Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J06BA02
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Immunglobuline, Immunglobulin vom Menschen zur intravenösen Verabreichung.
Wirkungsmechanismus
Ausreichende Privigen Dosen können bei niedrigen IgG-Spiegeln Normalwerte wiederherstellen.
Der Wirkungsmechanismus bei anderen Anwendungsgebieten als der Substitutionstherapie ist noch nicht vollständig erforscht, schliesst jedoch immunmodulatorische Wirkungen ein.
Pharmakodynamik
Der Herstellprozess für Privigen beinhaltet folgende Schritte: Fällung der IgG Fraktion aus Plasma durch Ethanol gefolgt von einer Oktansäure Fraktionierung und pH4-Inkubation. Die weiteren Reinigungsschritte umfassen eine Tiefenfiltration, Chromatographie, Immuno-Affinitäts-Chromatographie zur spezifischen Abreicherung von anti-Blutgruppe-A und -B Antikörpern (Isoagglutininen) und einen Filtrationsschritt, der Partikel bis zu einer Grösse von 20 nm abtrennen kann.
Privigen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum von funktionell intakten Antikörpern gegen infektiöse Erreger. Sowohl die Fc als auch die Fab Funktionen der IgG Moleküle sind erhalten. Die Fähigkeit der Fab Teile, Antigene zu binden, wurde mit biochemischen und biologischen Methoden nachgewiesen. Die Fc Funktion wurde anhand der Komplementaktivierung und anhand der Fc-Rezeptor vermittelten Leukozyten-Aktivierung getestet. Die Hemmung von Immunkomplex induzierter Komplementaktivierung („Scavenging“, eine entzündungshemmende Funktion von IVIgs) bleibt in Privigen erhalten. Privigen führt nicht zu einer unspezifischen Aktivierung des Komplementsystems oder von Präkallikrein.
Privigen enthält Immunglobulin G Antikörper, die in der Durchschnittsbevölkerung vorhanden sind. Es wird aus Plasma von mindestens 1000 Spendern hergestellt. Die IgG-Subklassenverteilung entspricht etwa der des unverarbeiteten humanen Plasmas.
Gemäss Ph. Eur. darf der anti-A Isoagglutinin Titer in intravenösen Immunglobulinpräparaten höchstens 1:64 betragen. Der Privigen Isoagglutinin Titer für anti-A liegt bei 1:8 und für anti-B bei 1:4 (Median von 149 Chargen, gemessen mit dem Direkten Agglutinations-Test gemäss Ph. Eur.).
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Privigen wurden in 7 prospektiven, offenen, einarmigen Multizenterstudien untersucht, die in Europa (ITP, PID und CIDP Studien), Japan (PID und CIDP Studien) und in den USA (PID und CIDP Studien) sowie multinational (CIDP Studie) durchgeführt wurden. Zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten wurden in einer prospektiven, offenen, einarmigen, multizentrischen Extension Studie mit PID-Patienten in den USA erhoben.
Primäre Immunmangelkrankheiten (PID)
In der Hauptstudie erhielten 80 Patienten zwischen 3 und 69 Jahren mit primärer Immunmangelkrankheit maximal ein Jahr lang alle 3 bis 4 Wochen eine Privigen Infusion mit einer medianen Dosierung zwischen 200 und 888 mg/kg KG. Dadurch wurden über die gesamte Behandlungsdauer hinweg konstante IgG Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 8,84 g/l bis 10,27 g/l erzielt. Die Rate der akuten, schwerwiegenden bakteriellen Infektionen (aSBI) betrug 0,08 pro Patient pro Jahr (das obere 97,5 %-ige Konfidenzintervall betrug 0,182).
In der PID-Extension Studie mit insgesamt 55 Patienten (davon 45 bereits in der Hauptstudie behandelt und 10 neu aufgenommen) wurden Privigen-Dosen wie in der Hauptstudie verabreicht. Die Ergebnisse der Hauptstudie wurden bestätigt für die durchschnittlichen IgG Talspiegel (9,31 g/l bis 11,15 g/l) sowie die Rate der aSBI (0,018 pro Patient pro Jahr mit einem oberen 97,5 %-igen Konfidenzintervall von 0,098).
Primäre Immunthrombozytopenie (ITP)
An der ITP-Studie nahmen 57 Patienten mit chronischer ITP im Alter zwischen 15 und 69 Jahren teil. Zu Beginn lag ihre Thrombozytenzahl bei 20 x 109/l. Nach Verabreichung von Privigen in einer Dosierung von 1 g/kg KG an zwei aufeinander folgenden Tagen stieg bei 80,7 % der Patienten die Thrombozytenzahl innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Infusion auf mindestens 50 x 109/l an. Bei 43 % der Patienten wurde dieser Anstieg bereits nach einem Tag vor der zweiten Infusion erreicht. Die mittlere Zeit bis zur Erreichung dieser Thrombozytenzahl betrug 2,5 Tage. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, verblieb die Thrombozytenzahl für eine mittlere Dauer von 15,4 Tagen auf einem Wert von ≥50 x 109/l.
In der zweiten ITP-Studie wurden 57 Patienten mit ITP (initiale Thrombozytenzahl (Base-Line Wert) von ≤30 x 109/l) im Alter von 18 bis 65 Jahren mit einer Privigen Dosis von 1 g / kg KG behandelt. Am dritten Tag der Behandlung konnten Patienten eine zweite Dosis von 1 g / kg KG erhalten. Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl unter dem Wert von <50×109 / l am Tag 3 war diese Dosis jedoch obligatorisch.
Bei 42 Patienten (74 %) stieg die Thrombozytenzahl innerhalb von 6 Tagen mindestens einmal auf den Wert von ≥50×109 / l nach der ersten Infusion.
Die zweite Dosis bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von ≥50×109 /l nach der ersten Infusion hatte einen relevanten Zusatznutzen in Form von höherer, maximal erreichter Thrombozytenzahl (Median von 261,5×109 / l [Range: 130 – 738×109 / l]) und länger anhaltendem Anstieg der Thrombozytenzahl (Median von 14,0 Tagen [Range: 8 – 28 Tage]) im Vergleich zur einmalig verabreichten Infusion (Median der maximal erreichten Thrombozytenzahl von 171,0×109 / l [Range: 22 – 516×109 / l] mit medianer Anstiegsdauer von 13,0 Tagen [Range: 3 – 30 Tage]).
Nach der obligatorischen zweiten Dosis bei Patienten mit der Thrombozytenzahl von <50×109 / l nach der ersten Dosis zeigten 30 % der Patienten eine Blutplättchenantwort von ≥50×109 / l.
Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
In der ersten CIDP Studie, der multizentrischen, offenen Studie PRIMA (Privigen impact on mobility and anatomy study) wurden 28 Patienten mit CIDP (13 Patienten mit vorausgehender IVIg Behandlung und 15 Patienten ohne IVIg-Vorbehandlung mit vor mindestens 2 Monaten neu diagnostizierter CIDP oder mit IVIG Behandlungsunterbrechung für mindestens 1 Jahr und fortgeschrittener Krankheitsverschlechterung in den 2 Monaten vor Studieneinschluss) mit Initialdosen von 2 g/kg KG verteilt auf 2-5 Tage behandelt. Anschliessend folgten 6 Erhaltungsdosen von 1 g/kg KG verteilt über 1-2 Tage alle 3 Wochen.
Bei zuvor behandelten Patienten wurde IVIg vor der Behandlung mit Privigen abgesetzt, bis eine Verschlechterung der klinischen Symptome anhand der INCAT Skala (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) bestätigt wurde. Auf dieser 10-Punkte INCAT-Skala wurde bei 17 / 28 Patienten (60,7 %, 95 %-Konfidenzintervall 42,41, 76,4) zwischen der Baseline und der 25. Behandlungswoche eine klinisch relevante Verbesserung um mindestens 1 Punkt beobachtet. Neun Patienten sprachen bereits nach Verabreichung der Angangsdosis auf die Therapie in der Behandlungswoche 4 an und 16 bis Behandlungswoche 10.
In einer zweiten klinischen Studie, einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten PATH-Studie, wurden 207 Patienten mit CIDP mit Privigen behandelt (Vor-Randomisierungsphase). Hierzu wurde vorab bei allen 207 Patienten mit einer vorangehenden IVIg-Therapie von mindestens 8 Wochen vor einem Screening eine IVIg-Abhängigkeit durch klinisch evidente Verschlechterung der Symptome in der bis zu 12-wöchigen IVIg-Absetzphase bestätigt. Anschliessend erhielten alle Patienten eine Initialdosis von 2 g/kg KG Privigen, gefolgt von bis zu 4 Erhaltungsdosen von 1 g/kg KG Privigen alle 3 Wochen über einen gesamten Zeitraum von bis zu 13 Wochen.
Eine klinische Verbesserung der CIDP Symptome wurde bei 91 % der Patienten (188 Patienten) bis zur Woche 13 bei mindestens einem der nachfolgenden Kriterien beobachtet: Rückgang um ≥1 Punkt auf der bereinigten INCAT-Skalaein um ≥4 Punkte höherer «Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale» (I-RODS)-Wert, eine durchschnittliche Zunahme der Griffkraft um ≥8 kPa oder ein Anstieg im Medical Research Council (MRC)-Summenscore um ≥3 Punkte. Insgesamt kam es bei 91 % der Patienten (188 Patienten) bis Woche 13 zu einer Verbesserung bei mindestens einem der oben genannten Kriterien.
Gemäss der bereinigten INCAT-Skala betrug die Ansprechrate bis Woche 13 72,9 % (151 von 207 Patienten). Dabei sprachen 149 Patienten bereits bis Woche 10 auf die Privigen-Behandlung an. Insgesamt erreichten 43 der 207 Patienten einen gemäss der bereinigter INCAT Skala besseren klinischen CIDP-Status als zu Studienbeginn.
Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil in der PRIMA- und der PATH-Studie bei CIDP-Patienten war insgesamt vergleichbar. Die gemäss der bereinigten INCAT-Skala ermittelte mittlere Verbesserung der CIDP-Symptome bei Patienten zum Ende der Behandlung betrug 1,4 Punkte in der bei angepasstem INCAT Skala in der PRIMA- (1,8 Punkte bei IVIg-vorbehandelten Patienten) und 1,2 Punkte in der PATH-Studie im Vergleich zum Beginn der Behandlung. Die sekundären Endpunkte (I-Rods, Griffkraft und MRC) unterstützten die Befunde der primären Wirksamkeitsmessung.
Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
In der Phase III Hauptstudie an Patienten mit PID (n = 80) wurden 19 Patienten im Alter von 3 bis 11 Jahren und 15 im Alter von 12 bis und mit 18 Jahren behandelt. In einer Verlängerungsstudie an Patienten mit PID (n = 55) waren es 13 Patienten im Alter von 3 bis 11 Jahren und 11 im Alter von 12 bis und mit 18 Jahren. In der klinischen Studie an 57 Patienten mit chronischer ITP wurden 2 Patienten (15 und 16 Jahre alt) behandelt. In den drei Studien war keine Dosisanpassung für Kinder erforderlich.