Pharmakokinetik

Absorption
Nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys sind beim gesunden Probanden innerhalb von 3 bis 6 Stunden Serumkonzentrationen von Peginterferon alfa-2a nachweisbar. Innerhalb von 24 Stunden werden etwa 80 % der maximalen Serumkonzentration erreicht. Die Höchstkonzentrationen im Serum sind 72 bis 96 Stunden (AUC = 1743 ± 459 ng x h/ml und Cmax = 14 ± 2,5 ng/ml) nach Verabreichung nachweisbar. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt für Pegasys je nach Studie bei 61-84 % und ist damit vergleichbar mit dem für Interferon alfa-2a ermittelten Wert.
Distribution
Nach intravenöser Gabe lag das Verteilungsvolumen zwischen 6 bis 14 Litern im Fliessgleichgewicht (Vd), d.h. Peginterferon alfa-2a wird vorwiegend in der Blutbahn und in der extrazellulären Flüssigkeit gefunden. Aus Studien zur Massenbilanz und Gewebsverteilung sowie autoradiolumino-graphischen Ganzkörperuntersuchungen an Ratten geht hervor, dass Peginterferon alfa-2a, zusätzlich zu einer hohen Konzentration im Blut, in Leber, Niere und Knochenmark verteilt wird.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Pegasys ist nicht geklärt; Untersuchungen an Ratten lassen vermuten, dass Pegasys in der Leber metabolisiert wird, und dass die Metaboliten hauptsächlich über die Niere ausgeschieden werden.
Elimination
Beim gesunden Freiwilligen ist die systemische Elimination von Pegasys etwa um den Faktor 100 geringer als von körpereigenem Interferon alfa-2a. Nach intravenöser Verabreichung liegt die terminale Halbwertszeit von Pegasys bei ca. 60 bis 80 Stunden im Vergleich zu 3 bis 4 Stunden von Interferon alfa. Bei subkutaner Gabe an Patienten verlängert sich die terminale Halbwertszeit im Mittel auf 160 Stunden (84 bis 353 Stunden). Die ermittelten terminalen Halbwertszeiten spiegeln vermutlich nicht nur die Eliminationsphase des Wirkstoffs, sondern auch die anhaltende Resorptionsphase von Pegasys wider.
Die Pegasys-Konzentration erhöht sich bei wöchentlicher Einmalgabe proportional zur Dosis bei gesunden Probanden ebenso wie bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C.
Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C erhöht sich die Konzentration von Peginterferon alfa-2a im Serum, bei wöchentlicher Gabe über 6 bis 8 Wochen, auf das Zwei- bis Dreifache im Vergleich zu einer Einmaldosis. Nach achtwöchiger Behandlung, bei einmal wöchentlicher Verabreichung kommt es zu keinem weiteren Serumkonzentrationsanstieg. Nach 48-wöchiger Behandlung liegt das Verhältnis von maximaler zu minimaler Konzentration bei 1,5 bis 2. Die Konzentration von Peginterferon alfa-2a im Serum wird während einer Woche (168 Stunden) aufrechterhalten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Das pharmakokinetische Verhalten von Pegasys war bei gesunden Probanden und Patienten mit Hepatitis B oder C ähnlich. Pharmakokinetisches Profil und Plasma-Konzentrationen von Peginterferon alfa-2a sind bei Hepatitis C Patienten ohne und mit Zirrhose (kompensiert, Child Pugh A) vergleichbar.
Über Patienten mit dekompensierten Lebererkrankungen (siehe „Kontraindikationen“) liegen keine Daten vor.
Nierenfunktionsstörungen
Eine klinische Studie evaluierte 50 CHC-Patienten mit entweder mässiger (Creatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) oder schwerer (Creatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion oder mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (End Stage Renal Disease, ESRD), welche chronische Hämodialyse (HD) erforderlich machte. Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion, die 180 µg Pegasys einmal wöchentlich erhielten, zeigten ähnliche Peginterferon alfa-2a-Plasmaexpositionen wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, die 180 µg Pegasys einmal wöchentlich erhielten, zeigten eine um 60 % höhere Peginterferon alfa-2a-Exposition als Patienten mit normaler Nierenfunktion; deshalb wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion eine reduzierte Dosis von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich empfohlen. Bei 18 Patienten mit ESRD, die chronische HD benötigten, bewirkte die Verabreichung von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich eine um 34 % tiefere Peginterferon alfa-2a-Exposition als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Trotz der tieferen Peginterferon alfa-2a-Plasmaexposition waren die Patienten mit ESRD häufiger als alle anderen Gruppen der Studie von schweren unerwünschten Ereignissen betroffen, wahrscheinlich infolge der Schwere und Komplexität von Komorbiditäten in dieser Patientengruppe.
Geschlechtsspezifische Unterschiede
Nach subkutanen Einmalinjektionen waren die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pegasys bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden vergleichbar.
Ältere Patienten
Bei Personen über 62 Jahren kam es nach einer subkutanen Einmalinjektion von 180 µg Pegasys gegenüber jungen, gesunden Probanden zu einer verzögerten aber anhaltenden Resorption (Tmax 115 Stunden bei Personen über 62 Jahren gegenüber 82 Stunden bei jüngeren Probanden). Die AUCs waren geringfügig erhöht (1663 gegenüber 1295 ng x h/ml); hingegen waren die Spitzenkonzentrationen (9,1 gegenüber 10,3 ng/ml) bei Personen über 62 Jahren vergleichbar.
Aufgrund der Verfügbarkeit der Wirksubstanz, der pharmakodynamischen Wirkung und der Verträglichkeit ist eine niedrigere Dosierung von Pegasys für ältere Patienten nicht notwendig (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Injektionsstelle
Die subkutane Anwendung von Pegasys sollte auf das Abdomen und den Oberschenkel beschränkt werden. Die Verfügbarkeit von Pegasys war in Studien bei Injektion in den Oberarm eingeschränkt im Vergleich zur Injektion in das Abdomen oder den Oberschenkel (siehe „Dosierung/Anwendung“).