Pharmakokinetik

Absorption
Siehe «Pharmakokinetische Parameter»
Distribution
Siehe «Pharmakokinetische Parameter»
Metabolismus
Humane Antikörper werden im retikuloendothelialen System endozytotisch abgebaut. Eculizumab enthält nur natürlich vorkommende Aminosäuren und hat keine bekannten aktiven Metaboliten. Humane Antikörper werden überwiegend durch lysosomale Enzyme zu kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisiert.
Elimination
Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der hepatischen, renalen, pulmonalen oder gastrointestinalen Ausscheidungs-/Eliminationswege für Soliris durchgeführt. Von gesunden Nieren werden Antikörper nicht ausgeschieden. Sie sind aufgrund ihrer Grösse von der Filtration ausgeschlossen.
Pharmakokinetische Parameter:
Bei 40 Patienten mit PNH wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachgabe mittels eines Ein-Kompartiment-Modells untersucht. Die mittlere Clearance betrug 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, das mittlere Verteilungsvolumen 110,3 ± 17,9 ml/kg und die mittlere Eliminationshalbwertszeit 11,3 ± 3,4 Tage. Der Steady-State wird bei Anwendung des Dosierungsschemas für erwachsene PNH-Patienten nach 4 Wochen erreicht.
Bei PNH-Patienten korreliert die pharmakodynamische Aktivität direkt mit den Eculizumab-Serumkonzentrationen, und die Aufrechterhaltung von Talspiegeln über ³ 35 µg/ml führt bei den meisten PNH-Patienten zur praktisch vollständigen Blockade der hämolytischen Aktivität.
Eine zweite populationspharmakokinetische Studie mit einem Standard Ein-Kompartimentmodell wurde auf Basis der pharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis bei 37 aHUS-Patienten durchgeführt, die im Rahmen der Studien C08-002A/B und C08-003A/B mit der empfohlenen Soliris-Dosis behandelt wurden. In diesem Modell lagen die Soliris-Clearance bei einem typischen aHUS-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg bei 0,0139 l/Std. und das Verteilungsvolumen bei 5,6 l. Die Eliminations-Halbwertszeit betrug 297 Stunden (annähernd 12,4 Tage).
Die zweite pharmakokinetische Studie wurde auf Basis der pharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis bei 22 Kindern mit aHUS durchgeführt, die im Rahmen der Studie C10-003 mit der empfohlenen Soliris-Dosis behandelt wurden. Die Soliris-Clearance und das Verteilungsvolumen waren abhängig vom Gewicht, was das Dosiseinteilungsschema bei Kindern in Gewichtskategorien stützt («Dosierung / Anwendung»). Die Soliris-Clearance lag bei Kindern mit aHUS bei 10,4, 5,3 bzw. 2,2 ml/h bei Patienten mit einem Körpergewicht von 70, 30 bzw. 10 kg; das jeweilige Verteilungsvolumen lag bei 5,23, 2,76 bzw. 1,21 l. Die Eliminations-Halbwertszeit war beinahe unverändert und betrug zwischen 349 und 378 Stunden (annähernd 14,5 bis 15,8 Tage).
Clearance und Halbwertszeit von Soliris wurden darüber hinaus im Rahmen von Plasmaaustausch-Massnahmen untersucht. Plasmaaustausch führte nach einer einstündigen Intervention zu einer annähernd 50 %igen Abnahme der Eculizumab-Konzentrationen. Die Eliminations-Halbwertszeit von Eculizumab war auf 1,3 Stunden verringert.
Bei aHUS-Patienten ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich, wenn sie eine Plasmainfusion oder einen Plasmaaustausch erhalten (siehe «Dosierung / Anwendung»).
Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Soliris behandelt wurden, erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität.
Bei aHUS-Patienten korreliert die pharmakodynamische Wirkung direkt mit den Eculizumab-Serumkonzentrationen. Das Aufrechterhalten von Talspiegeln von etwa 50-100 Mikrogram/ml reicht für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität bei allen aHUS-Patienten aus.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Soliris bei speziellen Patientenpopulationen durchgeführt, die nach Geschlecht, ethnischer Abstammung, Alter (geriatrische Patienten) oder Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung identifiziert wurden. Die Populations-PK-Analyse von Daten aus Studien mit PNH-, aHUS-, gMG- und NMOSD-Patienten ergab, dass Geschlecht, ethnische Abstammung, Alter (geriatrisch) oder das Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung die PK von Eculizumab nicht beeinflussen. Das Körpergewicht war eine signifikante Kovariable, die bei pädiatrischen Patienten zu einer geringeren Eculizumab-Clearance führte und eine auf dem Körpergewicht basierende Dosierung bei pädiatrischen Patienten erforderte.
Die PK-Parameter in den Patientengruppen mit PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD stimmen überein.
Die durch freie C5-Konzentrationen von <0,5 µg/ml gemessene pharmakodynamische Aktivität korreliert mit einer im Wesentlichen vollständigen Blockade der terminalen Komplementaktivität bei Patienten mit PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Eculizumab wurde in der Studie M07-005 bei pädiatrischen Patienten mit PNH (Alter 11 bis unter 18 Jahre), in den Studien C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 bei pädiatrischen Patienten mit aHUS (Alter 2 Monate bis unter 18 Jahre) und in der Studie ECU-MG-303 bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG (Alter 12 bis unter 18 Jahre) unter Anwendung eines auf dem Körpergewicht basierenden Dosierungsschemas untersucht.
Bei Jugendlichen mit PNH war das Körpergewicht ein signifikanter Einflussfaktor (siehe Angaben zu Kindern mit aHUS oben). In der Studie M07-005 lag die Eculizumab-Clearance bei 10.5 ml/Std. Es fehlen pharmakokinetische Daten in der PNH-Patienten <40 kg Körpergewicht. Aufgrund der vergleichbaren pathogenetischen Mechanismus in PNH und aHUS wird ein vergleichbares PK-Profil in beiden Indikationen angenommen, und es sind keine unterschiedlichen Dosierungen angezeigt.