Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Verabreichung von Nebivolol und Hydrochlorothiazid hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der einzelnen Komponenten. Die kombinierte Filmtablette ist bioäquivalent zur gleichzeitigen Gabe der Wirkstoffe in getrennten Arzneiformen.
Nebivolol
Absorption
Die Bioverfügbarkeit variiert stark zwischen schnell und langsam metabolisierenden Individuen. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Nebivolol liegt bei 12% bei schnellen Metabolisierern und ist praktisch vollständig bei langsamen Metabolisierern, die maximalen Plasmaspiegel werden 0.5 bis 2 bzw. 3 bis 6 Stunden nach der Einnahme der Filmtablette erreicht.
Bei raschen Metabolisierern ist der Plasmaspiegel des RSSS-Enantiomers gegenüber demjenigen des SRRR-Enantiomers leicht erhöht, bei langsamen Metabolisierern ist der Unterschied ausgeprägter.
Im Steady-state ist die maximale Plasmakonzentration von Nebivolol bei langsamen Metabolisierern etwa um das 23 fache höher als bei schnellen Metabolisierern, für die unveränderte Substanz und die aktiven Metaboliten zusammen nur um das 1.3-1.4 fache.
Der Steady-state-Plasmaspiegel von Nebivolol wird bei den meisten Patienten (schnelle Metabolisierer) innerhalb von 24 Stunden, derjeniger Hydroxy-Metaboliten innerhalb weniger Tage erreicht.
Im Bereich von 1 bis 30 mg Nebivolol sind die Plasmakonzentrationen proportional zur Dosis.
Die Resorption von Nebivolol wird durch Nahrung nicht beeinflusst.
Distribution
Beide Enantiomere von Nebivolol sind im Plasma überwiegend an Albumin gebunden. Die Plasmaeiweiss-Bindung ist für beide Formen etwa 98%. Das Verteilungsvolumen beträgt durchschnittlich 681 l (Vdss).
Metabolismus
Nebivolol wird über alizyklische und aromatische Hydroxylierung, N-Dealkylierung und Glukuronidisierung zum Teil zu aktiven Metaboliten metabolisiert. Die aromatische Hydroxylierung wird teilweise durch das Isoenzym CYP2D6 katalysiert, bei welchem ein genetischer Polymorphismus besteht (ca. 10% der Bevölkerung sind langsame Metabolisierer). Da die Hydroxymetaboliten aktiv sind, führt die Behandlung mit Nebivolol bei den schnell und langsam metabolisierenden Patienten zu einer ähnlichen Wirkung.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit der Nebivolol-Enantiomere beträgt bei schnellen Metabolisierern durchschnittlich 10 Stunden, bei langsamen Metabolisierern ist sie 3-5mal länger. Bei den schnellen Metabolisierern betragen die Eliminationshalbwertszeiten der Hydroxymetaboliten beider Enantiomere im Mittel 24 Stunden und sind bei den langsamen Metabolisierern ungefähr zweimal so lang.
Eine Woche nach der Verabreichung sind bei schnellen Metabolisierern 38% der Dosis renal und 48% über die Faeces ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Nebivolol beträgt weniger als 0.5% der Dosis.
Hydrochlorothiazid
Absorption
Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 bis 5 Stunden nach Verabreichung erreicht.
Nach oraler Verabreichung wird Hydrochlorothiazid zu 65-75% resorbiert.
Die Absorption der Wirksubstanz ist abhängig von der Verweilzeit im Gastrointestinaltrakt und ist erhöht, wenn das Präparat während einer Mahlzeit eingenommen wurde.
Die erreichten Plasmakonzentrationen sind dosislinear.
Distribution
Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden. Das apparente Verteilungsvolumen liegt zwischen 4-8 l/kg.
Metabolismus
Hydrochlorothiazid wird praktisch nicht metabolisiert.
Elimination
Hydrochlorothiazid wird hauptsächlich über die Nieren eliminiert, 95% davon in unveränderter Form. Die Halbwertszeit beträgt 9.5-13 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nebivolol
Leberfunktionsstörungen
Es liegen nur beschränkte Daten von Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Deshalb ist Nebilet plus bei diesen Patienten kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörungen
Obwohl die Plasmaspiegel der Enantiomere und der Hydroxymetaboliten signifikant erhöht waren, zeigten der Blutdruck, die Herzfrequenz und die EKG-Parameter keine klinisch relevanten Unterschiede.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Nebivolol wird nicht durch das Alter beeinflusst.
Hydrochlorothiazid
Leberfunktionsstörungen
Lebererkrankungen verändern die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht wesentlich.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30–70 ml/min) die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.
Hydrochlorothiazid kann durch Dialyse eliminiert werden.
Ältere Patienten
Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer.