Präklinische Daten

Rifampicin
Rifampicin zeigte bei Mäusen und Ratten eine teratogene Wirkung mit einem erhöhten Auftreten von Spina bifida und Gaumenspalten bei Dosierungen über 150 mg/kg pro Tag. Bei Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei allen drei Tierarten traten unspezifische embryotoxische Wirkungen nach Dosierungen über 150 mg/kg auf.
Es gibt begrenzte Hinweise auf die Kanzerogenität von Rifampicin. Bei weiblichen Mäusen eines Stammes, bei dem nachweislich eine Disposition für Hepatome besteht, wurde ein signifikanter Anstieg solcher Tumore nach einem Jahr Behandlung mit Rifampicin unter Dosierungen beobachtet, die dem 2- bis 10-Fachen der maximalen klinischen Dosis entsprechen.
Bei Mäusen eines anderen Stammes, die 1 Jahr behandelt wurden, und bei Ratten, die 2 Jahre behandelt wurden, zeigte sich keine signifikante Erhöhung der Inzidenz irgendeiner Tumorart. Studien mit verschiedenen Säugermodellen sowie mit Bakterien ergaben keinen Hinweis auf Mutagenität von Rifampicin. Eine Erhöhung der Chromatidbrüche wurde nur festgestellt, wenn Ganzblut-Zellkulturen mit Rifampicin behandelt wurden. Rifampicin hat bei Kaninchen, Mäusen, Ratten, Meerschweinchen sowie menschlichen Lymphozyten in vitro und bei Menschen eine immunsuppressive Wirkung.
Isoniazid
Isoniazid hat eine schwache genotoxische Wirkung und ist durch die über metabolische Aktivierung erfolgte Bildung der toxischen Metaboliten Hydrazin und Acetylhydrazin eine promutagene Substanz. In den Lymphozyten der mit Isoniazid behandelten Patienten wurden keine Chromosomenveränderungen nachgewiesen, während eine erhöhte Häufigkeit von Chromosomenveränderungen in Verbindung mit der Kombinationstherapie dokumentiert wurde.
Bei Tiermodellen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Es liegen begrenzte Hinweise vor, dass Isoniazid bei Mäusen nach verschiedenen Arten der Verabreichung Lungentumore erzeugt. Die vorhandenen Hinweise auf menschliche Exposition lassen nicht darauf schliessen, dass Isoniazid bei Menschen in den für die Therapie und Prophylaxe von Tuberkulose anwendbaren Dosierungen kanzerogen ist.
Pyrazinamid
In Lebensdauerstudien mit Mäusen und Ratten wurde Pyrazinamid über die Nahrung verabreicht – die geschätzte Tagesdosis betrug für Mäuse ca. 2 g/kg oder das 40-Fache der maximalen menschlichen Dosis und für Ratten 0,5 g/kg oder das 10-fache der maximalen menschlichen Dosis. Es wurde festgestellt, dass Pyrazinamid bei Ratten oder männlichen Mäusen nicht kanzerogen ist, während die Daten bei weiblichen Mäusen nicht interpretierbar waren. Pyrazinamid zeigte im Ames-Test (Bakterientest) keine Mutagenität, bewirkte aber Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten und war schwach mutagen im Mikrokerntest.
Ethambutol-Hydrochlorid
Ethambutol-Hydrochlorid zeigt im Mikrokerntest ein mutagenes Potenzial. Bei Mäusen führte das zusammen mit Natriumnitrit verabreichte Ethambutol-Hydrochlorid zu einer verstärkten Häufigkeit von Lymphomen und Lungentumoren, während Ethambutol-Hydrochlorid allein keine Erhöhung der Tumorfrequenz verursachte. In den Studien an Mäusen wurden bei hohen Dosen Gaumenspalten, Exenzephalie und Abnormitäten der Wirbelsäule dokumentiert. Studien an Ratten und Kaninchen zeigten, dass Ethambutol-Hydrochlorid kleinere Abnormitäten der Halswirbel sowie Monophthalmie, Gliedmassenverkürzungen, Hasenscharten und Gaumenspalten verursacht.