Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
G04BD11
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Fesoterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist. Er wird durch unspezifische Plasmaesterasen grösstenteils und schnell zu 5-Hydroxymethyltolterodin (5-HMT), dem aktiven Hauptmetaboliten, hydrolysiert.
Muskarinrezeptoren spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen, hauptsächlich cholinerg vermittelten Funktionen einschliesslich Kontraktionen der glatten Blasenmuskulatur und Stimulation der Speichelsekretion. In-vivo-Studien deuten darauf hin, dass der aktive Metabolit dreimal stärker auf die Blasenmuskulatur wirkt als auf die Speicheldrüse.
Sicherheitspharmakodynamik
Effekt auf das QTc-Intervall
Die Wirkung von 4 mg und 28 mg Fesoterodin auf das QT-Intervall wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, Placebo- und positiv-kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) Parallelgruppen-Studie mit einmal täglicher Behandlung über 3 Tage an 261 Probanden beiderlei Geschlechts im Alter von 45 bis 65 Jahren untersucht. Die mittels Friedericia-Korrektur bestimmte Veränderung der QTc gegenüber dem Ausgangswert zeigte keine Unterschiede zwischen der Gruppe mit aktiver Behandlung und der Placebogruppe.
Bei 782 Patienten unter Behandlung mit 4 mg, 785 Patienten unter Behandlung mit 8 mg, 222 Patienten unter Behandlung mit 12 mg Fesoterodin und 780 Patienten unter Placebo wurden Elektrokardiogramme erstellt. Das frequenzkorrigierte QT-Intervall in der mit Fesoterodin behandelten Gruppe unterschied sich nicht von jenem in der Placebogruppe. Die Inzidenz einer QTc ≥500 ms nach Behandlungsbeginn bzw. eines Anstiegs der QTc um ≥60 ms betrug unter 4, 8 und 12 mg Fesoterodin 1.9%, 1.3% bzw. 1.4% gegenüber 1.5% unter Placebo. Die klinische Relevanz dieser Befunde hängt von den individuellen Risikofaktoren und der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.
Klinische Wirksamkeit
Hyperaktive Blase bei Erwachsenen
Die Wirksamkeit fixer Dosen von 4 mg und 8 mg Fesoterodin wurde im Rahmen von zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien über 12 Wochen an insgesamt 1903 Patienten untersucht. Das mittlere Alter der in diese Studien aufgenommenen Patienten (79% Frauen, 21% Männer) betrug 58 Jahre (Bereich 19–91 Jahre). Insgesamt waren 33% der Patienten ≥65 Jahre, bei 11% der Patienten lag das Alter bei ≥75 Jahren.
Am Ende der Behandlung wiesen die mit Fesoterodin behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten aus der Placebo-Gruppe in beiden Studien jeweils eine statistisch signifikante mittlere Reduktion der Anzahl der Miktionen je 24 Stunden gegenüber dem Ausgangswert auf (Fesoterodin 4 mg: -1.74 und -1.86; Fesoterodin 8 mg: -1.94 und -1.94; Placebo: -1.02 und -1.02). Die Ansprechrate (Anteil der Patienten, die ihre Erkrankung auf einer 4-Punkte-Skala zur Einstufung des Behandlungserfolgs als «erheblich verbessert» oder «verbessert» beschrieben) war unter Fesoterodin im Vergleich zu Placebo signifikant höher (Fesoterodin 4 mg: 74.7% bzw. 63.7%; Fesoterodin 8 mg: 79.0% bzw. 74.2%; Placebo 53.4% bzw. 45.1%).
Neurogene Detrusorhyperaktivität (NDO) bei pädiatrischen Patienten
Wirksamkeit und Sicherheit von Fesoterodin bei pädiatrischen Patienten mit NDO wurden in einer randomisierten, offenen Phase III-Studie untersucht. Die Studie wies eine 12-wöchige, aktiv kontrollierte Phase zur Untersuchung der Wirksamkeit auf, an welche sich eine ebenfalls 12-wöchige unkontrollierte Verlängerungsphase zur Untersuchung der Sicherheit anschloss.
Eingeschlossen wurden n=124 Patienten (69 Knaben, 55 Mädchen) im Alter von 6-<18 Jahren und mit einem Körpergewicht von >25 kg bei Vorliegen einer urodynamisch bestätigten NDO und stabiler neurologischer Erkrankung. Die Patienten erhielten während der gesamten Studie eine fixe Dosis von 4 mg (n=42) oder 8 mg (n=42) Fesoterodin einmal täglich oder Oxybutynin XL Tabletten als aktiven Komparator (n=40). In der Komparator-Gruppe wurde die Therapie mit 5 mg Oxybutynin pro Tag gestartet und danach entsprechend den zugelassenen Dosierungsempfehlungen in Abhängigkeit von Ansprechen und Verträglichkeit angepasst. Die maximale Dosis war mit 25 mg/Tag festgelegt. Nach den ersten 12 Wochen wurde die Therapie in der Oxybutynin-Gruppe auf Fesoterodin 4 mg oder 8 mg Tabletten (im Ermessen des jeweiligen Prüfarztes) umgestellt.
Bei den meisten Patienten handelte es sich um Kaukasier (52 %) oder Asiaten (44 %) mit einem mittleren Alter von 11 Jahren und einem mittleren Gewicht von 42.8 kg (Bereich 25.1 bis 96.0 kg).
Als Primärendpunkt war die mittlere Veränderung der maximalen zystometrischen Blasenkapazität (MCBC) in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert definiert. Daneben wurden weitere urodynamische Parameter untersucht und das Miktionsverhalten in einem Patiententagebuch dokumentiert.
Unter Fesoterodin kam es zu einer dosisabhängigen Verbesserung der MCBC gegenüber dem Ausgangswert. Unter 4 mg Fesoterodin nahm diese bis Woche 12 um 58.1ml zu (95%-Konfidenzintervall 28.8-87.4 ml), unter 8 mg um 83.4 ml (95%-KI 54.2-112.5 ml). Die Veränderungen unter 8 mg Fesoterodin waren dabei jenen unter dem aktiven Komparator vergleichbar. Für die meisten Sekundärendpunkte fand sich ebenfalls unter beiden Fesoterodin-Dosierungen eine Verbesserung gegenüber Baseline.