bei Hepatitis C Patienten ohne und mit Zirrhose (kompensiert, Child Pugh A) vergleichbar.
Über Patienten mit dekompensierten Lebererkrankungen (siehe „Kontraindikationen“) liegen keine Daten vor.
Nierenfunktionsstörungen
Eine klinische Studie evaluierte 50 CHC-Patienten mit entweder mässiger (Creatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) oder schwerer (Creatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion oder mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (End Stage Renal Disease, ESRD), welche chronische Hämodialyse (HD) erforderlich machte. Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion, die 180 µg Pegasys einmal wöchentlich erhielten, zeigten ähnliche Peginterferon alfa-2a-Plasmaexpositionen wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, die 180 µg Pegasys einmal wöchentlich erhielten, zeigten eine um 60 % höhere Peginterferon alfa-2a-Exposition als Patienten mit normaler Nierenfunktion; deshalb wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion eine reduzierte Dosis von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich empfohlen. Bei 18 Patienten mit ESRD, die chronische HD benötigten, bewirkte die Verabreichung von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich eine um 34 % tiefere Peginterferon alfa-2a-Exposition als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Trotz der tieferen Peginterferon alfa-2a-Plasmaexposition waren die Patienten mit ESRD häufiger als alle anderen Gruppen der Studie von schweren unerwünschten Ereignissen betroffen, wahrscheinlich infolge der Schwere und Komplexität von Komorbiditäten in dieser Patientengruppe.
Geschlechtsspezifische Unterschiede
Nach subkutanen Einmalinjektionen waren die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pegasys bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden vergleichbar.
Ältere Patienten
Bei Personen über 62 Jahren kam es nach einer subkutanen Einmalinjektion von 180 µg Pegasys gegenüber jungen, gesunden Probanden zu einer verzögerten aber anhaltenden Resorption (Tmax 115 Stunden bei Personen über 62 Jahren gegenüber 82 Stunden bei jüngeren Probanden). Die AUCs waren geringfügig erhöht (1663 gegenüber 1295 ng x h/ml); hingegen waren die Spitzenkonzentrationen (9,1 gegenüber 10,3 ng/ml) bei Personen über 62 Jahren vergleichbar.
Aufgrund der Verfügbarkeit der Wirksubstanz, der pharmakodynamischen Wirkung und der Verträglichkeit ist eine niedrigere Dosierung von Pegasys für ältere Patienten nicht notwendig (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Injektionsstelle
Die subkutane Anwendung von Pegasys sollte auf das Abdomen und den Oberschenkel beschränkt werden. Die Verfügbarkeit von Pegasys war in Studien bei Injektion in den Oberarm eingeschränkt im Vergleich zur Injektion in das Abdomen oder den Oberschenkel (siehe „Dosierung/Anwendung“).

Präklinische Daten

Wegen der Artspezifität von Humaninterferon wurden mit Pegasys nur begrenzt Toxizitätsprüfungen durchgeführt. Die Toxizitätsstudien von Pegasys stützen sich auf diejenigen des Interferon alfa-2a.
Wie bei anderen alfa-Interferonen wurde nach Verabreichung von Pegasys an weibliche Affen eine Verlängerung des Menstruationszyklus beobachtet. Nach Abbruch der Behandlung normalisierte sich der Menstruationszyklus wieder.
Teratogenese
Pegasys ist nicht auf seine Teratogenität hin untersucht worden. Bei Rhesusaffen führte die Behandlung mit Interferon alfa-2a zu einem statistisch signifikanten Anstieg abortiver Aktivität.
Obwohl bei den Nachkommen, die zum Zeitpunkt der Fruchtreife geboren wurden, keine teratogenen Effekte beobachtet wurden, können Missbildungen bei Menschen nicht ausgeschlossen werden.
Pegasys plus Ribavirin
Pegasys hat bei der Anwendung in Kombination mit Ribavirin an Affen keine Effekte hervorgerufen, die nicht bereits mit den einzelnen Substanzen beobachtet wurden. Die grösste behandlungsbedingte Veränderung war eine reversible, leichte bis mässige Anämie, deren Schweregrad höher war als mit den jeweiligen Wirkstoffen alleine.
Bei der Kombinationsbehandlung mit Ribavirin ist bezüglich der präklinischen Daten auch die Fachinformation für Ribavirin zu beachten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da generell keine Studien zu Inkompatibilitäten durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2 - 8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren
Hinweise für die Handhabung
Die Pegasys Injektionslösung in der Fertigspritze ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.
Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sind vor ihrer Applikation auf Partikel und Verfärbung zu überprüfen, wenn die Lösung und der Behälter dies gestatten.
Eine ausführliche Gebrauchsanweisung zur Vorbereitung und Verabreichung von Pegasys Injektionslösung in der Fertigspritze ist in der Packungsbeilage von Pegasys enthalten.
Entsorgen von Spritzen/schneidenden oder spitzen Teilen der Fertigspritze
Die folgenden Punkte sind bezüglich Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen schneidenden und spitzen Teilen für den medizinischen Gebrauch streng zu befolgen:
·Kanülen und Spritzen dürfen nie wieder verwendet werden.
·Entsorgen Sie alle gebrauchten Kanülen und Spritzen in einem Behälter für spitze und schneidende Teile (stichsicherer Einwegbehälter).
·Den Behälter für Kinder unzugänglich aufbewahren.
·Behälter mit gebrauchten Kanülen, schneidenden und spitzen Teilen sollen nicht in den Haushaltsmüll gegeben werden.
·Entsorgen Sie den vollen Behälter gemäss den örtlichen Vorschriften oder nach den Angaben Ihrer medizinischen oder pharmazeutischen Ansprechperson.
Für die Anwendung zuhause soll den Patienten ein stichsicherer Behälter zum Entsorgen gebrauchter Spritzen und Kanülen zur Verfügung gestellt werden.
Entsorgen nicht gebrauchter oder verfallener Arzneimittel
Die unsachgemässe Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte möglichst vermieden werden. Arzneimittel sollen nicht mit dem Abwasser entsorgt werden und ihre Entsorgung mit dem Haushaltsmüll ist zu vermeiden.

Zulassungsnummer

55585 (Swissmedic)

Packungen

Injektionslösung in einer Fertigspritze zu 135 µg/0.5 ml und Injektionsnadel: 4 [A]
Injektionslösung in einer Fertigspritze zu 180 µg/0.5 ml und Injektionsnadel: 4 [A]

Zulassungsinhaberin

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stand der Information

Dezember 2023