Interaktionen

Aprepitant ist ein Substrat, ein schwacher bis mässiger Inhibitor (dosisabhängig) und ein Induktor von CYP3A4. Zudem induziert Aprepitant CYP2C9.
Die Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Durch eine schwache (40 mg) bis mässige (125 mg/80 mg) CYP3A4-Hemmung kann Aprepitant die Plasmakonzentrationen anderer gleichzeitig angewendeter Arzneimittel erhöhen, wenn diese über CYP3A4 metabolisiert werden. Wird das CYP3A4 Substrat intravenös verabreicht, fällt die Interaktion (Erhöhung von AUC und Plasmakonzentration) geringer aus als bei oraler Verabreichung.
Emend darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden. Die dosisabhängige CYP3A4-Hemmung durch Aprepitant könnte die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und so möglicherweise zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen (siehe «Kontraindikationen»).
Es wurde gezeigt, dass Aprepitant den Metabolismus von Warfarin (S-) und Tolbutamid induziert, die über CYP2C9 metabolisiert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Emend mit diesen oder anderen Arzneimitteln, deren Metabolismus über CYP2C9 bekannt ist, z.B. Phenytoin, kann die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel verringern.
Eine Wechselwirkung zwischen Emend und Arzneimitteln, die Substrate für den Glykoprotein-P vermittelten Transport sind, ist unwahrscheinlich, wie auch eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen ergab, die zwischen Emend und Digoxin keine Wechselwirkung feststellen konnte.
5-HT3 Antagonisten: In klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen hatte Emend, wenn dieses im Rahmen des Regime mit 125 mg an Tag 1 und 80 mg an den Tagen 2 und 3 gegeben wurde keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Ondansetron, Granisetron oder Hydrodolasetron (den aktiven Metaboliten von Dolasetron). Mit Tropisetron liegen keine Studien vor.
Kortikosteroide:
Dexamethason: Emend als Teil eines Therapieschemas (eine Dosis 125 mg mit 20 mg Dexamethason oral an Tag 1, und in einer Dosis von 80 mg/Tag in Kombination mit 8 mg Dexamethason oral an den Tagen 2-5) vergrösserte die AUC von Dexamethason, einem CYP3A4-Substrat, um das 2,2-Fache an den Tagen 1 und 5. Die üblicherweise oral verabreichten Dosen von Dexamethason sollten bei einer Kombination mit Emend (125 mg/80 mg Therapieschema) ca. um 50% verringert werden, um Dexamethason-Expositionen zu erreichen, die denen ohne die Zusatztherapie mit Emend entsprechen. Die in den klinischen Studien (Chemotherapie induzierte Nausea und Erbrechen) mit Emend verwendeten Tagesdosen Dexamethason entsprechen einer ca. 50%igen Reduktion der Dexamethasondosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine einzelne Dosis von Emend (40 mg), zusammen mit einer einzelnen oralen Dosis von Dexamethason 20 mg verabreicht, erhöhte die AUC von Dexamethason um 1,45.
Methylprednisolon: Emend als Teil eines Therapieschemas (eine Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) vergrösserte die AUC von Methylprednisolon, einem CYP3A4-Substrat um das 1,3-Fache an Tag 1 und das 2,5-Fache an Tag 3 (Dosierung Methylprednisolon 125 mg i.v. an Tag 1 und 40 mg oral an Tag 2 und 3). Die übliche intravenöse Dosis von Methylprednisolon sollte bei einer Kombination mit Emend (125 mg/80 mg Therapieschema) um ca. 25% und die übliche orale Dosis von Methylprednisolon um ca. 50% verringert werden, um Expositionen von Methylprednisolon zu erreichen, die denjenigen ohne Zusatztherapie mit Emend entsprechen.
Zytostatika: In klinischen Studien wurde Emend (125 mg/80 mg Therapieschema) mit folgenden Zytostatika kombiniert, die überwiegend oder teilweise über CYP3A4 metabolisiert werden: Etoposid, Vinorelbin, Docetaxel, Ifosfamid, Cyclophosphamid, Irinotecan und Paclitaxel. Die Dosierungen dieser Zytostatika wurden nicht hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen angepasst. Dennoch wird bei Patienten, die diese Substanzen oder andere Zytostatika, welche primär über CYP3A4 metabolisiert werden, erhalten, zu Vorsicht und sorgfältiger, zusätzlicher Kontrolle geraten. Nach Markteinführung wurde bei Koadministration von Aprepitant und Ifosfamid über Ereignisse betreffend Neurotoxizität, eine mögliche unerwünschte Wirkung von Ifosfamid, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund der kleinen Anzahl von Patienten in den klinischen Studien, die CYP3A4-Substrate wie Docetaxel, Vinblastin, Vincristin oder Ifosamid erhielten, ist besondere Vorsicht und Überwachung bei Patienten geboten, die diese oder andere Chemotherapeutika erhalten, die primär über CYP3A4 metabolisiert werden und nicht untersucht wurden.
Docetaxel: Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde in einer separaten pharmakokinetischen Studie durch Emend (125 mg/80 mg Therapieschema) nicht beeinflusst.
Vinorelbin: Die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurde in einer separaten pharmakokinetischen Studie durch Emend (125 mg/80 mg Therapieschema) nicht beeinflusst.
Warfarin: Gesunde Probanden, die unter Langzeittherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, erhielten eine Einzeldosis Emend von 125 mg an Tag 1 und von 80 mg/Tag an Tag 2 und 3. Obwohl an Tag 3 keine Wirkung von Emend auf die AUC von Warfarin (R+) oder (S-) festgestellt wurde, nahm die Minimalkonzentration von Warfarin (S-) (einem CYP2C9 Substrat) 5 Tage nach Beendigung der Anwendung von Emend um 34% ab, begleitet von einer Verringerung der Prothrombinzeit (INR) um 14%. Das weist auf eine potentielle klinisch relevante Induktion von CYP2C9 hin. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Warfarin sollte die Prothrombinzeit (INR) in den ersten zwei Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der 3-tägigen Behandlung mit Emend in Verbindung mit jedem Chemotherapiezyklus engmaschig überwacht werden. Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon sollte die INR während 2 Wochen, besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der 3-tägigen Behandlung mit Emend engmaschig überwacht werden.
Orale Kontrazeptiva: Aprepitant, als Kapseln in einer Dosierung von 100 mg/Tag über 14 Tage angewendet, verkleinerte bei gleichzeitiger Einnahme eines oralen Kontrazeptivums (35 µg Ethinylestradiol und 1 mg Norethisteron) die AUC von Ethinylestradiol um 43% sowie die AUC von Norethisteron um 8%. Diese pharmakokinetischen Veränderungen wurden mit abnormalen Entzugsblutungen assoziiert.
In einer anderen Studie wurde ein orales Kontrazeptivum (Ethinylestradiol und Norethindron) während 21 Tage täglich eingenommen, zusätzlich wurde das Emend Therapieschema wie folgt gegeben: 125 mg an Tag 8 und 80 mg täglich an Tag 9 und 10; Ondansetron 32 mg i.v. an Tag 8 und Dexamethason 12 mg oral an Tag 8 und 8 mg täglich an Tag 9, 10 und 11. In der Studie war die AUC von Ethinylestradiol an Tag 10 um 19% erniedrigt und die Trough-Konzentrationen von Ethinylestradiol an den Tagen 9 bis 21 um bis zu 64% erniedrigt. Obwohl Emend an Tag 10 keine Veränderung der AUC von Norethindron bewirkte, gab es eine Verringerung um bis zu 60% der Trough-Konzentrationen von Norethindron an Tag 9 bis 21. Deshalb kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva während und für 28 Tage nach einer Therapie mit Emend reduziert sein. Während und 1 Monat nach der letzten Dosis von Emend sollten alternative oder zusätzliche Massnahmen zur Verhütung ergriffen werden.
Tolbutamid: Werden vor der Verabreichung von Emend (125 mg am Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3) sowie an den Tagen 4, 8 und 15 je 500 mg orales Tolbutamid (ein CYP2C9-Substrat) verabreicht, sinkt die AUC von Tolbutamid um 23% an Tag 4, 28% an Tag 8 und 15% an Tag 15.
Midazolam: In einer Studie erhöhte Emend (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 bis 5) die AUC von Midazolam (2 mg oral an Tag 1 und 5), einem empfindlichen CYP3A4-Substrat, um das 2,3-Fache an Tag 1 und das 3,3-Fache an Tag 5.
Aprepitant als einzelne Dosis von 200 mg nach einem leichten Frühstück zusammen mit Midazolam 2 mg oral verabreicht, erhöhte die AUC von Midazolam um das 3,2-Fache an Tag 1. Keine klinisch bedeutsame Auswirkung resultierte an Tag 4 (Erhöhung der AUC von Midazolam um das 1,2-Fache) und eine geringe Änderung der AUC von Midazolam wurde an Tag 8 beobachtet (Reduktion um 35%).
In einer anderen Studie wurde Midazolam 2 mg i.v. vor Beginn des dreitägigen Therapieregimes mit Emend (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) und an den Tagen 4, 8 und 15 verabreicht. Emend erhöhte die AUC von Midazolam um 25% an Tag 4 und senkte die AUC von Midazolam um 19% an Tag 8. Diese Wirkung wurde nicht als klinisch bedeutend angesehen. Die AUC von Midazolam an Tag 15 entsprach derjenigen vor Beginn der Behandlung.
Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sind bei gleichzeitiger Anwendung von Emend (125 mg/80 mg) mit diesen Substanzen zu berücksichtigen. Bei gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von Emend (40 mg) und Midazolam (2 mg oral) war die AUC von Midazolam um das 1,2-Fache am ersten Tag erhöht.
In einer zusätzlichen Studie wurde eine Einzeldosis Midazolam 2 mg intravenös eine Stunde nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 125 mg Emend verabreicht. Die Plasma-AUC von Midazolam war um das 1,5-Fache erhöht; dieser Effekt wird als nicht klinisch signifikant betrachtet.
Die Wirkungen anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant
Aprepitant ist ein Substrat für CYP3A4; deshalb kann die Kombination von Emend mit Arzneimitteln, die Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität sind, zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Emend und starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) vorsichtig begonnen werden. Weil mässige CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Diltiazem) zu 2-Facher Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen, ist auch hier entsprechende Vorsicht geboten.
Aprepitant ist ein Substrat für CYP3A4; daher kann die Kombination von Emend mit Arzneimitteln, die starke Induktoren der CYP3A4-Aktivität sind (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin), zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit zu einer verminderten Wirksamkeit von Emend führen.
Ketoconazol: Die Verabreichung einer 125 mg Einzeldosis von Emend an Tag 5 eines 10tägigen Therapieregimes mit 400 mg Ketoconazol pro Tag (ein starker CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die AUC von Aprepitant um das ca. 5-Fache und verlängerte die terminale Halbwertszeit von Aprepitant um das ca. 3-Fache. Die gleichzeitige Anwendung von Emend mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vorsichtig begonnen werden.
Rifampicin: Die Verabreichung einer 375 mg Einzeldosis von Emend an Tag 9 eines 14tägigen Therapieregimes von 600 mg Rifampicin pro Tag (ein starker CYP3A4-Induktor) verkleinerte die AUC von Aprepitant ca. um den Faktor 11 und verkürzte die terminale Halbwertzeit ca. um den Faktor 3. Die gleichzeitige Anwendung von Emend und Arzneimitteln, die Induktoren der CYP3A4-Aktivität sind, kann zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit zu einer verminderten Wirksamkeit von Emend führen.
Weitere Wechselwirkungen
Diltiazem: Bei Patienten mit leichter bis mässiger Hypertonie führte die Anwendung einer Tagesdosis Aprepitant in einer Tablettenformulierung (entsprechend ca. 230 mg der Kapselformulierung) kombiniert mit 120 mg Diltiazem dreimal täglich über 5 Tage zu einer Erhöhung der AUC von Aprepitant um das 2-Fache sowie gleichzeitig zu einer Erhöhung der AUC von Diltiazem um das 1,7-Fache. Diese pharmakokinetischen Wirkungen führten nicht zu klinisch relevanten Veränderungen in EKG, Herzfrequenz oder Blutdruck über die von Diltiazem ausgelösten Wirkungen hinaus.
Paroxetin: Die Kombination einer Tablettenformulierung von Aprepitant (entsprechend 85 mg oder 170 mg der Kapselformulierung) 1x pro Tag mit 20 mg Paroxetin einmal täglich führte sowohl bei Aprepitant als auch bei Paroxetin zu einer Verkleinerung der AUC um ca. 25% und einer Verringerung der Cmax um ca. 20%.