Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07AH08
Pharmakotherapeutische Gruppe: Meningokokken-Impfstoffe.
Wirkungsmechanismus
Siehe Pharmakodynamik.
Pharmakodynamik
Biomarker für Immunogenität
Die Wirksamkeit von Menveo wurde durch immunologische non-inferiority Studien gegenüber ACWY-D* (konjugierter quadrivalenter Meningokokkenimpfstoff) an Probanden im Alter von 11–55 Jahren aufgezeigt. Als Mass der Immunantwort galt die Induktion von serogruppen-spezifischen, gegen die Kapselantigene gerichteten Antikörpern mit bakterizider Aktivität. Die bakterizide Aktivität im Serum (SBA = serum bactericidal activity) wurde mit Humanserum als Quelle exogenen Komplements (hSBA) bestimmt. Diese Ergebnisse sind nicht vergleichbar mit Daten, bei denen Kaninchen-Komplement (rSBA) zur Testung verwendet wurde. Der Effekt des konjugierten Impfstoffes auf die T-zellabhängige Immunantwort wurde nicht untersucht.
Klinische Wirksamkeit
Die Immunogenität wurde in randomisierten, multizentrischen, aktiv kontrollierten klinischen Studien untersucht, welche Säuglinge im Alter von 2-23 Monaten, Kinder im Alter von 2–10 Jahren, Jugendliche im Alter von 11–18 Jahren wie auch Erwachsene im Alter von 19–55 Jahren einschlossen. In einer Studie nahmen auch ältere Personen im Alter zwischen 56 und 65 Jahren teil (N=217). In der Hauptstudie (V59P13) erhielten die Probanden entweder eine Dosis Menveo (N=2'649) oder den Diphtherietoxoid-Proteinträger konjugierten quadrivalenten Meningokokken-Impfstoff ACWY-D* (N=875). Die Serumproben wurden vor und 28 Tage nach der Impfung gesammelt. Die demographischen Charakteristika der beiden Impfgruppen waren innerhalb der Altersgruppen vergleichbar.
In einer anderen Studie (V59P6) wurde die Immunogenität von Menveo mit dem unkonjugierten quadrivalenten Meningokokkenimpfstoff ACWY-PS* bei 524 Jugendlichen im Alter zwischen 11 und 17 Jahren verglichen.
Immunantworten nach einer 4-Dosen-Serie bei Säuglingen (im Alter von 2 bis 16 Monate)
Die Studien V59P14 und V59_33 bei Säuglingen wurden wegen Fehlens eines für Kleinkinder zugelassenen Vergleichsimpfstoffs nach den folgenden immunologischen Kriterien evaluiert. Der vorgegebene primäre Endpunkt für die Immunogenität von Menveo bei Säuglingen, die im Alter von 2, 4, 6 und 12 Monaten eine 4-Dosen-Serie erhielten, war definiert als der Anteil der Probanden, die einen hSBA-Titer von ≥1:8 einen Monat nach der 4. Dosis erreichten, wobei die untere Grenze des zweiseitigen 95%-KI für die Punktschätzung einen Monat nach der letzten Dosis für die Serogruppe A bei ≥80 % der Impflinge und für die Serogruppen C, W-135 und Y bei ≥85 % der Impflinge lag. Die Immunogenität von Menveo bei Säuglingen wurde in zwei pivotalen randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Studien an Säuglingen untersucht, die im Alter von 2, 4, 6 und 12 Monaten eine 4-Dosen-Serie erhielten, sowie an Probanden, die im Alter von 2, 4, 6 und 16 Monaten eine 4-Dosen-Serie erhielten.
In zwei pivotalen Studien waren die vordefinierten Kriterien für die Immunogenität gegenüber allen vier Serogruppen A, C, W-135 und Y einen Monat nach Abschluss einer 4-Dosen-Serie (Verabreichung mit 2, 4, 6 und 12 Monaten) erfüllt (Tabelle 4).
Tabelle 4: Serumbakterizide Antikörperantworten nach Verabreichung von Menveo mit pädiatrischen Routineimpfstoffen im Alter von 2, 4, 6 und 12 Monaten

* Die vorgegebenen Kriterien für eine adäquate Immunantwort waren erfüllt (Studie V59P14, US-Kohorte: Untergrenze [LL] des 95%-KI ≥80 % für die Serogruppe A und ≥85 % für die Serogruppen C, W-135 und Y; Studie V59_33: LL des 95%-KI > 80 % für Serogruppe A und > 85 % für die Serogruppen C, W und Y). Es gab in der Studie V59P14 weder beim primären noch beim sekundären Endpunkt eine Korrektur für multiples Testen. Deshalb sind alle Ergebnisse ausserhalb des primären Endpunkts explorativ zu betrachten. Die Studie V59_33 enthielt dagegen statistische Korrekturen für multiples Testen.Bakterizid Test im Serum mit exogener humaner Komplementquelle (hSBA).
% ≥1:8 = Anteile der Impflinge mit hSBA ≥1:8 gegenüber einer bestimmten Serogruppe; KI = Konfidenzintervall; GMT = geometrisches Mittel der Antikörpertiter; N = Anzahl der Säuglinge, die für die Aufnahme in die Per-Protokoll-Immunogenitätspopulation in Frage kamen, und für welche serologische Ergebnisse für die Post-Dosis-3- und Post-Dosis-4-Auswertungen verfügbar waren. Nur die Post-Dosis-4-Auswertungen waren Teil des primären Endpunkts.
In den Studien mit den 4-Dosen-Serien wurden die serumbakteriziden Antikörperantworten nach Verabreichung der 3. Dosis auch direkt vor Verabreichung der 4. Dosis am Ende des 1. Lebensjahr gemessen. Bei diesen explorativen Analysen zeigte sich, dass bis zur Verabreichung der 4. Dosis (Booster) eine unvollständige Schutzwirkung im 2. Lebenshalbjahr besteht, die besonders Serogruppe A aber auch weniger ausgeprägt die Serogruppen C, W und Y betrifft. Die Ergebnisse aus der Studie V59_33 sind in der Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Immunantwort gegen MenACWY – Per-Protokoll-Kleinkindpopulation MenACWY direkt vor (Monat 12) und 1 Monat nach der Booster Impfung (4. Dosis)

Menveo (ACWY) wurde zusammen mit Routine Impfstoffen für Kinder verabreicht (+R).
Immunantworten nach einer 2-Dosen-Serie bei Säuglingen (im Alter von 6 bis 23 Monaten)
Die Immunogenität von Menveo wurde bei Kleinkindern in der Studie V59P21 untersucht, die eine 2-Dosen-Serie, verabreicht nach 7-9 und nach 12 Monaten, erhielten. In der Per-Protokoll-Population von 386 Probanden betrugen nach Verabreichung von Menveo mit 7–9 und mit 12 Monaten die Anteile der Probanden mit einem hSBA ≥1:8 für die Serogruppen A, C, W-135 und Y: 88 % (84–91), 100 % (98–100), 98 % (96–100), 96 % (93–99).
Immunogenität bei Kindern (im Alter von 2-10 Jahren)
In der pivotalen Studie V59P20 wurde die Immunogenität von Menveo mit ACWY-D* verglichen. In den Per-Protokoll-Populationen wurden 1'170 Kinder mit Menveo geimpft und 1'161 erhielten den Vergleichsimpfstoff. In zwei ergänzenden Studien, V59P8 und V59P10, wurde die Immunogenität von Menveo mit ACWY-PS* verglichen.
In der pivotalen, randomisierten, Beobachter-blinden Studie V59P20, in welcher die Probanden hinsichtlich des Alters stratifiziert wurden (2 bis 5 Jahre und 6 bis 10 Jahre), wurde die Immunogenität einer Einzeldosis Menveo einen Monat nach der Impfung mit der Immunogenität einer Einzeldosis ACWY-D* verglichen. In beiden Altersgruppen wurde die Nichtunterlegenheit von Menveo gegenüber ACWY-D* bei dem Anteil der Kinder mit einer Serumantwort und beim prozentualen Anteil der Kinder mit einem hSBA ≥1:8 für die Serogruppen C, W-135 und Y, nicht aber für die Serogruppe A nachgewiesen. In beiden Altersgruppen (2 bis 5 Jahre und 6 bis 10 Jahre) war die anhand der hSBA-GMT-Werte gemessene Immunantwort in allen Serogruppen nicht unterlegen (Tabelle 6). Ausserdem waren der prozentuale Anteil von Kindern mit einer Serumantwort, der prozentuale Anteil der Kinder mit einem hSBA ≥1:8 sowie die GMT-Werte bei den Serogruppen W-135 und Y unter den mit Menveo behandelten Kindern statistisch signifikant höher. Die GMT-Werte waren auch bei der Serogruppe C unter den mit Menveo behandelten Kindern statistisch signifikant höher.
Tabelle 6: Vergleich der serumbakteriziden Antikörperantwort auf Menveo und ACWY-D* 1 Monat nach der Impfung von Kindern im Alter von 2 bis 10 Jahren

‡ Definition der Serumantwort: a) hSBA ≥1:8 post-vakzinal bei Probanden mit einem hSBA < 1:4 prä-vakzinal; oder, b) bei Probanden mit einem hSBA ≥1:4 prä-vakzinal ein Anstieg um mindestens das Vierfache des Ausgangstiters.
* Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt (untere Grenze des zweiseitigen 95%-KI ist > -10% bezüglich der Impfgruppendifferenzen [Menveo minus ACWY-D], und das GMT-Verhältnis [Menveo/ACWY-D] ist > 0,5)
§ Immunantwort war statistisch stärker (untere Grenze des zweiseitigen 95%-KI ist > 0% bezüglich der Impfgruppendifferenzen, oder das GMT-Verhältnis ist > 1,0); die klinische Bedeutung der stärkeren post-vakzinalen Immunantworten ist jedoch nicht bekannt.
In einer weiteren randomisierten, Beobachter-blinden Studie (V59P8) wurden Kinder in den USA entweder mit einer Einzeldosis Menveo (N=284) oder mit einer Einzeldosis ACWY-PS* (N=285) immunisiert. Einen Monat nach der Impfung waren bei den Kindern im Alter von 2–10 Jahren wie auch innerhalb jeder Altersstufe (2–5 und 6–10 Jahre) die Immunantworten, gemessen anhand des Anteils der Kinder mit einer hSBA-Serumantwort ≥1:8 und GMT, nicht nur dem Vergleichsimpfstoff ACWY-PS* nicht unterlegen, sondern hinsichtlich aller Serogruppen und aller Immunitätsparameter statistisch signifikant höher als mit dem Vergleichsimpfstoff. Ein Jahr nach der Impfung war die Immunantwort der mit Menveo geimpften Kinder, gemessen anhand des Anteils der Kinder mit einer hSBA-Serumantwort ≥1:8 und GMT, hinsichtlich der Serogruppen A, W-135 und Y weiterhin statistisch signifikant höher als nach Impfung mit ACWY-PS*. Hinsichtlich Serogruppe C war Menveo an diesen Endpunkten nicht unterlegen (Tabelle 7).
Tabelle 7: Vergleich der serumbakteriziden Antikörperantworten im Serum auf Menveo und ACWY-PS* 1 Monat und 12 Monate nach der Impfung von Kindern im Alter von 2 bis 10 Jahren

‡ Definition der Serumantwort: a) hSBA ≥1:8 post-vakzinal bei Probanden mit einem hSBA < 1:4 prä-vakzinal; oder, b) bei Probanden mit einem hSBA ≥1:4 prä-vakzinal ein Anstieg um mindestens das Vierfache des Ausgangswerts.
* Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt (untere Grenze des zweiseitigen 95%-KI ist > -10% bezüglich der Impfgruppendifferenzen [Menveo minus ACWY-PS, und das GMT-Verhältnis [Menveo/ACWY-PS] ist > 0,5)
§ Immunantwort war statistisch stärker (untere Grenze des zweiseitigen 95%-KI ist > 0% bezüglich der Impfgruppendifferenzen, oder das GMT-Verhältnis ist > 1,0); die klinische Bedeutung der stärkeren post-vakzinalen Immunantwort ist jedoch nicht bekannt.
n. zutr. = nicht zutreffend
In einer in Argentinien durchgeführten randomisierten, Beobachter-blinden Studie (V59P10) wurden Kinder entweder mit einer Einzeldosis Menveo (N=949) oder einer Einzeldosis ACWY-PS* (N=551) immunisiert. Die Immunogenität wurde innerhalb jeder Impfgruppe bei einer Untergruppe von 150 Kindern beurteilt. Die bei den Kindern im Alter von 2-10 Jahren beobachtete Immunantwort war sehr ähnlich derjenigen, die in der oben dargestellten Studie V59P8 beobachtet wurde: Die Immunantwort auf Menveo einen Monat nach der Impfung, gemessen anhand des Anteils der Kinder mit einer hSBA-Serumantwort ≥1:8 und GMT, war derjenigen auf ACWY-PS* nicht unterlegen.
Langzeitpersistenz der Immunantwort und Antwort auf eine Auffrischimpfung bei Kindern (2-10 Jahre alt bei Grundimmunisierung).
Die Antikörperpersistenz und die Antwort auf eine Auffrischungsdosis 5 Jahre nach der Erstimpfung wurden in der Verlängerungsstudie V59P20E1 untersucht (Grundimmunisierung in der klinischen Studie V59P20 im Alter von 2–5 bzw. 6–10 Jahren). Zum Zeitpunkt der Auffrischimpfung waren die Kinder in der klinischen Studie V59P20E1 7–10 bzw. 11–15 Jahre alt. Es wurde eine erhebliche Antikörperpersistenz gegen die Serogruppen C, W und Y beobachtet; der prozentuale Anteil der Teilnehmer mit hSBA ≥1:8 betrug bei den 7- bis 10-Jährigen und bei den 11- bis 15-Jährigen 32% bzw. 56% gegen Serogruppe C, 74% bzw. 80% gegen Serogruppe W und 48% bzw. 53% gegen Serogruppe Y. Für Serogruppe A hatten 14% der 7- bis 10-Jährigen und 22% der 11 bis 15-Jährigen hSBA-Werte ≥1:8. Die Werte waren für alle Serogruppen höher als bei nicht gegen Meningokokken geimpften Kindern vergleichbaren Alters. Die Kinder erhielten ausserdem eine Auffrischimpfung mit Menveo 5 Jahre nach der Einzeldosis der Erstimpfung. Alle Probanden in beiden Altersgruppen hatten für alle Serogruppen hSBA-Werte ≥1:8, wobei die Antikörpertiter um ein Mehrfaches höher lagen als nach der Erstimpfung (Tabellen 8 und 9).
Tabelle 8: Persistenz der Immunantworten 5 Jahre nach Erstimpfung mit Menveo und Immunantworten 1 Monat nach einer Auffrischungsdosis in Probanden im Alter von 7–10 Jahren (2–5 zum Zeitpunkt der Erstimpfung)

Tabelle 9: Persistenz der Immunantworten 5 Jahre nach Erstimpfung mit Menveo und Immunantworten 1 Monat nach einer Auffrischungsdosis in Probanden im Alter von 11–15 Jahren (6–10 Jahre zum Zeitpunkt der Erstimpfung)

Immunogenität bei Jugendlichen
In der pivotalen Studie V59P13 konnte in der Altersgruppe der 11- bis 18-Jährigen die Nichtinferiorität von Menveo gegenüber dem konjugierten quadrivalenten Meningokokkenimpfstoff ACWY-D* für alle 4 Serogruppen beim Endpunkt % Seroresponder belegt werden. Weitere Analysenparameter waren % hSBA ≥1:8 und hSBA GMTs (GMT=Geometric Mean Titre). Alle Endpunkte wurden 1 Monat nach Impfung bestimmt. Die hSBA GMTs lagen für alle 4 Serogruppen statistisch signifikant höher in der Menveo Gruppe verglichen mit der ACWY-D Gruppe. Der Prozentsatz aller Probanden mit einer hSBA-Serumantwort und einem hSBA ≥1:8 war statistisch signifikant höher für die Serogruppen A, W-135 und Y in der Menveo-Gruppe verglichen mit der ACWY-D-Gruppe (Tabelle 7). Die klinische Signifikanz der numerisch höheren Immunantwort ist nicht bekannt.
In einer Untergruppe der Probanden, wurde die Persistenz der Immunantwort über 22 Monate (Median) nach Impfung mit Menveo oder ACWY-D verfolgt (siehe Tabelle 10).
Tabelle 10: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort† auf Menveo und ACWY-D* (konjugierter quadrivalenter Meningokokkenimpfstoff) 28 Tage sowie 22 Monate nach Impfung in der Altersgruppe 11–18 Jahre

† die bakterizide Aktivität im Serum (SBA = serum bactericidal activity) mit Humanserum als Quelle exogenen Komplements (hSBA).
‡ Serumantwort war definiert als hSBA ≥1:8 (prä-vakzinaler Titer < 1:4) bzw. mindestens 4-facher Titeranstieg (prä-vakzinaler Titer ≥1:4).
n/a: nicht zutreffend
In der Nichtinferioritäts-Studie V59P6 wurde die Immunogenität bei 11- bis 17-jährigen Jugendlichen in den USA untersucht, die entweder auf Menveo oder ACWY-PS* (unkonjugierter quadrivalenter Meningokokkenimpfstoff) randomisiert worden waren. Für Menveo konnte die Nichtinferiorität gegenüber ACWY-PS* für alle 4 Serogruppen (A, C, W-135 und Y) gezeigt werden, basierend auf der Serumantwort, dem Anteil Probanden mit hSBA ≥1:8 und GMTs. Die Serumantwort und die GMTs waren unter Menveo für alle 4 Serogruppen gegenüber ACWY-PS* statistisch signifikant höher. Ausserdem war für Menveo im Vergleich zu ACWY-PS* der Anteil der Probanden mit einem hSBA-Titer ≥1:8 für die Serogruppen A, C und Y statistisch signifikant höher. Die klinische Signifikanz der numerisch höheren Immunantwort ist nicht bekannt.
Die Persistenz der Immunantwort wurde 12 Monate und 5 Jahre nach der Grundimmunisierung untersucht. 12 Monate nach der Erstimpfung blieb der Prozentsatz an mit Menveo Geimpften mit hSBA-Titer ≥1:8 signifikant höher im Vergleich zur ACWY-PS*-Gruppe für die Serogruppen C, W-135 und Y und vergleichbar zwischen den beiden Studiengruppen für die Serogruppe A (siehe Tabelle 6). Fünf Jahre nach der Erstimpfung lag bei der Mehrheit der mit Menveo Geimpften (72–76% der Probanden) weiterhin ein hSBA ≥1:8 für die Serogruppen C, W und Y vor. Für die Serogruppen C und Y war der Anteil anhaltend seropositiver Probanden signifikant höher als bei den mit ACWY-PS* Geimpften (siehe Tabelle 11).
Tabelle 11: Persistenz der Immunantwort: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort† auf Menveo und ACWY-PS* (unkonjugierter quadrivalenter Meningokokkenimpfstoff) 28 Tage, 12 Monate und 5 Jahre nach der Erstimpfung bei Probanden in der Altersgruppe 11–17 Jahre

† die bakterizide Aktivität im Serum (SBA = serum bactericidal activity) mit Humanserum als Quelle exogenen Komplements (hSBA).
Eine Auffrischungsdosis Menveo wurde fünf Jahre nach der Erstimpfung mit Menveo oder ACWY-PS* verabreicht. Einen Monat nach der Auffrischimpfung erzielten 98–100% der zuvor mit Menveo geimpften Probanden und 84–96% der zuvor mit ACWY-PS* geimpften Probanden einen hSBA ≥1:8 (Tabelle 12). Auch sieben Tage nach der Impfung wurde ein robuster Auffrischeffekt beobachtet (98–100% bzw. 73–84% der Probanden hatten einen hSBA ≥1:8).
Es ist nicht geklärt, ob eine Auffrischimpfung aus klinischen Gründen notwendig ist.
Tabelle 12: Ansprechen auf Auffrischimpfung: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort† auf Auffrischimpfungen mit Menveo fünf Jahre nach der Erstimpfung mit Menveo oder ACWY-PS* (nicht konjugierter Meningokokken-Impfstoff) bei Probanden zwischen 11 und 17 Jahren

† die bakterizide Aktivität im Serum (SBA = serum bactericidal activity) mit Humanserum als Quelle exogenen Komplements (hSBA).
Immunogenität bei Erwachsenen
In der pivotalen Studie V59P13 konnte in der Populationsgruppe der 19- bis 55-Jährigen die Nichtinferiorität von Menveo gegenüber ACWY-D* (konjugierter quadrivalenter Meningokokkenimpfstoff) für alle 4 Serogruppen beim Endpunkt % Seroresponder gezeigt werden. Weitere Analysen waren % hSBA ≥1:8 und hSBA GMTs. Die hSBA GMTs und der Prozentsatz Probanden mit Serumantwort für die Serogruppen C, W-135 und Y lagen statistisch signifikant höher in der Menveo Gruppe verglichen mit der ACWY-D* Gruppe. Der Prozentsatz aller Probanden mit einem hSBA ≥1:8 war statistisch signifikant höher für die Serogruppen C und Y in der Menveo-Gruppe verglichen mit der ACWY-D*-Gruppe (Tabelle 13). Die klinische Signifikanz der numerisch höheren Immunantwort ist nicht bekannt.
Tabelle 13: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort† auf Menveo und ACWY-D* (konjugierter quadrivalenter Meningokokkenimpfstoff) 28 Tage nach Impfung in der Altersgruppe 19–55 Jahre

† die bakterizide Aktivität im Serum (SBA = serum bactericidal activity) mit Humanserum als Quelle exogenen Komplements (hSBA).
‡ Seroresponse war definiert als hSBA ≥1:8 (prä-vakzinaler Titer < 1:4) bzw. mindestens 4-facher Titeranstieg (prä-vakzinaler Titer ≥1:4).
Für diese Altersgruppe liegen bislang keine Daten zur Persitenz der Immunantwort vor.
Immunogenität bei älteren Erwachsenen
Die Immunogenität von Menveo (N=84) im Vergleich zu ACWY-PS* (unkonjugierter quadrivalenter Meningokokkenimpfstoff) (N=41) wurde bei Probanden im Alter zwischen 56 und 65 Jahren untersucht und deskriptiv ausgewertet (Studie V59P17). Der Prozentsatz an Probanden mit einem hSBA ≥1:8 (ohne Berücksichtigung des prä-vakzinalen Ausgangstiters) war nichtinferior (die untere Limite des zweiseitigen 95% KI > -10% für die Differenz zwischen den Gruppen) zur ACWY-PS*-Gruppe für alle 4 Serogruppen und statistisch signifikant überlegen für die Serogruppen A und Y (Tabelle 14). Die klinische Signifikanz der numerisch höheren Immunantwort ist nicht bekannt.
Tabelle 14: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort† auf Menveo und ACWY-PS* (unkonjugierter quadrivalenter Meningokokkenimpfstoff) 28 Tage nach Impfung in der Altersgruppe 56–65 Jahre

† die bakterizide Aktivität im Serum (SBA = serum bactericidal activity) mit Humanserum als Quelle exogenen Komplements (hSBA).