Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Prüfungen
Häufigkeit und Schweregrad der berichteten unerwünschten Wirkungen sind bei Patienten, die mit Pegasys behandelt wurden, ähnlich mit denjenigen, die bei einer Behandlung mit Interferon alfa-2a auftraten.
Die hämatologischen unerwünschten Wirkungen treten aber häufiger bei Pegasys als bei Roferon-A auf.
Chronische Hepatitis B
In klinischen Studien mit 48-wöchiger Therapie und 24-wöchiger Nachbeobachtung war das Sicherheitsprofil für Pegasys bei chronischer Hepatitis B ähnlich wie dasjenige bei chronischer Hepatitis C; die Häufigkeit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war bei chronischer Hepatitis B jedoch deutlich geringer bedeutsamerweise auch bei Depressionen. 88 % der mit Pegasys behandelten Patienten erlitten unerwünschte Wirkungen, gegenüber 53 % der Patienten in der Vergleichsgruppe mit Lamivudin. Die Rate schwerer unerwünschter Wirkungen belief sich in der Gruppe mit Pegasys auf 6 % und in der Gruppe mit Lamivudin auf 4 %. 5 % der Patienten setzten die Behandlung mit Pegasys wegen unerwünschter Wirkungen oder abnorm veränderter Laborwerte ab, während von den mit Lamivudin behandelten Patienten weniger als 1 % die Therapie aus Sicherheitsgründen abbrachen. Die Abbruchrate bei Patienten mit Leberzirrhose war ähnlich wie diejenige der Gesamtpopulation in jeder Behandlungsgruppe. Die zusätzliche Verabreichung von Lamivudin hatte keine Auswirkung auf das Sicherheitsprofil von Pegasys.
Chronische Hepatitis C
HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln
Das Sicherheitsprofil von Pegasys in Kombination mit Ribavirin bei HCV-infizierten Patienten mit normalen ALT-Spiegeln stimmte mit dem zuvor ermittelten Profil bei HCV-infizierten Patienten mit erhöhten ALT-Werten überein. Analog dazu wurde die 24-wöchige Kombinationstherapie besser vertragen als die 48-wöchige.
Patienten mit Nichtansprechen auf eine frühere Behandlung der chronischen Hepatitis C
In einer klinischen Studie während 72 und 48 Wochen mit Patienten, die früher auf pegyliertes Interferon alfa-2b/Ribavirin nicht angesprochen hatten, kam es in den 72-Wochen-Studienarmen in 12 % zum Abbruch der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und in 13 % zum Absetzen von Ribavirin infolge unerwünschter Ereignisse oder pathologischer Laborwerte. Im Vergleich dazu brachen in den 48-Wochen-Studienarmen 6 % die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und 7 % diejenige mit Ribavirin ab. In ähnlicher Weise war bei den Patienten mit Zirrhose die Abbruchrate unter Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in den 72-Wochen-Studienarmen höher (13 % und 15 %) als in den 48-Wochen-Studienarmen (6 % und 6 %). Patienten, die wegen hämatologischer Toxizität eine frühere Therapie abgebrochen hatten, waren aus dieser Studie ausgeschlossen.
In einer anderen Studie wurden Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose (Ishak-Score 3 bis 6), die auf eine frühere Behandlung nicht angesprochen hatten, aufgenommen. Ihre Plättchenzahl bei Aufnahme in die Studie war bis zu 50’000/mm3 erniedrigt, und die Behandlung dauerte 48 Wochen. Wegen der hohen Prävalenz einer fortgeschrittenen Zirrhose/Fibrose und der niedrigen anfänglichen Plättchenzahl bei den Patienten dieser Studie fand sich in den ersten 20 Wochen die folgende Häufigkeit pathologischer Blutbilder: Hämoglobin < 10 g/dl bei 26,3 %, absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 750/mm3 bei 30 % und Plättchenzahl < 50’000/mm3 bei 13 % (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
HCV/HIVkoinfizierte Patienten
Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten waren die klinischen Nebenwirkungsprofile für Pegasys (allein oder in Kombination mit Ribavirin verabreicht) ähnlich wie bei Patienten, die allein mit HCV infiziert waren (Tabelle 4). Die Behandlung mit Pegasys war in den ersten vier Wochen mit einer Abnahme der absoluten CD4+-Zellzahl – nicht aber mit einer prozentualen Verringerung der CD4+-Zellen – verbunden. Der Rückgang der CD4+-Zellen war nach Dosisreduktion bzw. Beendigung der Therapie reversibel. Die Anwendung von Pegasys hatte keine wahrnehmbaren nachteiligen Auswirkungen auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Behandlung und der Nachbeobachtungsperiode. In beschränktem Umfang liegen Sicherheitsdaten (N = 31) über koinfizierte Patienten mit CD4+-Zellzahlen von < 200 /µl vor.
Tabelle 4:Zusammenfassung der Sicherheitsauswertungen verschiedener Therapieschemata bei einer Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin für HCV und HCV/HIV Patienten

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen zusammengestellt, die in den klinischen Studien über 24 bzw. 48 Wochen unter Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C oder in Kombination mit Ribavirin bei HCV-Patienten berichtet wurde.
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, sind nachfolgend nach Häufigkeit angegeben: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 - < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1‘000 - < 1/100), Selten (≥ 1/10‘000 - < 1/1‘000), Sehr selten (< 1/10‘000). Bei Spontanberichten zu Nebenwirkungen nach der Markteinführung, bei denen die Häufigkeit nicht abgeschätzt werden kann, wird sie als Einzelfälle angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Pharyngitis.
Gelegentlich: interstitielle Pneumonie, Hautinfektionen.
Selten: Endokarditis, Otitis externa.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Leberkarzinom.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Thrombozytopenie, Anämie, Lymphadenopathie.
Selten: Panzytopenie.
Sehr selten: aplastische Anämie, Erythroblastopenie (pure red cell aplasia, PRCA).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Sarkoidose, Thyreoiditis.
Selten: systemischer Lupus erythematodes (SLE), rheumatoide Arthritis, thrombotischthrombozytopenische Purpura.
Sehr selten: idiopathische thrombozytopenische Purpura.
Einzelfälle: Abstossung von Leber- und Nierentransplantaten.
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie, Gewichtsverlust.
Selten: Dehydration.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Depression, Angstgefühl, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit.
Häufig: Aggressivität, Stimmungsschwankungen, emotionale Verstimmung, Nervosität, verminderte Libido, Impotenz, Somnolenz, Albträume, Selbstmordversuch.
Gelegentlich: Halluzinationen.
Selten: Psychose.
Sehr selten: Mordgedanken.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit (ohne Schwindelgefühl), Beeinträchtigung der Konzentrationsfähigkeit.
Häufig: Synkopen, Migräne, Gedächtnisstörungen, Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Tremor, Geschmacksstörungen.
Gelegentlich: periphere Neuropathie.
Selten: Koma.
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommene Sicht, Augenschmerzen, Augenentzündung, trockenes Auge (Xerophtalmie) (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Selten: Optikusneuropathie, Retinopathie, Hornhautgeschwür, Visusverlust.
Einzelfälle: seröse Netzhautablösung.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Schwindel, Ohrenschmerzen.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, periphere Ödeme, Palpitationen.
Selten: Angina pectoris, Arrhythmien, Vorhofflimmern, Perikarditis.
Gefässerkrankungen
Selten: Hirnblutungen.
Erkankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Kurzatmigkeit, Husten.
Häufig: Infektion der oberen Atemwege, rauer Hals, Rhinitis, Nasopharyngitis, Sinuskongestion, Lungenstauung, Engegefühl im Brustkorb, Belastungsdyspnoe, Epistaxis, orale Candidamykose, Bronchitis.
Selten: interstitielle Pneumonitis einschliesslich letalem Ausgang, Lungenembolie, Infektionen der unteren Atemwege.
Einzelfälle: Pulmonale arterielle Hypertonie (Klasseneffekt für Interferon-Produkte siehe pulmonale arterielle Hypertonie unten).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen, Übelkeit, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Dyspepsie.
Häufig: Gastritis, Flatulenz, Mundtrockenheit, Mundgeschwüre, Zahnfleischbluten, Zahnfleischentzündung, Lippenentzündung, Obstipation, Stomatitis, Dysphagia, Glossitis.
Gelegentlich: Magen-Darmblutungen.
Selten: peptischer Ulkus, Pankreatitis.
Einzelfälle: Pigmentierung der Zunge.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen.
Selten: Cholangitis, Fettleber.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Haarausfall, Dermatitis, Pruritus, trockene Haut, Hautausschlag.
Häufig: Psoriasis, Urtikaria, Ekzem, Exanthem, vermehrtes Schwitzen, Hauterkrankungen, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Nachtschweiss, „Flush syndrom“.
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen.
Häufig: Rückenschmerzen, Arthritis, Muskelschwäche, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen der Skelettmuskulatur, Muskelkrämpfe.
Selten: Myositis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber, Rigor, Schmerzen, Schwäche, Müdigkeit, Reaktionen an der Applikationsstelle.
Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Grippe-ähnliche Erkrankung, Unwohlsein, Lethargie, Hitzewallungen, Frösteln, Herpes simplex.
Selten: Nekrose an der Injektionsstelle.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Selten: Überdosierung des Arzneimittels.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Pulmonale arterielle Hypertonie
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon enthalten, wurde über Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem Behandlungsbeginn mit Interferon.
Die Verträglichkeit von Pegasys und die beobachteten unerwünschten Wirkungen nach subkutaner Einmalinjektion von Pegasys waren bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit den Beobachtungen an gesunden Probanden vergleichbar und traten bei nierengeschädigten Patienten nur geringfügig häufiger auf. Die während der Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen und abweichenden Laborwerte entsprachen den nach Interferon-Therapie zu erwartenden Befunden.
Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten, die mit der Kombination von Pegasys und Ribavirin behandelt worden sind, wurden bei ≥ 1 % bis ≤ 2 % der Patienten folgende unerwünschten Wirkungen beobachtet: Hyperlaktatämie/Laktatazidose, Grippe, Pneumonie, emotionale Labilität, Apathie, Tinnitus, Pharyngolaryngealschmerzen, Cheilitis, erworbene Lipodystrophie und Chromaturie.
Laborwerte
Wie bei anderen Interferonen so wurden auch unter der Behandlung mit Pegasys abnorme Laborwerte beobachtet: erhöhte ALT, Störungen des Elektrolythaushaltes (Hypokaliämie, Hypokalziämie, Hypophosphatämie), Hyperglykämie, Hypoglykämie sowie erhöhte Triglyzeridspiegel (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Insgesamt zeigten bis 2 % der Patienten (11/887), die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1’000/1’200 mg behandelt wurden und 1,7 % (14/827) der Patienten, die mit Pegasys Monotherapie behandelt wurden, erhöhte ALT-Werte, die zur Änderung der Dosis oder zum Abbruch der Therapie führten.
Wie bei anderen Interferonen kam es unter der Therapie mit Pegasys zu erniedrigten Werten von hämatologischen Parametern, wobei im Allgemeinen durch Dosisanpassung eine Besserung bzw. innerhalb 4 bis 8 Wochen nach Absetzen der Therapie eine Rückkehr zu den Vorbehandlungswerten erzielt wurde (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Die meisten Fälle einer Neutropenie und einer Thrombozytopenie infolge einer Behandlung mit Pegasys in Kombination mit Ribavirin oder als Monotherapie in der empfohlenen Dosierung waren mild (absoluter Neutrophilenwert 1,99-0,75x 109/l, und Thrombozytenwert: 99-50x 109/l). Mässige (absoluter Neutrophilenwert 0,749-0,5x 109/l) und schwere (absoluter Neutrophilenwert < 0,5x 109/l) Neutropenie wurde bei 24 % (216/887) beziehungsweise bei 5 % (41/887) der Patienten beobachtet, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1’000/1’200 mg behandelt wurden.
Ein Anstieg der Harnsäure-Werte und der indirekten Bilirubin-Werte verbunden mit Hämolyse wurde bei einigen Patienten unter Peginterferon alfa in Kombination mit Ribavirin beobachtet. Die Werte gingen innerhalb 4 Wochen nach Therapieende wieder auf ihren Ausgangswert zurück. Nur in seltenen Fällen (2/755) ging dies mit klinischen Symptomen einher (akute Gicht).
In seltenen Fällen kann bei Anwendung von alfa-Interferon, einschliesslich Pegasys, in Kombination mit Ribavirin ein Zusammenhang mit Panzytopenie festgestellt werden, und sehr selten wurde über aplastische Anämie berichtet.
Anti-Interferon-Antikörper
Neutralisierende Anti-Interferon-Antikörper traten bei 1-5 % der Hepatitis C Patienten behandelt mit Pegasys auf. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B wurden in einer Phase II Studie (NV16037) neutralisierende Anti-Interferon Antikörper bei 13 % (6 von 46) der Patienten beobachtet; alle erhielten 180 µg Pegasys. Das Vorhandensein neutralisierender Antikörper hatte jedoch keine Auswirkung auf die Wirksamkeit oder Sicherheit des Medikaments bei den behandelten Krankheiten.
Schilddrüsenfunktion
Unter der Therapie mit Pegasys kam es zu klinisch signifikanten Abweichungen der Schilddrüsenwerte, die klinische Massnahmen erforderlich machten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Die für die Kombination Pegasys/Ribavirin (Studie NV15801) beobachteten Häufigkeitsraten von 4,9 % entsprachen denen anderer Interferone.
Laborwerte bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten
Zwar traten hämatologische unerwünschte Wirkungen wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten häufiger auf, doch liessen sie sich mehrheitlich durch Dosisanpassung und die Verwendung von Wachstumsfaktoren unter Kontrolle bringen. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch war nur selten erforderlich. Ein Rückgang der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 wurde bei 13 % der Patienten unter einer Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 11 % der Patienten, welche die Kombinationstherapie erhielten, beobachtet. Ein Rückgang der Thrombozyten unter 50’000 Zellen/mm3 wurde bei 10 % der Patienten unter der Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 8 % der Patienten unter der Kombinationstherapie beobachtet. Eine Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) wurde bei 7 % der Patienten unter Pegasys allein bzw. bei 14 % der Patienten unter der Kombinationstherapie gemeldet.
Bei Anwendung von Pegasys in Kombination mit anderen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) sind die vollständigen Fachinformationen der jeweiligen Anti-HCV Medikamente zu beachten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.