ZusammensetzungWirkstoffe
Nebivololum ut Nebivololi hydrochloridum, Hydrochlorothiazidum.
Hilfsstoffe
Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Carmellosum natricum conexum, Hypromellosum, Polysorbatum 80, Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Macrogolum 40 stearas, Titanii dioxidum (E171), Carminsäure (E120). Eine Filmtablette Nebilet plus 5/12.5 enthält maximal 1.7 mg Natrium und 129.3 mg Lactose. Eine Filmtablette Nebilet plus 5/25 enthält maximal 1.7 mg Natrium und 116.8 mg Lactose.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenNebilet plus ist indiziert als Ersatztherapie bei Patienten mit essentieller Hypertonie, die bereits Nebivolol und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten in der gleichen Dosierungsstärke erhalten.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Die Dosis beträgt 1 Filmtablette Nebilet plus 5/12,5 bzw. 5/25 täglich, entsprechend der zuvor mit getrennten Tabletten verabreichten Dosis. Sie wird bevorzugt jeweils zur gleichen Tageszeit eingenommen. Die Filmtabletten können mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
Die Zierrille der Filmtablette Nebilet plus 5/12.5 dient nur zum Brechen der Filmtablette in kleinere Stücke und erlaubt keine Teilung in gleichen Dosen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Nebilet plus ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz kontraindiziert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Dosierung von Nebilet plus sollte bei Patienten mit leichter bis mässiggradiger Niereninsuffizienz (Kreatin-Clearance >30 ml/min) sorgfältig angepasst werden. Die vorgängig bei der separaten Einnahme von Nebivolol und Hydrochlorothiazid verschriebene tägliche Dosis sollte nicht überschritten werden. Schwere Niereninsuffizienz (Kreatin-Clearance <30 ml/min) siehe Abschnitt «Kontraindikationen».
Ältere Patienten
Die Dosierung von Nebilet plus sollte bei älteren Patienten sorgfältig angepasst werden. Die vorgängig bei der separaten Einnahme von Nebivolol und Hydrochlorothiazid verschriebene tägliche Dosis sollte nicht überschritten werden.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien mit Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt, weshalb die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen wird.
Kontraindikationen·Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe (Nebivolol, Hydrochlorothiazid), Überempfindlichkeit gegenüber einem der Hilfsstoffe oder Sulfonamiden
·Leberinsuffizienz
·akute Herzinsuffizienz
·kardiogener Schock oder Episoden von dekompensierter Herzinsuffizienz, die inotropische Behandlung erfordert
·Sick-Sinus-Syndrom einschliesslich Sino-Atrialer Block
·AV Block 2. und 3. Grades (ohne Herzschrittmacher)
·Bradykardie (Herzfrequenz vor Behandlungsbeginn unter 60 Schlägen pro Minute)
·Hypotonie (systolischer Blutdruck <90 mmHg)
·schwere periphere Durchblutungsstörungen
·Anurie
·schwere Niereninsuffizienz (Kreatin-Clearance <30 ml/min)
·Bronchospasmen und Bronchialasthma in der Anamnese
·unbehandeltes Phäochromozytom
·metabolische Azidose
·therapieresistente Hypokaliämie
·Hyponatriämie und Hyperkalzämie
·symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese)
·Schwangerschaft und Stillzeit
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenNebivolol
Die folgenden Hinweise gelten generell für Betarezeptorenblocker.
Anästhesie:
Die Aufrechterhaltung der Betablockade verringert das Risiko für Rhythmusstörungen während der Einleitung und der Intubation. Wenn die Betablockade in der Vorbereitung auf einen chirurgischen Eingriff unterbrochen wird, ist der Betarezeptoren-Antagonist mindestens 24 Stunden vor der Einleitung einer Anästhesie abzusetzen.
Vorsicht ist geboten bei bestimmten Anästhetika, die eine myokardiale Dämpfung verursachen, wie Cyclopropan, Ether oder Trichlorethylen. Der Patient kann vor einer vagalen Reaktion durch intravenöse Verabreichung von Atropin geschützt werden.
Kardiovaskulär:
Betarezeptorenblocker sollten generell bei Patienten mit unbehandelter Herzinsuffizienz solange nicht eingesetzt werden, bis deren Zustand stabilisiert ist.
Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit soll die Beendigung der Therapie mit Betarezeptorenblockern schrittweise - über ein bis zwei Wochen - erfolgen. Bei Bedarf sollte gleichzeitig eine Ersatztherapie eingeleitet werden, um so eine Verschlechterung der Angina pectoris zu verhindern.
Betarezeptorenblocker können eine Bradykardie auslösen. Wenn der Ruhepuls unter 50 bis 55 Schläge/Minute sinkt und/oder der Patient verdächtige Symptome (Vertigo, Lageschwindel, Sehstörungen) aufweist, soll die Dosis reduziert werden.
Bei Patienten mit folgenden Erkrankungen und Störungen sollen Betarezeptorenblocker mit Vorsicht eingesetzt werden: periphere Durchblutungsstörungen (Raynaud's Disease oder Syndrom, Claudicatio intermittens), AV-Block 1. Grades, Prinzmetalangina.
Die Kombination von Nebivolol mit Calciumkanalblockern des Verapamil- oder Diltiazem-Typs, mit Klasse I Antiarrhythmika oder zentral wirksamen Antihypertensiva ist generell nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Metabolisch/Endokrinologisch:
Nebilet beeinflusst den Glucose-Spiegel nicht. Bei diabetischen Patienten soll jedoch mit Vorsicht behandelt werden, da Nebivolol gewisse Symptome einer Hypoglykämie maskieren kann (Tachykardie, Palpitationen).
Betarezeptorenblocker können tachykarde Symptome bei einer Schilddrüsenüberfunktion maskieren. Ein abruptes Absetzen der Therapie kann diese Symptome verstärken.
Respiratorisch:
Bei Patienten mit chronischen obstruktiven Atemwegserkrankungen sollen Betarezeptorenblocker mit Vorsicht eingesetzt werden, da die Atemwegskonstriktion verstärkt werden kann.
Andere:
Patienten mit Psoriasis in der Anamnese sollen nur nach sorgfältiger Abwägung mit Betarezeptorenblockern behandelt werden.
Betarezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen erhöhen sowie anaphylaktische Reaktionen verstärken.
Hydrochlorothiazid
Eingeschränkte Nierenfunktion:
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen können Thiazide eine Azotämie verursachen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann der Wirkstoff kumulieren. Falls durch erhöhte nicht-proteinogene Stickstoffwerte eine fortschreitende Verschlechterung der Nierenfunktion angezeigt wird, sollte eine sorgfältige Neueinschätzung der Therapie erfolgen oder allenfalls die diuretische Behandlung abgebrochen werden (siehe auch « Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Metabolisch/Endokrinologisch:
Thiazide können die Glucosetoleranz vermindern. Gegebenenfalls muss die Dosierung von Insulin oder oralen Antidiabetika angepasst werden. Ein latenter Diabetes mellitus kann manifest werden.
Erhöhte Cholesterin- und Triglyceridserumspiegel wurden mit einer diuretischen Therapie mittels Thiaziden in Verbindung gebracht. Bei gewissen Patienten können Thiazide eine Hyperurikämie oder Gicht hervorrufen.
Elektrolyte:
Während jeder Diuretika-Therapie sollten zu gegebener Zeit die Serum-Elektrolyte kontrolliert werden.
Thiazide, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können ein Ungleichgewicht im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt verursachen (Hypokaliämie, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie). Warnhinweise sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Ruhelosigkeit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen.
Ein erhöhtes Risiko einer Hypokaliämie besteht bei Patienten mit Leberzirrhose, bei sehr starker Diurese, ungenügender Elektrolyt-Substitution oder gleichzeitiger Kortikosteroid- oder ACTH-Therapie.
Eine Hyponatriämie kann bei ödematösen Patienten während heissem Wetter auftreten. Ein Chloridmangel verläuft im Allgemeinen mild und benötigt keine spezifische Behandlung.
Thiazide können die Kalzium-Ausscheidung über den Urin verringern und eine intermittierende leichte Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann das Zeichen eines latenten Hyperparathyreoidismus sein. Vor einer allfälligen Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion sollten Thiazide abgesetzt werden. Es wurde gezeigt, dass Thiazide die Ausscheidung von Magnesium mit dem Urin erhöhen.
Lupus erythematodes:
Bei der Anwendung von Thiaziden wurden Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.
Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom:
Sulfonamide sowie Sulfonamid-Derivat Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu choroidal effusion mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverlust oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen. Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut
In zwei epidemiologischen Studien auf Basis des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) in Form von Basalzellund Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCTZ könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.
Patienten, die HCTZ anwenden, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte ist die Anwendung von HCTZ möglicherweise zu überdenken (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschliesslich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Nebilet plus abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
Doping-Tests:
Durch das in Nebilet plus enthaltene Hydrochlorothiazid kann ein Doping-Test positive Resultate aufweisen.
Andere:
Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten mit oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten.
Natrium:
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Laktose:
Dieses Präparat enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
InteraktionenNebivolol
Die folgenden Interaktionen gelten allgemein für Betarezeptorenblocker.
Antiarrhythmika: Betarezeptorenblocker sollen mit Vorsicht gleichzeitig mit Antiarrhythmika der Klasse I oder Amiodaron verabreicht werden, wegen einer möglichen Potenzierung ihrer Wirkung auf die atriale Überleitungszeit und ihrer negativ inotropen Wirkung.
Zentralwirksame Antihypertensiva (Clonidin, Moxonidin, Methyldopa): die gleichzeitige Gabe mit Betarezeptorenblockern kann die Gefahr eines Herzversagens infolge einer zentralen Dämpfung (herabgesetzte Herzrate und Austossrate, Vasodilatation) erhöhen.
Betarezeptorenblocker erhöhen das Risiko für eine Rebound-Hypertonie nach abruptem Absetzen einer Langzeitbehandlung mit Clonidin.
Calciumantagonisten des Verapamil/Diltiazemtyps: Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Gabe von Verapamil oder Diltiazem, wegen ihrer negativen Wirkung auf die Kontraktilität und die atrioventrikuläre Erregungsleitung. Bei Patienten die Betarezeptorenblocker erhalten, ist die intravenöse Gabe von Verapamil wegen der Gefahr einer starken Hypotension und eines atrioventrikulären Blockes kontraindiziert.
Calciumantagonisten des Dihydropyridin-Typs (Amlodipin, Felodipin, Lacidipin, Nifedipin, Nimodipin, Nitrendipin): der gleichzeitige Gebrauch kann das Risiko einer Hypotension erhöhen. Die Gefahr einer weiteren Verschlechterung der ventrikulären Pumpfunktion bei Patienten mit Herzversagen kann nicht ausgeschlossen werden.
Digitalisglykoside: die gleichzeitige Anwendung mit Betarezeptorenblocker kann die atrioventrikuläre Erregungsleitung verzögern. Klinische Versuche mit Nebivolol haben keine klinische Evidenz für eine Interaktion gezeigt. Nebivolol beeinflusst die Kinetik von Digoxin nicht.
Anästhetika (halogeniert): Die gleichzeitige Anwendung mit Betarezeptorenblocker kann Reflextachykardien unterdrücken und das Risiko einer Hypotonie vergrössern. Generell sollte ein abruptes Absetzen des Betablockers vermieden werden. Der Anästhesist muss über die Behandlung mit Nebilet plus informiert werden.
Antipsychotika, Antidepressiva (trizyklische, Barbiturate, Phenothiazine): die gleichzeitige Gabe kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärken.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): es wurde kein Effekt auf die blutdrucksenkende Wirkung festgestellt.
Sympathomimetika können der Wirkung von Betarezeptorenblocker entgegenwirken. Betarezeptorenblocker können zu ungehinderter alpha-adrenerger Wirksamkeit von Sympathomimetika mit sowohl alpha- als auch beta-adrenergen Wirkungen führen (Gefahr von Hypertonie, schwerer Bradykardie und Herzblock).
Baclofen (Antispastikum), Amifostin: Unter gleichzeitiger Therapie mit oralem Baclofen und Betarezeptorenblocker ist ein verstärkter Blutdruckabfall zu erwarten. Deshalb sollten der Blutdruck überwacht und die Dosierung des Betablockers entsprechend angepasst werden.
Insulin und orale Antidiabetika: Obwohl Nebivolol die Glucose-Spiegel nicht beeinflusst, können bestimmte Symptome einer Hypoglykämie maskiert werden.
Nebivolol wird über das CYP2D6-Isoenzym metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren dieses Isoenzyms, wie Paroxetin, Fluoxetin, Thiaridazin und Quinidin können zu erhöhten Nebivolol-Plasmaspiegeln und damit verbunden zu einem erhöhten Risiko für eine schwerwiegende Bradykardie und anderen unerwünschten Wirkungen führen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin erhöht den Plasmaspiegel von Nebivolol, ohne die klinische Wirkung zu verändern. Die Verabreichung von Ranitidin beeinflusst die Pharmakokinetik von Nebivolol nicht. Ein Antazidum kann gleichzeitig verschrieben werden, wenn Nebilet plus mit den Mahlzeiten und das Antazidum zwischen den Mahlzeiten eingenommen wird.
Die Kombination von Nebivolol mit Nicardipin erhöhte die Plasmaspiegel beider Substanzen leicht, ohne die klinischen Wirkungen zu verändern.
Die gleichzeitige Gabe von Alkohol, Furosemid oder Hydrochlorothiazid beeinflusst die Pharmakokinetik von Nebivolol nicht.
Nebivolol hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin.
Hydrochlorothiazid
Lithium: da die renale Ausscheidung von Lithium durch Thiazide vermindert wird, erhöht sich durch gleichzeitige Gabe die Gefahr der toxischen Nebenwirkungen des Lithium. Sollte eine Kombination der beiden Stoffe dennoch notwendig sein, ist eine sorgfältige Überwachung der Lithiumspiegel angezeigt.
Arzneimittel, die den Kaliumhaushalt beeinflussen (z.B. kaliuretische Diuretika, Laxantien, Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin, Salicylsäurederivate): der kaliumausschwemmende Effekt der Thiazide kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die einen Kaliumverlust und Hypokaliämie verursachen können, potenziert werden.
Arzneimittel, die durch Störungen des Kaliumhaushaltes beeinflusst werden: periodische Überwachung der Serumkaliumwerte und ein EKG sind bei gleichzeitiger Anwendung mit folgenden Arzneimitteln angezeigt: Digitalisglykoside und Antiarrhythmika; Arzneimittel mit dem Potenzial für Torsade de pointes (ventrikuläre Tachykardie), bei denen eine Hypokaliämie ein auslösender Faktor sein kann; Klasse III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Ibutilid), einige Antipsychotika, Chlorpromazin, Levomepromazin, Sulpirid, Amisulprid, Tiaprid, Haloperidol, Droperidol); Andere (z.B. Diphemanil, Erythromycin, Mizolastin, Pentamidin, Vincamine).
Digitalisglykoside: eine durch Thiazide möglicherweise verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Eintreten von digitalisinduzierten Herzarrhythmien begünstigen.
Andere Antihypertensiva: der antihypertensive Effekt kann erhöht oder gar potenziert werden.
Betarezeptorenblocker und Diazoxide: Thiazide können die hyperglykämischen Effekte von Betarezeptorenblockern (ausser Nebivolol) und Diazoxiden verstärken.
Orale Antidiabetika und Insulin: die Anwendung von Thiaziden kann die Glucosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung der Diabetesmedikation kann erforderlich sein.
Nonsteroidale Antirheumatika (NSAR, z.B. Acetylsalicylsäure >3 g/d, COX-2-Inhibitoren, nicht-selektive NSAR): NSAR können die blutdrucksenkende Wirkung der Thiazide vermindern.
Salicylate: Bei höherer Dosierung von Salicylaten können Hydrochlorothiazide deren toxische Nebenwirkungen im Zentralnervensystem erhöhen.
Gichttherapeutika (Probenecid, Allopurinol): da der Harnsäurespiegel durch Hydrochlorothiazide erhöht werden kann, muss eventuell die Dosierung der Urikosurika angepasst werden. Eine Dosiserhöhung für Probenecid kann notwendig werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol mit Thiaziden ist die Gefahr einer Hypersensitivitätsreaktion möglicherweise erhöht.
Ciclosporin: die Gefahr einer Hyperurikämie und von Gichtbeschwerden ist erhöht.
Tetrazykline: es besteht das erhöhte Risiko einer tetrazyklin-induzierten Erhöhung des Harnstoffes. Diese Interaktion erfolgt bei Doxycyclin möglicherweise nicht.
Amantadin: Thiazide können die unerwünschten Wirkungen von Amantadin erhöhen.
Barbiturate, Narkotika, Alkohol: es besteht das Risiko einer orthostatischen Hypotonie.
Colestyramin, Colestipol: Die Absorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen beeinträchtigt.
Kalziumsalze: Thiazide können durch verminderte Exkretion die Serumkalziumwerte erhöhen. Bei einer gleichzeitigen Kalziumsubstitution müssen die Kalziumspiegel überprüft und gegebenenfalls die Dosierung angepasst werden.
Metformin: durch die Gefahr einer Laktazidose infolge einer Thiazid-induzierten Nierenfunktionsstörung sollte Metformin nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.
Methyldopa: bei gleichzeitiger Anwendung mit Hydrochlorothiazid wurde in Einzelfällen über eine hämolytische Anämie berichtet.
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien (Curaretyp) der Effekt der nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien kann durch Thiazide potenziert werden.
Noradrenalin: der Effekt vasokonstriktorischer Amine kann herabgesetzt werden.
Zytostatika: bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid mit zytotoxischen Arzneimitteln (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) ist eine erhöhte Knochenmarkstoxizität (v.a. Granulozytopenie) zu erwarten.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Nebilet plus ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Die pharmakologischen Eigenschaften von Nebivolol können schädliche Einflüsse auf die Schwangerschaft und/oder den Foetus oder das Neugeborene haben.
Betarezeptorenblocker reduzieren generell die Durchblutung der Plazenta, was zu Wachstumsverzögerung, intrauterinem Tod, Abort oder zu einer frühzeitigen Geburt führen kann. Unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypoglykämie und Bradykardie) können beim Foetus oder beim Neugeborenen auftreten.
Hydrochlorothiazid kann sowohl das Plasmavolumen, als auch die uteroplazentäre Durchblutung reduzieren. Thiazide durchdringen die Plazentaschranke und wurden in der Nabelschnur gefunden. Sie können beim Foetus Störungen im Elektrolythaushalt und allenfalls weitere bei Erwachsenen beobachtete Reaktionen verursachen. Nach Behandlung der Mutter mit Thiaziden wurde über Thrombozytopenie beim Neugeborenen und beim Foeten oder von Gelbsucht bei Neugeborenen berichtet.
Stillzeit
Tierstudien zeigten, dass Nebivolol in die Muttermilch ausgeschieden wird, beim Menschen wurde dies bisher nicht untersucht. Die meisten Betarezeptorenblocker, vor allem lipophile Substanzen wie Nebivolol und seine aktiven Metaboliten, gelangen in unterschiedlichem Mass in die Muttermilch.
Hydrochlorothiazid gelangt beim Menschen in die Muttermilch und kann die Laktation beeinträchtigen.
Nebilet plus ist deshalb während der Stillzeit kontraindiziert.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenIn pharmakodynamischen Studien wurde keine Beeinträchtigung der psychomotorischen Funktion durch Nebilet gefunden. Da Nebilet plus zu Schwindel und Müdigkeit führen kann, kann es die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
Unerwünschte WirkungenDie unerwünschten Wirkungen sind für jeden Wirkstoff separat aufgelistet. Sie sind aufgelistet nach Organsystemklassen und geordnet nach Häufigkeit, mit folgender Einteilung: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
Nebivolol
Die beobachteten Nebenwirkungen, die in den meisten Fällen leichten bis mittleren Grades waren, sind folgend nach Organklassen und Inzidenz geordnet:
Erkrankungen des Immunsystems
Einzelfälle: Angioneurotisches Ödem, Überempfindlichkeit
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Alpträume, Depressionen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien.
Sehr selten: Synkope.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Bradykardie, Herzversagen, Herzinsuffizienz, verlangsamte AV-Überleitung/AV-Block.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie, (Verstärkung einer) Claudicatio intermittens.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe.
Gelegentlich: Bronchospasmen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation, Nausea, Diarrhöe.
Gelegentlich: Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Pruritus, Rash.
Sehr selten: Verschlimmerung einer Psoriasis.
Einzelfälle: Urtikaria.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Impotenz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Ödeme.
Ausserdem sind folgende Nebenwirkungen bei anderen Betarezeptorenblockern beobachtet worden, die auch bei Nebilet plus auftreten können: Halluzinationen, Psychosen, Verwirrung, kalte/zyanotische Extremitäten, Raynaud-Syndrom, trockene Augen und okulo-mukokutane Toxizität des Practolol-Typs.
Hydrochlorothiazid
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufigkeit nicht bekannt: Nicht-melanozytäre Malignome der Haut [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC]).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Thrombozytopenie, vereinzelt mit Purpura.
Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarksdepression, hämolytische Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Hypersensibilität.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Erhöhte Blutfette.
Gelegentlich: Hypomagnesiämie.
Selten: Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage. Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Selten: Benommenheit.
Augenerkrankungen
Häufigkeit unbekannt: Aderhauterguss (Choroidal effusion), akute Myopie, akutes Engwinkelglaukom.
Herzerkrankungen
Selten: Arrhythmien.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Pneumonitis, Lungenödem, akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Appetitverminderung.
Selten: Obstipation.
Sehr selten: Pankreatitis.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Selten: Intrahepatische Cholestase, Gelbsucht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Rash, Urtikaria.
Selten: Photosensibilitätsreaktionen.
Sehr selten: Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, nekrotisierende Vaskulitis und toxisch epidermale Nekrolyse.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Nicht melanozytäre Malignome der Haut (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs liegen keine spezifischen Daten zur Überdosierung mit Nebilet plus vor.
Die Symptome einer Überdosierung mit Betarezeptorenblockern sind Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmen und akute Herzinsuffizienz.
Zeichen einer Überdosierung mit Hydrochlorothiazid sind Schwindel, Nausea, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Hypotonie und Elektrolytstörungen. Durch Hypokaliämie können Muskelkrämpfe auftreten, bei gleichzeitiger Gabe von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika können sich Arrhythmien verstärken.
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient unter ständiger Beobachtung behalten und intensivmedizinisch behandelt werden. Die Blutglucose-Werte, Serumelektrolyte und Kreatinin sollten häufig kontrolliert werden.
Durch Magenspülung sowie Verabreichung von Aktivkohle und Laxantien, kann die Resorption von noch im Gastrointestinaltrakt befindlicher Wirksubstanz verhindert werden. Künstliche Beatmung kann erforderlich sein. Bradykardie oder ein erhöhter Vagotonus sollten durch Verabreichung von Atropin oder Methylatropin behandelt werden. Hypotonie und Schock können mit Plasma/Plasmaersatzmitteln und falls erforderlich mit Katecholaminen behandelt werden. Ungleichgewichte im Elektrolythaushalt sollten ausgeglichen werden. Der betablockierenden Wirkung kann durch langsame intravenöse Gabe von Isoprenalinhydrochlorid entgegengewirkt werden, beginnend mit einer Dosis von etwa 5 µg/min oder von Dobutamin, beginnend mit einer Dosis von 2.5 µg/min, bis sich die erwartete Wirkung eingestellt hat. In refraktären Fällen kann Isoprenalin mit Dopamin kombiniert werden.
Falls dieses Vorgehen nicht die erwünschte Wirkung zeigt, kann die i.v. Verabreichung von 50 - 100 µg Glucagon/kg erwogen werden. Falls notwendig, sollte die Injektion innerhalb von einer Stunde wiederholt und anschliessend - wenn notwendig - eine i.v. Infusion von 70 µg Glucagon/kg/h gegeben werden. In extremen Fällen einer therapieresistenten Bradykardie könnte ein Schrittmacher eingesetzt werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C07BB12
Wirkungsmechanismus
Nebilet plus ist ein Kombinationspräparat des Betablockers Nebivolol und des Thiazid-Diuretikums Hydrochlorothiazid. Die beiden Substanzen wirken bei Kombinierung additiv. Die Kombination erzeugt einen stärkeren blutdrucksenkenden Effekt als die einzelnen Komponenten.
Nebivolol
Nebivolol ist ein kompetitiver und selektiver Beta-1-Rezeptorblocker, der auch leichte vasodilatatorische Eigenschaften aufweist. Nebivolol stellt eine Racemat dar und die zwei additiven Aktivitäten werden durch je eines der Enantiomere vermittelt: Die Hemmung der Beta-1-Rezeptoren wird hauptsächlich der d-Form (SRRR-Enantiomer) die Vasodilatation über die NO-Modulation hauptsächlich der l-Form (RSSS-Enantiomer) zugeschrieben.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum. Thiazide beeinflussen die Rückresorption von Elektrolyten in den Nierentubuli und erhöhen die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa gleicher Menge.
Pharmakodynamik
Nebivolol
Nebivolol reduziert die Herzfrequenz und den Blutdruck in Ruhe und bei Belastung, sowohl bei normotensiven als auch bei hypertonen Patienten. Die antihypertensive Wirkung bleibt auch bei einer Langzeitbehandlung erhalten. Während der akuten und chronischen Behandlung mit Nebivolol bleibt die Funktion des linken Ventrikels erhalten.
In therapeutischen Dosen tritt kein alpha-adrenerger Antagonismus auf. Bei gesunden Probanden hat Nebivolol keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Belastungsfähigkeit oder die Ausdauer.
Während akuter und chronischer Therapie hypertoner Patienten ist der systemische vaskuläre Widerstand erniedrigt. Trotz erniedrigter Herzrate kann eine Verminderung der Auswurffraktion während Ruhe und während Belastung dank einem erhöhten Herzschlagvolumen limitiert werden. Die klinische Relevanz dieses hämodynamischen Effektes im Vergleich mit anderen Beta-1-Rezeptorenblockern konnte noch nicht gänzlich etabliert werden.
Bei hypertonen Patienten erhöht Nebivolol die NO-vermittelte vaskuläre Empfindlichkeit gegenüber Acetylcholin (Ach), welche bei Patienten mit endothelialer Dysfunktion vermindert ist.
In Studien an Hypertonie-Patienten, die während bis zu drei Monaten mit Nebivolol behandelt wurden, konnte keine Beeinflussung des Lipidstoffwechsels festgestellt werden.
In-vitro und in-vivo Tierexperimente zeigten, dass Nebivolol keine intrinsische sympathikomimetische Aktivität aufweist. In solchen Experimenten wurde auch gezeigt, dass Nebivolol in pharmakologischen Dosen keine membranstabilisierende Wirkung hat.
Hydrochlorothiazid
Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität und die Aldosteron-Sekretion, wodurch Kalium und Bicarbonat vermehrt in den Urin ausgeschieden werden. Das Serum-Kalium wird verringert. Der diuretische Effekt tritt ungefähr 2 Stunden nach Verabreichung auf und erreicht nach etwa 4 Stunden ein Maximum. Die Wirkdauer beträgt ungefähr 6-12 Stunden.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23-1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68-4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'076 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95-%-KI: 1,7-2,6) auf 3,9 (95%-KI: 3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (95%-KI: 5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
PharmakokinetikDie gleichzeitige Verabreichung von Nebivolol und Hydrochlorothiazid hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der einzelnen Komponenten. Die kombinierte Filmtablette ist bioäquivalent zur gleichzeitigen Gabe der Wirkstoffe in getrennten Arzneiformen.
Nebivolol
Absorption
Die Bioverfügbarkeit variiert stark zwischen schnell und langsam metabolisierenden Individuen. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Nebivolol liegt bei 12% bei schnellen Metabolisierern und ist praktisch vollständig bei langsamen Metabolisierern, die maximalen Plasmaspiegel werden 0.5 bis 2 bzw. 3 bis 6 Stunden nach der Einnahme der Filmtablette erreicht.
Bei raschen Metabolisierern ist der Plasmaspiegel des RSSS-Enantiomers gegenüber demjenigen des SRRR-Enantiomers leicht erhöht, bei langsamen Metabolisierern ist der Unterschied ausgeprägter.
Im Steady-state ist die maximale Plasmakonzentration von Nebivolol bei langsamen Metabolisierern etwa um das 23 fache höher als bei schnellen Metabolisierern, für die unveränderte Substanz und die aktiven Metaboliten zusammen nur um das 1.3-1.4 fache.
Der Steady-state-Plasmaspiegel von Nebivolol wird bei den meisten Patienten (schnelle Metabolisierer) innerhalb von 24 Stunden, derjeniger Hydroxy-Metaboliten innerhalb weniger Tage erreicht.
Im Bereich von 1 bis 30 mg Nebivolol sind die Plasmakonzentrationen proportional zur Dosis.
Die Resorption von Nebivolol wird durch Nahrung nicht beeinflusst.
Distribution
Beide Enantiomere von Nebivolol sind im Plasma überwiegend an Albumin gebunden. Die Plasmaeiweiss-Bindung ist für beide Formen etwa 98%. Das Verteilungsvolumen beträgt durchschnittlich 681 l (Vdss).
Metabolismus
Nebivolol wird über alizyklische und aromatische Hydroxylierung, N-Dealkylierung und Glukuronidisierung zum Teil zu aktiven Metaboliten metabolisiert. Die aromatische Hydroxylierung wird teilweise durch das Isoenzym CYP2D6 katalysiert, bei welchem ein genetischer Polymorphismus besteht (ca. 10% der Bevölkerung sind langsame Metabolisierer). Da die Hydroxymetaboliten aktiv sind, führt die Behandlung mit Nebivolol bei den schnell und langsam metabolisierenden Patienten zu einer ähnlichen Wirkung.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit der Nebivolol-Enantiomere beträgt bei schnellen Metabolisierern durchschnittlich 10 Stunden, bei langsamen Metabolisierern ist sie 3-5mal länger. Bei den schnellen Metabolisierern betragen die Eliminationshalbwertszeiten der Hydroxymetaboliten beider Enantiomere im Mittel 24 Stunden und sind bei den langsamen Metabolisierern ungefähr zweimal so lang.
Eine Woche nach der Verabreichung sind bei schnellen Metabolisierern 38% der Dosis renal und 48% über die Faeces ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Nebivolol beträgt weniger als 0.5% der Dosis.
Hydrochlorothiazid
Absorption
Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 bis 5 Stunden nach Verabreichung erreicht.
Nach oraler Verabreichung wird Hydrochlorothiazid zu 65-75% resorbiert.
Die Absorption der Wirksubstanz ist abhängig von der Verweilzeit im Gastrointestinaltrakt und ist erhöht, wenn das Präparat während einer Mahlzeit eingenommen wurde.
Die erreichten Plasmakonzentrationen sind dosislinear.
Distribution
Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden. Das apparente Verteilungsvolumen liegt zwischen 4-8 l/kg.
Metabolismus
Hydrochlorothiazid wird praktisch nicht metabolisiert.
Elimination
Hydrochlorothiazid wird hauptsächlich über die Nieren eliminiert, 95% davon in unveränderter Form. Die Halbwertszeit beträgt 9.5-13 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nebivolol
Leberfunktionsstörungen
Es liegen nur beschränkte Daten von Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Deshalb ist Nebilet plus bei diesen Patienten kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörungen
Obwohl die Plasmaspiegel der Enantiomere und der Hydroxymetaboliten signifikant erhöht waren, zeigten der Blutdruck, die Herzfrequenz und die EKG-Parameter keine klinisch relevanten Unterschiede.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Nebivolol wird nicht durch das Alter beeinflusst.
Hydrochlorothiazid
Leberfunktionsstörungen
Lebererkrankungen verändern die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht wesentlich.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30–70 ml/min) die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.
Hydrochlorothiazid kann durch Dialyse eliminiert werden.
Ältere Patienten
Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer.
Präklinische DatenEs wurden keine präklinischen Versuche mit der fixen Kombination durchgeführt.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» (=Verfall) angegebenen Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer59262 (Swissmedic).
PackungenNebilet plus 5/12.5: 28 und 98 Filmtabletten (mit Zierrille) [B]
Nebilet plus 5/25: 28 und 98 Filmtabletten [B]
ZulassungsinhaberinA. Menarini GmbH, Zürich.
Stand der InformationMärz 2022
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