Pharmakokinetik

Drospirenon
Absorption
DRSP wird nach oraler Gabe rasch resorbiert; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 76–85%. Maximale Serumspiegel werden etwa 1 Stunde nach Verabreichung erreicht und liegen nach einer Einzeldosis bei 21,9 ng/ml, im Steady State bei 35,9 ng/ml. Die AUC liegt nach einer Einzeldosis bei 161 ng/ml und erhöht sich im Steady State auf 408 ng/ml.
Die Bioverfügbarkeit von DRSP wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
DRSP weist im Dosisbereich von 1–4 mg eine lineare Absorptionskinetik auf.
Das Steady State wird unter Angeliq nach etwa 10 Behandlungstagen erreicht. Im Vergleich zur Einzeldosis waren die Serumspiegel im Steady-State aufgrund der langen Halbwertszeit um das 2–3fache erhöht.
Distribution
DRSP wird an Serumalbumin und nicht an SHBG (Steroidhormon-bindendes Globulin) oder CBG (Kortikoidbindendes Globulin) gebunden. Nur 3–5% der Gesamtkonzentration im Serum liegen als freies Steroid vor. Das Verteilungsvolumen von DRSP beträgt 3,7 ± 4,2 l/kg.
Metabolismus
DRSP wird fast vollständig metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die Säureform von DRSP, die durch die Öffnung des Lactonringes entsteht, und 4,5-Dihydro-drospirenon-3-sulfat, welches durch Reduktion und anschliessende Sulfatierung gebildet wird. DRSP unterliegt auch einer CYP3A4-katalisierten oxidativen Umwandlung.
Elimination
Nach oraler Gabe nehmen die Serumspiegel von DRSP biphasisch ab.
Die totale Clearancerate von DRSP aus dem Serum beträgt 1,2–1,5 ml/min/kg. DRSP wird nur in Spuren unverändert ausgeschieden. Seine Metaboliten werden mit Faeces und Urin im Verhältnis 1,2 zu 1,4 ausgeschieden, die Eliminationshalbwertszeit beträgt 35–40 Stunden.
Estradiol
Absorption
Nach oraler Gabe wird Estradiol rasch und vollständig resorbiert. Während der Absorptionsphase und der ersten Leberpassage unterliegt Estradiol einem extensiven Metabolismus, was die absolute Bioverfügbarkeit des Östrogens nach oraler Gabe auf etwa 5% der Dosis reduziert. Maximale Konzentrationen von ca. 22 pg/ml werden 6–8 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Angeliq erreicht. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat im Vergleich zur Nüchterneinnahme keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Estradiol.
Bei täglicher oraler Gabe von Angeliq erreichen die Estradiolkonzentrationen nach etwa fünf Tagen den Steady-State. Die Serumspiegel von Estradiol steigen um etwa das Zweifache an. Bei einem Dosierungsintervall von 24 Stunden fluktuieren die durchschnittlichen Steady-State Serumspiegel von Estradiol im Bereich von 20–43 pg/ml.
Distribution
Estradiol ist nicht-spezifisch an Serumalbumin und spezifisch an SHBG gebunden. Nur etwa 1–2% des zirkulierenden Estradiols liegt als freies Steroid vor, 40–45% sind an SHBG gebunden. Oral verabreichtes Estradiol induziert die Bildung von SHBG, was die Verteilung hinsichtlich der Serumproteine beeinflusst, indem es zu einer Erhöhung der SHBG-gebundenen Fraktion und einer Verminderung der Albumin-gebundenen Fraktion kommt. Dies weist auf eine nicht-lineare Pharmakokinetik von Estradiol nach der Einnahme von Angeliq hin.
Das Verteilungsvolumen von Estradiol nach einer intravenösen Einzeldosis beträgt ca. 1 l/kg.
Metabolismus
Estradiol wird rasch metabolisiert; neben Estron und Estronsulfat wird eine grosse Zahl weiterer Metaboliten und Konjugate gebildet. Estron und Estriol sind als pharmakologisch aktive Metaboliten von Estradiol bekannt. Nur Estron erscheint in relevanten Konzentrationen im Plasma, es erreicht etwa 6-mal höhere Serumspiegel als Estradiol, ist jedoch weniger aktiv. Die Serumspiegel von Estronkonjugaten sind etwa 26-mal höher als die entsprechenden Konzentrationen von freiem Estron.
Elimination
Die metabolische Clearance beträgt ca. 30 ml/min/kg. Die Metaboliten von Estradiol werden via Urin und Galle ausgeschieden und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit beträgt etwa einen Tag.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 3 mg DRSP in Kombination mit 1 mg Östradiol wurde bei 10 Patientinnen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh B) im Vergleich zu 10 gesunden Probandinnen untersucht. Die scheinbare orale Clearance war bei den Patientinnen mit Leberinsuffizienz gegenüber den Gesunden um ca. 50% reduziert, erkennbar an einem Anstieg der Exposition (AUC) auf das Doppelte und einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit um den Faktor 1,8. Die Spitzenkonzentrationen (Cmax) waren hingegen zwischen den Gruppen vergleichbar.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Frauen mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLcr] 50–80 ml/min) waren die Steady State-Serumspiegel von Drospirenon (3 mg pro Tag) jenen bei Frauen mit normaler Nierenfunktion (CLcr >80 ml/min) vergleichbar. Bei Frauen mit mässiggradiger Niereninsuffizienz (CLcr 30–50 ml/min) waren die Drospirenon-Serumspiegel (AUC0–24 h) im Durchschnitt 37% höher als bei Frauen mit normaler Nierenfunktion.
Eine lineare Regressionsanalyse zeigte eine Zunahme der Drospirenon-AUC um 3.5% bei Abnahme der Kreatininclearance um 10 ml/min. Diese geringe Zunahme ist vermutlich klinisch nicht relevant.