Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus Standard-Studien (Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Karzinogenizität) zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.
In vitro zeigte Darifenacin eine konzentrationsabhängige Hemmung des hERG Tail Current (IC50 = 77 nM) und hemmte die Bindung von Tritium-markiertem Dofetilid an den hERG Kanal (IC50 = 1100 nM).
Mutagenität und Kanzerogenität
Bei in vitro-Tests mit und ohne metabolischer Aktivierung war Darifenacin weder mutagen (Bakterien- und Säugetier-Zell-Mutations-Assay) noch klastogen (humaner Lymphozyten-Assay). Nach systemischer Darifenacin-Exposition mit Spiegeln von mehr als der 32-fachen Exposition beim Menschen (MHRD) wurden im zytogenetischen in vivo-Test am Knochenmark der Maus keine Chromosomenaberrationen beobachtet.
Zwei-Jahres-Karzinogenitätsstudien mit diätetischer Administration von Darifenacin wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei Mäusen (bis zu 100 mg/kg/d) oder Ratten (bis zu 15 mg/kg/d) gab es keine Hinweise auf eine Arzneimittel-bedingte Karzinogenität. Diese
Dosierungen entsprechen der ungefähr 32-fachen Exposition bei Mäusen und 12-fachen
Exposition bei weiblichen Ratten bzw. 8-fachen bei männlichen Ratten mit freiem Darifenacin bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (Maximum Human Recommended Dose (MHRD); 15 mg).
Reproduktionstoxizität
Im Tierversuch zeigten sich keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen bezüglich Fertilität, Trächtigkeit und embryonaler/fötaler Entwicklung. Bei systemischer Exposition, die bis zu 11-mal über der erwarteten klinischen Exposition lag, wurden in peri- und postnatalen Studien an Ratten gestörte Geburtsverläufe und Toxizität bezüglich postnataler Entwicklung (Gewicht und Entwicklung des Jungtiers) beobachtet.
In einer Studie bei anästhesierten Hunden wurden bei freien Plasmaspiegeln von 25 nM Veränderungen der Dauer der Aktionspotentiale gesehen. Bei freien Plasmaspiegeln von 101 nM traten auch Verlängerungen der A-H, PR und QRS Intervalle auf.
Bei Darifenacin-Konzentrationen, die mindestens 90-mal höher lagen als jene, die in klinischen Studien bei therapeutischen Dosen beobachtet wurden, zeigte sich in präklinischen Studien eine Verlängerung der ventrikulären Repolarisation.