Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Studien an gesunden Freiwilligen haben gezeigt, dass die vier Bestandteile von Rimstar einzeln und in Kombination vergleichbare Bioverfügbarkeit haben.
Alle Komponenten diffundieren leicht in die meisten Gewebe und Flüssigkeiten des Körpers (inkl. cerebrospinale Flüssigkeit).
Rifampicin
Absorption
Rifampicin wird im Magendarmtrakt gut und fast vollständig absorbiert. Maximale Serumkonzentrationen variieren interindividuell beträchtlich. Üblich sind 4–32 µg/ml, 2–4 Stunden nach Einnahme einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht auf nüchternen Magen. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Absorption.
Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,97 ± 0,36 l/kg. Rifampicin ist zu etwa 80% an Proteine gebunden. Der grösste Teil der ungebundenen Substanz ist nicht ionisiert und diffundiert deshalb leicht in die Gewebe und Körperflüssigkeiten (inkl. cerebrospinaler Flüssigkeit). Bei entzündeten Meningen werden in der Cerebrospinalflüssigkeit etwa 10–20% des aktuellen Plasmaspiegels erreicht. Rifampicin ist placentagängig und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Metabolismus
Rifampicin wird nach Absorption rasch in der Galle ausgeschieden und unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf. Während dieses Prozesses wird Rifampicin deacetyliert, so dass nach 6 Stunden die gesamte Substanz in dieser Form vorliegt. Dieser Metabolit wirkt ebenfalls antibakteriell. Durch die Deacetylierung wird die intestinale Reabsorption vermindert und die Elimination erleichtert.
Elimination
In gesunden Menschen beträgt die Halbwertszeit von Einzeldosen von Rifampicin im Serum ungefähr 3 Stunden (600 mg) bis 5 Stunden (900 mg). Nach wiederholter Verabreichung ist die Halbwertszeit auf 2–3 Stunden verkürzt.
Bis zu 30% einer Dosis werden im Urin ausgeschieden, ungefähr die Hälfte davon unverändert.
Isoniazid
Absorption
Isoniazid wird aus dem Gastro-Intestinal-Trakt gut absorbiert.
Maximale Serumkonzentrationen von ca. 3–7 µg/ml werden 1–2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg KG gemessen, welche nach 6 Stunden bis auf 50% oder weniger des maximalen Wertes sinken.
Distribution
Isoniazid wird zu 4-30% an Plasmaprotein gebunden.
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,67 bis 0,75 l/kg KG.
Es diffundiert leicht in alle Körperflüssigkeiten (Cerebrospinal-, Pleura- und Aszites-Flüssigkeit), Gewebe, Organe und Exkrete (Schweiss, Speichel, Fäzes). Die Konzentration in der CSF entspricht 90–100% derjenigen im Plasma. Isoniazid passiert auch die Placenta-Schranke und gelangt in die Muttermilch, in Konzentrationen, die mit denjenigen im mütterlichen Blut vergleichbar sind.
Metabolismus
Isoniazid wird in der Leber durch Acetylierung und Dehydrazinisierung inaktiviert. Die Acetylierungsrate ist genetisch determiniert. Asiaten sind meist schnelle Acetylierer, ca. 50% der Europäer und der Schwarzen sind langsame Acetylierer. Die entsprechenden Plasma-Eliminationshalbwertzeiten betragen 1,0–1,5 Stunden, resp. 3–5 Stunden. Etwa 20% der Metaboliten sind mikrobiologisch aktiv.
Elimination
Bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion werden innerhalb von 24 Stunden über 75% der applizierten Dosis in den Urin ausgeschieden. Vom unveränderten INH erscheinen im Urin von raschen resp. langsamen Acetylierern 12 resp. 27% der Dosis.
Pyrazinamid
Absorption
Pyrazinamid wird im Gastrointestinaltrakt gut resorbiert und schnell verteilt.
Maximale Serumkonzentrationen von 26–38 µg/ml werden ca. 2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 25 mg/kg KG erreicht.
Distribution
50% des Pyrazinamids sind an Plasmaproteine gebunden. Pyrazinamid wird leicht und schnell in Körpergewebe und -flüssigkeiten (Leber, Lunge, CSF) verteilt. In der CSF werden ähnliche Konzentrationen erreicht wie im Plasma. Pyrazinamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Pyrazinamid die Plazentarschranke passiert.
Metabolismus/Elimination
In der Leber entsteht durch Hydrolyse ein aktiver Metabolit, die Pyrazin-Säure, die später durch Hydroxylierung zu 5 OH-Pyrazinsäure inaktiviert wird.
Glomeruläre Filtration ist der wichtigste Eliminationsweg. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 9–10 Stunden. 4–14% einer oralen Dosis werden unverändert, der Rest als Metaboliten ausgeschieden, was auf eine hohe Metabolisierung von Pyrazinamid hindeutet. Innerhalb von 24 Stunden werden ca. 70% einer oralen Dosis mit dem Urin ausgeschieden. Nur 2–5% der Substanz werden unverändert renal ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt ca. 6–10 Stunden.
Ethambutol-Hydrochlorid
Absorption
Nach einer Einzeldosis von 25 mg/kg Körpergewicht Ethambutol-Hydrochlorid werden Serumspitzenkonzentrationen (Cmax) von 2–5 µg/ml in 2–4 Stunden (Tmax) erreicht. Ca. 20–30% des Ethambutol-Hydrochlorids werden über einen Plasmakonzentrationsbereich von 0,5 bis 2,0 µg/ml an Plasmaproteine gebunden. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80%.
Wird das Arzneimittel täglich über eine längere Zeitperiode in dieser Dosierung verabreicht, werden ähnliche Serumspiegel beobachtet. Diese Serumspiegel sind, mit Ausnahme von einigen Patienten mit abnormaler Nierenfunktion, 24 Stunden nach der letzten Dosierung nicht mehr nachweisbar.
Distribution
Ethambutol-Hydrochlorid wird in den meisten Körpergeweben verteilt, einschliesslich Lunge, und wurde auch in den Lungenalveolen nachgewiesen. Wie in der Literatur beschrieben wird, beträgt das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht 0,8 bis 3,5 l/kg Körpergewicht.
In den Erythrozyten wird ein- bis zweimal so viel Ethambutol-Hydrochlorid nachgewiesen wie im Plasma. Die roten Blutkörperchen können als Depot dienen, von wo aus die Substanz langsam ins Plasma übergeht.
Die Penetration in den Liquor kann sehr variabel sein, es werden zwischen 20 und 80% der gleichzeitigen Plasmaspiegel erreicht. Bei Patienten mit tuberkulöser Meningitis können therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht werden.
Ethambutol-Hydrochlorid kann die Plazenta passieren.
Die Konzentration in der Muttermilch entspricht der aktuellen, mütterlichen Serumkonzentration. Gestillte Säuglinge erhalten 3,5 bis 6% einer mütterlichen Tagesdosis von 15 mg/kg Körpergewicht.
Metabolismus
8–15% des Ethambutol-Hydrochlorids werden in Form von zwei Metaboliten erscheinen, ein Dicarboxylsäurederivat und ein Aldehyd-Zwischenprodukt, welche die Oxidationsprodukte von Ethambutol-Hydrochlorid darstellen. Beide Metaboliten haben keine antituberkulöse Wirkung und werden vermutlich in der Leber metabolisiert. Weder verlängerte Verabreichung noch erhöhte Plasmakonzentrationen führen zu einer Veränderung der Metabolitenproduktion. Die Halbwertszeit von Ethambutol-Hydrochlorid beträgt 3–4 Stunden, kann aber bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein (bis ca. 8 Stunden).
Elimination
Die Plasmahalbwertszeit beträgt nach einer Einzeldosis von 15 mg/kg Körpergewicht 3,5–4,6 Stunden. Die Nierenclearance beträgt ca. 6 ml/min/kg Körpergewicht. Während der 24-Stunden-Periode nach der Rimstar-Verabreichung werden ca. 50% der Initialdosis unverändert im Urin ausgeschieden. Ca. 20–22% der Initialdosis werden unverändert mit den Faeces ausgeschieden.
Nach einer einzelnen Tagesdosis von 25 mg/kg Körpergewicht wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Akkumulation des Arzneimittels beobachtet, während Patienten mit Niereninsuffizienz eine beträchtliche Akkumulation aufweisen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Rifampicin
Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit bei Dosen über 600 mg/Tag (10 mg/kg). Rifampicin wird durch Hämodialyse nicht aus dem Blut entfernt.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentrationen erhöht und die Eliminationshalbwertszeit ist verlängert. Zur Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Bei älteren Patienten ist die renale Clearance zwar eingeschränkt, es werden aber wegen der hohen Ausscheidung über die Leber ähnliche Plasmaspiegel erreicht wie bei jungen Patienten.
Isoniazid
Bei Langsamacetylierern mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion kann es zur Anhäufung von Isoniazid kommen. In solchen Fällen ist die Serumkonzentration von Isoniazid engmaschig zu überwachen und erforderlichenfalls die Dosierung zu reduzieren.
Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit von Isoniazid verlängert. Zur Verwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Die Halbwertszeit verlängert sich so, dass zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
Pyrazinamid
Patienten mit zirrhotischer Leberinsuffizienz weisen eine deutliche Reduzierung der Pyrazinamid-Clearance und eine Erhöhung der Halbwertszeit auf. Die AUC (Fläche unter der Kurve) der Pyrazinsäure (dem Hauptmetaboliten) ist um das Dreifache erhöht (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Über die Pharmakokinetik von Pyrazinamid bei eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Angaben vor. Pyrazinamid wird durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt.
Ethambutol-Hydrochlorid
Die Eliminationshalbwertzeit von Ethambutol-Hydrochlorid ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht, was eine Anpassung der Dosierung erforderlich machen kann. Ethambutol-Hydrochlorid wird nicht durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt.